整理毒理学基础重点知识讲解

此文档收集于网络，如有侵权，请联网站删除第一章绪论毒学研外性化学物质对生物机体的损害作用的学(传统定义。现毒学modernToxicology)：研所外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物体和生物系统的损害作用有害效应与机制，以及中毒的预防、诊断和救治的科学。现毒学研内：三大研究领域：描述毒理(toxicology)机制毒理(toxicology)管理毒理学regulatorytoxicology)。描述毒理学工作者直接关注的是外源性物质的毒性鉴定为安全性评价和管理法规与措施的制订提供基础资料毒学的研究重点旨在识别和了解外源和内源因素对生物系统产生损害作用的细胞化分机制理毒理学根据描述毒理学和机制毒理学工作者提供的研究资料进行科学决策助政府部门制订相关法规条例和管理措施并付诸实施确保化学品、药品、食品等进入市场足够安全，达到保护人群健康的目的。毒学究法动物实验或体内试验、体外试验、人体观察和流行病学研究。毒学用安全性评价、危险度评定危险性管理与交流。毒学代▲法即优化实验程序，提高实验动物福利，降低或消除动物疼痛或痛苦的方法少实验动物使用数量并能实现预期研究目标的方法代整体动物实验的方法例采用细胞组织或特定的动物器官等进行的体外试验选用昆虫等模型生物进行的体内试验，以及利用理化技术和计算模型预测独行的方法。第二章毒理学基本概外化物xenobiotics)是在人生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称外生物活性物。毒（toxicity指学质引起有害作用的固有能力。剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高。相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。毒应toxiceffect：又称为毒作用，是化学物质对生物体健康引起的有害作。毒效应是化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间织大分子成分互相作用的结果。当改变暴露条件时，毒效应会相应改变。中poisoning)：指生物体受到毒物作用而引起功能性或质性改变后出现的疾病状态。毒是种力中是种态毒应一表。毒poison)：是指在一定条件，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。损作（adverseeffect指响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。非害用体发生生物学变化应在机体适应代偿能力范围之内，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。毒应（toxiceffects

）机体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质和剂量可起多种变化称为毒效应谱剂量增加可以表现为①体对外源化学物的负荷增加意义不明的理和生化改变亚床改变④临床中毒甚至死亡。毒效应还包括致癌、致突变、致畸胎作用。精品文档

此文档收集于网络，如有侵权，请联网站删除剂（dose▲

决定外源化学物对生物体损害作用的重要因素。分为：①暴露剂量：表示个人或人群暴露的物质的量定义普遍适用于职业和环境暴露实验情况下动的量被称为给予剂量。暴剂量又分为：潜在剂量和应用剂量。机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量

直接与机体吸收屏障接触可供吸收的量②内剂量为吸收到机体血流外源化学物的量靶器官剂量为发生损害作用部位的外源化学物的量，可更好地反映剂-应之间的联系，也称为到达剂量和生物有效剂量。与健康效应机制联系从低到高：潜在剂量，应用剂量，内计量，到达剂量，生物有效剂量。效：反（response表示暴露一定剂量外源化学物后造成的个体、器官或组织的生物学改变此变化程度用量单位表示强度和性质的差别可某种测量数值表示。反：反（quantalresponse指暴露某一化学物的群体中出现某种应的人体在群体中所占的比率一般以百分率或值表示死亡率瘤发生率观结果只能“”或“无或正常”等计数资料来表示。剂－应系dose-effectrelationship，现称剂-反关系dose-responserelationship：示化学物质的剂量与个体中发生的量反强度之间的关系。剂-反应系（relationship，称量-质反应系）表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。剂-量反关和剂-反关系称剂-反应关，是毒理学的重要概念。化学物质的剂量越大，所致的量反应强度应该越大，或出现的质反应发生率应该越高。剂-反应关系是受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。选毒（selective一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。选择性毒性产生的原因：（1物种和细胞学差异（菌、青霉素）（2不同组织器官对化学物质亲和力的差异（百草枯、肺）（3不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异（磺胺药物的发明）（4不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异（肝、肾再生能力强，脑、神经再生能力弱）靶官organ)外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。特：一种毒物可以有几个靶器官，不同的毒物可以作用于同一个或同几个靶器官。②在一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。生学志（biomarker

又称生物学标记或生物学标志物，是针对通过生物学屏障并进人组织或体液的化学物及其代谢产物它们引起的生物学效应而采用的检测指标。通常把生物学标志分暴露志效应志易感性志绝致剂或度或LC100引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。半致剂median，LD50

化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量称死中量LD50是评价化学物质急性毒性大小最重的参数，精品文档

此文档收集于网络，如有侵权，请联网站删除也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准学质的急毒越其LD50的数越。最致剂或度MLD，LD01或MLCLC01指组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。最非死量浓（LD0LC0指组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。观到害用最水（lowestadverselevel，）在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体（人或实验动物）形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常（对照）机体是可以区别的。未察有作的平noeffectlevel，NOAEL）：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体（人或实验动物）发生可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。观到用最水（observedeffectlevel，）在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质引起机体某种非有害作用（如治疗作用）的最低剂量或浓度。未察有作的平noeffectlevelNOEL）在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质不引起机体任何作用（有害或者非有害）的最高剂量或浓度。阈（threshold

：一种物质使机体（人或实验动物）开始发生小樱的剂量或者浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值效应将发生。安限（value指为护群健康，对某种环境因素（物理、化学和生物）的总摄入量的限制性量值或在生活和生产环境中各种介质（空气、水、食物、土壤等）中所规定的浓度和暴露事件的限制性量值低于该浓度和暴露时间内据有知识不会观察到任何直接和（或接的有害作用。安全限值和暴露限值经政府采用，即成为试试卫生法规的技术规范卫监督和管理法定依据分为：①是基于健康的指导值，以单位体重表达②涉及具体的暴露条件和介质，以单位环境介质表达。毒用（effect是示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。急毒用（toxic半数致死剂量与急性阈剂量的比值示为：Zac=LD50/Limac值，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。慢毒用（chroniceffect急阈剂量与慢性阈剂量的比值示：Zch=Limac/LimchZch值，说明Limac与Limch之的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。．毒应和作用型毒效应谱见前。毒作用类型速性毒作与迟发型毒作用发毒作用是一次暴露于某外源化学物后短时间内出现或发生的毒作用发型毒作用在一次或多次暴露于某外源化学物后经一定时间间隔才出现的毒作用局部毒作用和全身毒作用：局部毒作用：是指某些外源化学物在机体最初暴露部位直接造成的损害作用身作用指外源化学物精品文档

此文档收集于网络，如有侵权，联网站删除被机体吸收进入血液并分布至靶官或全身后所产生的损害作逆毒作用和不可逆性毒作用逆作用指机体停止暴露外源化学物后可逐渐消失的毒作用逆性毒作用指机体在停止暴露源化学物后其毒作用继续存在对造成的损害可进一步发展。砷引起的皮肤畸作（）般性特性（致突变、致畸性）（五敏反应敏是机对外源化学物产生的一种病理性免疫介导有害反应超敏反应的外源性化学物称为致源异体质反应2.为什把效谱看连谱3.剂量应系线主有几类及义何①直线型应或反应强度与剂呈直线关系；随着剂量的增加，效应或反应的强度也随着增加，并成正比关系。但在生物体内，此种直线关系较少出现，仅在某些体外实验中，在一定的剂量范围内存在。②抛物线型量与效应或反应非线性关系，即随着剂量的增加，效应或反应的强度也增加，医学集整理但最初高急速，然后变为缓慢，以致曲线先陡峭，然后平缓，成抛物线型。如将剂量换成对数，则成直线。剂量与效应或反应关系，换成直线，可便于在低剂量与高剂量，或低反应强与高反应强度之间进行互相推算。状曲线此种的特点是低剂量范围内，随着剂量增加，反应或效应强度增高较为缓慢，然后剂量较高时，反应效应强度也随之急速增加继续增加时，反应或效应强度增高又趋向缓慢线始平缓之又趋平缓不则的－曲线的中间部分，即反应率50%左，最大，剂量略有变动，反应即有较大增减。在剂量与反应关系中较为常见，一分剂量与效应关系也有出现－线分为对称或非对称两种。非对称S－线两端对称，一端较长，另一端较短。如将非对称－曲线横座标（剂量）以对数表示，则成一对称－曲；再反换成概率单位，即成一直线。4.毒理研剂反关的提和义前：所的反应是由化学物接触引起的反的度剂有有定量测定毒性的方法和准确表示毒性大小手段意：助现化学物的毒效应性质；所得到的有关参数可用比较不同化学物的毒性；有助于确定机体易感性分布某种化学物与机体出现某种损害作用存在因果关系的重要依据；是安全性评价和危险性价的重要内容。3.选择毒有些不的平可选，简，述原和义选择性毒性分别表现在器官水平个体水平上官平个特定的器官成为毒物的靶器官可能与毒动学（生物转化和毒效学等多种原因有关）器官解剖位置和功能，毒物吸收和排泄器官2）器官血液供应）有殊摄系4代谢毒物的能力和活化毒平衡在酶或生化途径毒与殊物大分子结合7损伤的修复能力8对特异性损伤易感性等。意：针性缓治疗疾病。二个体水平：高危险人群。构成这易感性的生物学基础为年龄；性别）遗传因素4营养及膳食情况）状况）其他：有些因素使人体暴露污染物的机会增多。意义于高危险人群对环境因的易感性此研环境因素对健康的影响和制定环境卫生标准时，均应以高危险人为主要对象，力求保证全体人群的健康。可发生在物种之间、个体之间、体间。4.生物标有几类可名，答生物学标志可分露标、效应标志和易感性标志三类。露生物标志：是测定组织体液或排泄物中吸收的外源化学物及其代谢物或与内源性精品文档

此文档收集于网络，如有侵权，联网站删除物质的反应产物为收量或剂量的指标括内量物生有效剂量生物标志。应生物标志：指机体内可量的生化、生理或其他方面的改变。感性生物标志：是关于个对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质生反应能力的指标。5.毒理研方及其缺（能择实验研究（微观验提供剂量－效应（反应）关系等资料，结合人群接触水平对化学物质进行安全性评价。体内验*体实毒学究法优点研方

流病研

受的床究

毒学内验

毒学外验优

真的露件规的定露易于制露件影响素，于在化物间件测多效控制生互用在群测反能评价主征可进某深的测在群作对某人哮作用如：别年研如机，表全的敏喘的研究有的龄、传征和谢性能定应强度其调因饮人力力费少等能价制缺

耗、时耗资多为顾无较低浓和短康护间暴难确暴，限于少的群混暴问一般50)可测危性限于时微、加需到倍以可的应上一不于究最

动暴与暴相的确性受的养件人实情不致暴的度时的式著不于群暴

不全反毒用不作毒评和险评的后据难观慢毒用测指较病感人率死率6.主要毒参：1.对致死剂量或浓度）LD/LC指引起一组受试100实动物部死的最剂量或浓度；2.最小致死剂量度（lethal）MLD,LD/MLC,LC指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡0101的最小剂量或浓度；3.大非死剂量或浓度（maximaldLD/LC：组受试实验动物，不引起动物死亡的最高剂量或浓度；4.半数致死剂量00或浓度medianlethal/LC：化学物引起一组受试动物一半死亡5050的剂量或浓度5.阈剂量threshold。化学物引起受试对象少数个体出现最轻微异常改变所需的最剂量，也称最小有作用剂量minimaleffect从急性、亚慢性、慢性毒理学试获得，分别称为急性阈剂量threshold性阈剂量subchronicthreshold用剂量maximal-noeffect全值指学一定时间内按一定方式暴露，用现代检测方法和最灵指标不能发现任何损害作用的最高剂。剂量反关比的标1.毒作用带（toxiceffectzone，精品文档

acacac此文档收集于网络，如有侵权acacacZ/Lim，小说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起急性中毒死亡的危险性小2.慢毒用带（chronictoxic/LimZ值说明两阈限值之间剂量范围大，由轻微的慢性毒效应到较为明显的急性中毒之间剂量范围宽，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小之间什区定义见前效应阈值应在NOAEL和之害应阈值应在和之间。9.一认哪些性用阈，些性用阈：一般认为外性化学物的一般（器官毒性和致畸作用的剂量—反应关系是有阈值的（非零阈值遗毒性致癌物和性细胞致突变物的剂量—反应关系是否存在阈值尚无定论，一般认为无阈值（零阈值第三章外源毒物体内的生物运与生物转过程吸收(Absorption)分代(Metabolism)排(Excretion)。生转（biotransport是指在ADME这四个过程中，外源毒物的吸收分布和排泄过程，即都是外源毒物穿透生物膜的过程，且其本身的结构与性质不发生变化。生转（：是外源毒物的代谢变化过程外源化学物形成新的衍生物的过程，所形成的产物结构与性质均发生了改变，所以又称为代谢转化。被转：源毒物顺浓度差通过生物膜的过程简扩（：物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一扩散，当两侧浓度达到动态平衡时，扩散即终止滤filtration)：外化物通过生物膜上亲水性孔道的过程；依靠生物膜两侧的渗透压梯度和流体静压的作用肾球、毛细管）脂水配数

当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时相和水相中的溶解度的比值称之。一般情况，/水分配系数越大，越容易溶解于脂，经简单扩散的速率也越快。主转源化学物在载体的参下度梯度通过生物膜的转运过程特化学物是逆浓度梯度转运，故需消耗一定的能量；②主动转运过程必须有载体参与；③特异选择性：对外源化学物的结构具有特殊选择性；④可和性：载体具有一定的容量，当化学物浓度达到一定程时载体可以饱和，转运即达到极限；⑤如两种化学物的基本结构相似在动转运中又要同一转运系统者可出现竞争性抑制意主转运对化学物在体内的不均匀分布和排泄具有重要意.易扩：是指某些不溶于脂质的水性化学物透过生物膜由高浓度处向低浓度转运的过程，也是载体终结的转运方式，又称载体扩散。特点：顺浓度差、不耗能，但需要载体，具有饱和性和竞争性抑.吸（absorption是源化学物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。首消（firstpasselimination是经胃肠道吸收的外源化学物通过门静脉系统首先到达肝脏，进行生物转化后，再进入体循环，这种现象称为首过消除意：使经体循环到达靶器官、靶部位的外源化学物原型数量减少，明显影响其所致毒效应的强度与性质血气配数精品文档

气态物质在血液中的浓(与肺泡中的浓(mg/L)之比

蓄：5此文档收集于网络，如有侵权，请联网站删除蓄：5称之，对于一种特定的气态物质来说，是一个常数。/分配系数越大的物质在血液中的溶解度越高，越容易被吸收，达到平衡所需的时间也越长；反之亦然。分：指化学毒物吸收后，随血液或淋巴液分散到全身组织细的过程。（外源化学物以相对较高的度富集于某些组织器官的现象称为蓄积、铅）(1)物质蓄积DDT于脂肪，毒性在神经功蓄积（百草枯存于肺，引起肺水肿。贮库：指虽有外源化学物的蓄积，但尚未显示相应中毒效应的部位。该部位只是单纯的化学物存积地点，如DDT在肪含量最高，但所致毒作用发生在神经系统等组织意义①减蓄积部位以外的靶器官的毒物剂量轻毒②体内性中毒的来源：动态平衡消－释放－潜在危害。屏：

有些器官或组织的生物膜具有特殊的形态学结构和生理学功能，可以阻止或延缓某些化学毒物进入，称之。包括：1.血脑屏障blood-brain）2.胎盘屏障（placental）3.血屏障（）血眼屏障barrier排：指化学毒物经由不同途径排出体外的过程。肠循（enterohepaticcirculation是有些脂溶性的、易被吸收的外源化学物或其代谢产物可在小肠内重新被吸收经门静脉系统返回肝脏随同胆汁排泄如葡萄糖醛酸结合物可被肠道菌群水解，脂溶性增强后被重吸收入肝成肠肝循环。意需的化合物被重新利用，例如各种胆汁酸平均有被小肠壁重吸收，并被再利用。毒理学方面，可使毒物的生物半减期延长，在体内停留时间延长，排泄减慢，因而毒作用增强。代解：外源化物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物的过程代活一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用的现象。Ⅰ反（Ⅰ包氧化、还原和水解反应Ⅱ反（phaseⅡ又称为结合（指外源化学物原有的或经Ⅰ相反应后引入或暴露出来的羟基、氨基、羧基羰基和环氧基等基团与内源性辅因子之间发生的生物合成反应。所形成的产物称为结合物。细色P450酶系

：称为微粒体混合功能氧化酶MFO）或单加氧酶monoxygenase泛分布于各种组织中，但以肝细胞质网（微粒体中量最多滑内网又多于粗面内质网组血红素蛋白类（细胞色素和细胞色素b素蛋白类（细胞色素还酶和NADH-细胞色素

5还原酶）和磷脂类3种分，其中以细胞色素P-450最要遗多性：指在群体中出现了频率大于1%多种等位基因形式。代酶诱induction：增加并伴有活力增强，这种想象称之。

许多化学毒物可以引起某些代谢酶的含量代酶阻遏（enzymerepression）

指某些代谢酶有道德同时可阻遏另一些代谢酶的合成。1.外化物出细膜方（源学通哪转方进吸分布排？精品文档

此文档收集于网络，如有侵权，请联网站删除）被动转运：简单扩散和滤过2特殊转运：主动转运、易化扩散和膜动转运。其中膜动转运包括：吞噬作用和胞饮作用、胞吐作用要选题简述源学的物运外化学物的生物转运包括吸收、分布和排泄。一、吸收（absorption外源化学物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。吸收途径：1经消化道吸收：影响外源化学物经胃肠道收的因素：①胃肠内的酸碱度②化学物的结构和理化性质③胃蠕动情况蠕－吸收④胃肠内食物稀释吸附化学物⑤肠中的细菌菌丛2经呼吸道吸收：在呼吸道吸收与作用的部位主要取决于脂溶性和浓度响肺泡吸收速率的主要因素为外源化学物在肺泡气中与肺毛细血管血液中的浓度差（或分压差和尘颗粒直径大小与其到达呼吸道的部位关系密切3经皮肤吸收：影响经皮肤吸收扩散速率的因素：①学物的相对分子量大小、/分配系数和角质层的厚度②物差异③肤的血流和组织液流动速度④角质损伤4）其他途径二分布distribution)是指外源化学物吸收后随血液或淋巴液分散到全身组织器官的过程。影响因素：血量不器官灌流速度（速率ml/min）亲合性随间延长作用再分redistribution）意分有助于了解靶organs）毒性贮存库depot－蓄积毒性－蓄积部位。三、排泄：源性化学物及代谢产物由机体向外转运的过程体中物质代谢过程中最后一个重要环节的主要途径随同尿液经肾脏排泄2.经便排泄：①未收的外化学物与未吸收的食物混合，随粪便排泄；②胆汁排泄：外源化物及其代谢物由胆汁进入肠道；③肠排泄；④肠壁和菌群经肺排泄－气态挥发毒物其他排泄途径乳腺脑脊液液唾毛、指甲等。谓水配数它生转、物化何系当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时在脂相和水相中的溶解度的比值称之般情况，脂水分配系数越大，越容易溶解于脂肪，经简单扩散的速率也越快。4.毒在内吸途及影因有些①经消化道吸收：消化道是外源化学物的主要吸收途径。外源化学物在消化道的吸收可在任何部位进行，但主要在小肠。吸收方式主要是通过简单扩散还可以通过滤过饮或吞噬和主动转运系统。影响消化道吸收的因素：外源化学物的性质机体方面的影响胃肠道的蠕动情况胃肠道的充盈程度胃肠道的酸碱度胃肠道中的某些物质及菌丛芳香硝基化合物还原成芳香胺（致癌、致甲状腺肿）②经呼吸道吸收肺泡生理结构和特点不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身主要通过简单扩散•气体、蒸汽、气溶胶经肺吸收的影响因素不同精品文档

此文档收集于网络，如有侵权，请联网站删除态毒物经肺吸收的影响因素：气态毒物的浓度，即毒物在吸入空气中的分压（或称张力）气态毒物在血液中的溶解度肺泡的通气量和血流量，即肺泡通气量与血流量的比值称为通气/流比值溶胶毒物经肺吸收的影响因素粒子大小：气溶胶的直径﹥μ者多数被阻留在上呼吸道，而﹤0.1μ则由于其布朗运动而随呼气而呼出，通常只有～2μm的粒子才可吸入肺泡水溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收③经皮肤吸收：穿透阶段：外源化学物透过皮肤表皮，即角质层的过程吸收阶段：由角质层进入乳头层和真皮，并被吸收入血吸收方式：简单扩散影响因素：理化性质：脂/水分配系数接近于，易被吸收进入血液皮肤血流速度和出汗状况皮肤完整性如皮肤破损坏表皮角质层屏障作用外源化学物可以直接进入吸收相人体不同部位表皮的厚度不同角质层厚度不同所以外源化学物的穿透速度有别汞等一些金属及化合物，可以经过毛囊、皮脂腺和汗腺直接进入血液种属差异大鼠和兔通透性好，豚鼠、猪和猴的皮肤通透性与人接近④其它途径;注射：皮下注射、肌肉注射和静脉注射，还有腹腔注射经眼吸收：局部作用先于全身作用5.为么呼吸是气气和溶形的境染进体的要途？经吸吸：是主要器官；肺泡解剖生理特点；外源毒物经肺吸收迅速，仅次于静脉注射；不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身；气胶物肺收影因粒子小、水溶性粒大a)气溶胶的直径μ者多数沉积于鼻咽部；μm5沉于气管、支气管；c)0.5μ的子可吸入肺泡；而﹤0.1μ则由于其布朗运动而随气而呼出；水性溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收在理中有意的粒径µm6.外化物分特和究布程特的义化学毒物在体内的分布往往不均匀，到达各个组织器官的速度也不相同。分布过程影响因素有组织器官的血流量和化学毒物静经膜扩散速率及其与组织器官亲和力是研究化学毒物与不同组织的亲和力、蓄积。．体主的存有些毒物体贮的理意）贮存库：进入血液的外源化学物大部分积聚在特定部位，有的化学物对其积聚部发生毒性作用－靶器官；有的化学物对其积聚部位不发生毒性作用－贮存库。精品文档

此文档收集于网络，如有侵权，请联网站删除、与血浆蛋白结合作为贮存库：外源化学物进入血液后往往与血浆蛋白，尤其是血白蛋白结合，使之不易透过膜进入靶器官，也影响化学物的排泄及分布，这种结合大多为可逆的非共价结合。、肝、肾作为贮存库：含有特殊蛋白，如金属硫蛋白，可与Cd、Hg、结。、脂肪组织作为贮存库：脂溶性外源化学物如有机氯农药、有机汞农药PCB等于贮存于脂肪组织中不呈现生物学活性有在脂肪被动用源化学物重新成为游离状态时，才出现生物学作用。、骨骼作为贮存库、、Ba可取代骨质中的而积在骨质中可代羟基磷灰石晶格中的OH-贮存的铅存骨中。）毒物在体内贮存的生理学意义：对于急性中毒有保护作用可能成为慢性中毒的物质基础8.毒在内分的响素①组织器官的血流量；②经膜扩散速率及其与组织器官亲和力9.外化物经肾排的要程肾小球滤过：分子量小于白蛋白60kDa）的物质，只不与血浆蛋白结合都可在肾小球滤过。肾小管重吸收：进入肾小管腔的化学毒物有两个去处：随尿液排出体外或被肾小管重吸收。脂/水分配系数高的化学毒物可以简单扩散的式进入肾小管上皮细胞并重新吸收入血，而水溶性高的化学毒物则随尿液顺利排泄。肾小管分泌多为主动转运过程蛋白结合的化学毒物也可经此方式转运分到肾小管腔内的化学毒物可经过尿液排出体外可重吸收肾小球滤过的小分子血浆蛋白也可被肾近曲小管冲洗周，如果化学毒物与这些血浆蛋白结合，就可造成近曲小管损伤。何肠循环肠肝循环(是指部分外源化学物在生物转化过程中形成结物，并以结合物的形式排出在胆汁中在的肠菌群以及葡萄糖苷酸酶部结合物水解，则使外源化学物又重新被吸收的过程。其毒理学意义：排泄速度减慢、延长生物半减期、毒作用持续时间延长11.响泄因：排泄途径及其影响因素：①经肾脏随尿液排出：影响因素：肾小球滤过；肾小管重吸收；肾小管分泌②经肝脏随同胆汁从粪便排出：肝肠循环使排泄速度减慢③经呼吸道随同呼出气体排出与其吸收速率成反比与血液分配系数成反比，即血气分配系数越大，排泄越慢精品文档

此文档收集于网络，如有侵权，请联网站删除泄的主要径其排途➢排出脂/水大的机氯，➢和唾排出I、Br、FHg➢头发和排出As

PCB、英等物④

其他途径生转的概及义生转（bioinformation称谢转化是指外源性化物在体内经历酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物（）过程。意：物转化改变毒物的化学结构和理化性质，从而影响了它们所致毒效应的强度和性质，以及在体内的分布过程和排泄速度。生物转化是机体对外源化学物进行处置的重要环节，也是机体维持稳态的主要机制结：（1代谢解毒（detoxication指源化学物经生物化以后成为低毒或无毒的代谢物的转变过程代谢活化metabolic称物活化bioactivation是指有些外源化学物经过生物转化后毒性非但没有减弱反而明显增强甚至产生致突变癌致畸作用的现象活化谢物生成亲电子剂②成自由基③成亲核剂④成氧化还原剂13.影响源学生物化主因（）毒物代谢酶的遗传多态性（geneticpolymorphism1.生转化过程相关催化酶活力的物种差异和个体差异2.外化学物代谢速度和途径的物种差异3.外化学物对机体的毒性作用的个体、品系和物种的差异（二）代谢酶的诱导和阻遏（）代谢酶的抑制与激活（）其他列化物活和途：如对硫磷可在体内代谢为毒性更大的对氧磷乙烯苯并芘等本身不致癌但其代谢物具有致癌作用。简生转化第相应其型Ⅰ相反应指经过氧化还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团如、-NH2、、-COOH等，水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。（1）氧化作用（2）还原作用（3）水解作用Ⅱ相反应又称为结合作用指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基)进行化学结合的反应(conjugation)。1.葡萄糖醛酸结合含羟基，氨基，羧基和代巯基化合物均能发生结合反应。2.硫酸结合醇类，酚类和胺类的代谢产物与硫酸结合形成硫酸酯。3.乙酰化作用芳香胺类，酰肼类等化合物发生乙酰化结合反应。精品文档

此文档收集于网络，如有侵权，请联网站删除4.氨基酸结合5.甲基化6.谷胱甘肽结合Ⅰ相应、还和水解-OH、-NH-SH、-COOH氧反的主酶：细胞色素P450酶：又为微粒体混合功能氧化酶oxidase，MFO或单加氧（monoxygenase分布于各种组织中但肝细胞内质（粒体）中含量最多滑面内质网又多于面内质网。细胞色素化下面几种类型的氧化反应：(1)肪族或芳香族碳的羟基化(2)键的环氧化作用杂原子S-N-的氧化和羟基化；杂原子和Si-)脱烷基作用(5)化基团的转运；酯的裂解；脱氢作用。氧反三种型见。．胞色系家的类命：（能选）简生转化第相应其型II相反应1、II相反应又称为结合作用，指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团)进行化学结合的反应2、精品文档

此文档收集于网络，如有侵权，请联网站删除Ⅱ相反应

—结合反应葡萄酸结基，羧基巯基均生结。硫酸合，酚类的产物结成硫乙酰用胺类类等物发化反应氨基合甲基谷胱结合列六II相应说那些微体细质以它的物过种径泄▲握体1、2结。择1.葡糖醛酸结合：最重要的结反应类型。辅因子UDPGA属微粒体酶。这种结合物具有高水溶性，可经过尿液、胆汁排泄。2.硫结合：辅因子存在于细胞质。反应产物可经过尿液，少部分经过胆汁排泄。3.谷甘肽结合：酶存在于细胞质为主，但是微粒体和线粒体也少量存在。反应产物可经过尿液排泄。4.甲化：酶存在于微粒体和细胞质。反应产物的水溶性通常不如母性毒物，但毒性普遍降低。5.乙化作用存在于细胞质应产物的水溶性比母性毒物低化学毒物既可以代谢活化又可被解毒。6.氨酸结合什么遗多性见。什么代酶诱、遏其理的义：代谢酶的诱导（多化学毒物可以引起某些代谢酶的含量增加并伴有活力增强，这种想象称之。代谢酶的阻遏（repression）指某些代谢酶有道德同时阻遏另一些代谢酶的合成。其理意：1.如果一种化学毒物经过生物转后形成毒性小或者无毒性的代谢物，则可加强解毒能力；2.如一种化毒物经过生物转化后形成活性中间产物，此时酶的诱导则可促进和增强该物质的毒性作用。影生转化的5因：何肝代谢什是物化双性解与毒重：精品文档

此文档收集于网络，如有侵权，请联网站删除经肝脏生物转化作用，在使物质极性、水溶性增强同时往往也会使毒性强的变为毒性弱的、或无毒的，使易于排出体外，达到解毒作用医学`育网搜集整理。但也有少数物质经肝脏生物转化作用使无毒性变为有毒性、或毒性弱变为毒性强的物质。外毒对机的性用一取决于两个因素：毒物的固有毒性和剂量、毒物到达靶器官的数量以及在靶器官存留的时间第四章

毒性机制MechanismsofToxicity)毒机涉多层和骤：物从接触部位进入血液循环→物从血液循环进入靶部位→增毒与解毒作用→毒物引起的靶分子结构改变或功能紊乱超过修复能力或修复本身障碍时，即产生毒性效应。增（toxication)或代活：源化学物在体内经生物转化为终毒物的过程称为增毒。亲子（：含有一个缺电子原子的分子；易与含电的亲核物共享电子对而发生反应；亲电子剂的形成与多种化学物的增毒作用有关：自基：是指在其外层轨道中含有一个多个不成对电子的分子或分子片;自由基通过接受或失去一个电子，或由化合物的共价键发生均裂而形成。特：①化学性质十分活泼②反性极高半减期极短，作用半径短。解（detoxication)：除终毒物或阻止终毒物生成的生物转化过程；在某情况下，解毒可能与中毒竞争同一外源化学物。终物ultimate：是指直接与内源靶分子（如受体、酶、

DNA、丝蛋白脂等反应或引起机体生学微环境改变致机体结构和功能紊乱并表现出毒物毒性作用的物质。加物adducts）指活性化学物与细胞大分子之间通过共价键形成稳定化合物。1、源化学的增毒现象增（toxication：定：指有些外源化学物经过生物转化后其毒性非没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用的现象。原及果增的理意：增毒过程使生物学微环境/它们的化学结构发生了不利于机体的变化生转化而获得更有效地与特定受体或酶相互作用的结构特征和反应性。2、毒物

及类：记每类典物可选,种型能简答)终毒物：是指直接与内源靶分子（如受体、酶、DNA、丝蛋白、脂等）反应或引起机体生物学微环境改变、导致机体结构和功能紊乱并表现出毒物毒性作用的物质。类型：1.亲电子剂2.自由基3.核物氧化还原性反应物3、源化学代谢活化及义：代谢活化（activation称生物活化bioactivation指些外源化学物经过生物转化后，其毒性非但没有减弱而明显增强，甚至产生致突变癌和致畸作用的现象活代谢产物：①生成亲电子剂②成自由基③生成亲核剂④成氧化还原剂、物靶子合类：(5种应能答)）非价结合通过非极性交互作用或形成氢键与离子键，特点：互不结合，通常是可逆的；2）共价结合（相对重要般不可逆的，能永久性改变内源分子结构，故共价结合具有重要的毒理学义脱反应：自由基迅速引起内源化学物脱氢产的内源性自由基4电子转移：如化学物将血红蛋白分子中的铁氧化生成铁，引起高铁蛋白血症；5）酶促反应：少数毒素通过酶促反应作用于特定靶蛋白精品文档

此文档收集于网络，如有侵权，请联网站删除、物靶子影：（一靶分子功能失调些物模拟内源性配体化靶蛋白分子在数情况下，化学物具有抑制靶分子的功能当毒物与蛋白质交互作用而改变其结构时，蛋白质的功能即发生改变也干扰的板功能物DNA共价结合可引起DNA复制过程中核苷酸错配。还有某些化学物插入双螺旋DNA重叠碱基间，导致邻近碱基对分开，通过移动读码框架引起移码突变。（二）靶分子的结构破坏、物通过与内源分子形成加合物、发生交联或使其断裂而改变其一级结构2引发自发性降解、脂质过氧化3毒物可引起几种形式的DNA断裂。（三新抗原形成尽管外源化物及其代谢产物与生物大分子的攻讦结合对机体免疫系统并不产生严重后果，但在某些个体，与外援化学物共价结合的蛋白质作为新抗原，激发免疫应答。第五章

毒性作用影响因素脂分系coefficients

是指达到动态平衡时化学物在脂相（正辛醇）和水相中的溶解分配率的平衡系数。水分配系数大：脂溶性高、亲脂性，简单扩散，易在脂肪组织中蓄积（如DDT侵犯神经系统（如四乙基铅水分配系数小水性高，较不易通过膜吸收较易随尿排出体外。化学物在水中的溶解度直接影响毒性的大小和毒性作用部位血分系partition）

是指当呼吸膜两侧的气体的分压达到动态平衡时在血液中的浓度和肺泡气中的浓度之比系可影响到达肺泡的气态物质通过简单扩散跨呼吸膜吸收入血，系数越大越易被吸收入血分度一些毒物以气溶胶形态存在于环境空气中们一团气体和悬浮其中的微粒组成的混合体。分散度以微粒的直径大小表示。只有直<2微的微粒才可以进入肺泡。进入肺泡的气溶胶分散度越大，比表面积越大，生物活性也越强。联作相加用协作拮抗用加作（见）1.影毒用的要类素化学物因素、机体因素、环境因素、化学物的联合作用2.影毒用的学素其用I化结构的影响：取代基的影响、异构体和立体构型、同系物的碳原子数和结构的影响、分子饱和度II化性质的影响：脂水分配系数、分子量颗粒比重、挥发性和稳定性、电离度和荷电性III不物或杂质影毒用机因及作：①物种、品系及个体的遗传学差异品系：解剖、生理、生化，代谢转化差异间的遗传学差异：代谢酶的遗传多态性复力的个体差异、受体的个体差异同种及体的动物由于其遗传因素决定了对外源化学物代谢转化方式和转化速率存在差异且修复能力也都不相同宿主其它因素对于毒性作用敏感性的影响主健康状况、免疫状态、年龄、性别、营养状况、生活方式等因素对于毒作用的敏感性可以产生不同程度的影响。4.来化合物的合作用型：(5类型可能简)联合作精品文档

是同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性

此文档收集于网络，如有侵权，联网站删除效应。可分为：1）非交互作用相加作用、独立作用2）交作协同作用、加强作用、拮抗作用相作化物同时存在时机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独作用时毒效应的算术总和独作各外源化学物不相互影彼此的毒性效应用模和的部位可但不是必然）不同，各化学物表现各自的毒性效应协作机体所产生的总毒性效应于各个外源化学物单独对机体的毒性应总和，即毒性增强加作（种学对器或统毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒效应增强拮作（antagonistic效应低于各个外源化学物单独毒性效应的总和第六章外源性化学物的一般毒性用第节急毒作一概（）性性概急毒（acute）:指机体（实验动物或人）一次接或24小时多接外化后在短期（最长到14）内所产生的毒性效应，括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。（）性性验目1、测试和求出毒物的致死剂量及其他的急性毒性参数，通常以LD50为要的参数，并根据LD50进行急性毒性分。2通观察动物的中毒表现用强度和死亡情况步价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量－反应（效应）关和对人体产生损害的危险性。3、为后续的重复剂量、亚慢性慢性毒性试验研究以及其他毒理试验提供接触剂量和观察指标选择的依据。4、为毒理学机制研究提供线索二急毒试方的点急毒试方的点验物的选择和控制试物及处理验物染毒方式量分组、毒性作用观察、观察持时间和周期、急性毒性分级和评价经性毒性试验的基本规统法实动首鼠，体重变异不超过平均体重20%；足够剂量少三组，一般组有适当剂量距离；每组至少同性别5只，雌性动物应该未生产和受孕限量实验剂量为000mg/kg雄各只一般至少观察14。急性替代实验3R3.第节局刺激验：子鼠注意一下（选择）第节短、亚性慢毒作蓄作：源物连续反复地进入机，且吸收速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量物质能在体内逐渐增加并贮留现为化学物质的蓄积作用。物蓄（materialaccumulation反复多次接触化学毒，可以用分方法测出体内物质的原型或其代谢产物。精品文档

此文档收集于网络，如有侵权，请联网站删除功蓄（accumulation或损蓄（ａａｅａｃｕｍｕａｉｏｎ：期接触某些化学毒物后，机体内虽不能测出其原型或代谢产物，却出现了慢性毒性作用。蓄系第节短、慢和性性用短重剂毒作验物或人连续接触外源化学物14天所产生的中毒效应。亚性性用实验动物或人连续较长时间（相当生命周期的）接触外源性化学物所产生的中毒效应。慢毒作:实验动物或人连续较长时接近生命周期)接触外源性化学物所产生的中效应。短毒试、慢毒试和性性验目：观长期接触受试物的毒性效应谱、毒作用特点和靶器官探受试物的毒作用机制观长期接触受试物所致毒性作用的可逆性确长期接触受试物所致毒性作用的剂反应效)系，确定其NOAEL和LOAEL，为制定人类接触的安全限量参考值。观不同动物对受试物的毒效应差异，未确定适当的安全系数，将试验结果外到人提供依据。亚性性研方、验物选亚慢性毒性作用研究一般要求选择两种实验动物种为啮齿类另一种为非啮齿类如大鼠和狗，以便全面了解受试物的毒性特征。由于亚慢性毒性试验期较长，所以被选择动物的体年龄)较小，如小鼠应为左右大鼠左。○急性毒性试验常用大、小鼠、狗○亚慢性、慢性毒性试验常用大鼠、狗○皮肤刺激试验和致敏试验常用兔豚鼠○眼刺激试验常用兔○遗传毒理学试验多用小○致畸试验常用大、小鼠和兔○致癌试验常用大和小鼠○迟发性神经毒性试验常用母2.染方与染期尽选择和人类接触途径相似的方式。与期进行的慢性毒性作用研究的接触途径相一致。口呼吸道、皮、静脉（药物染方经染毒经染毒途径：灌胃法、喂饲法、胶囊法大鼠建议灌胃，犬胶囊法或灌胃法。受物掺入饲料的最大量有严格的规定30天试验不得超过饲亚慢性天验不得超过料，慢性试验不得超过5g/100g饲，否则会影响动物的营养状况，从而影响生长发育亚性毒性试验每日染毒的时间应保持一致，一般在每日上午进行，给药后喂食精品文档

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经呼吸道染毒通常每日。工业毒物可以缩短至1h，环境污染物可延长至8h经皮染毒每天6h每周对染毒部位脱毛一次。经静脉注射染毒长期操作实施困难，必要时可用腹腔替。、量择分：一般应设至少个剂量组和一个阴性对照组验量的设计应该参考LD50和体际摄入量原上高剂量应使部分动出现较明显的毒性反应不出现死亡低量组则不宜出现任何可观察的毒效应(相当于，一般高于人的实接触水平；中剂量组介于两者之间。剂量组间距一般以递减为宜。剂量设计应参考以下原则：以同一动物品系和同一染毒途径的短期毒性资料为依据天经口毒性试验可以LD50的作最高剂量组，最低剂量组一般应是人(预期摄入量以上。求不出LD50的可用人类拟用的最高剂量为设计依据4．察指标系统尸解和理组织学检脏系(称/比)是指某个脏器的湿重与单位体重的比值，通常以100g体计。如/比即全湿/重)×100。此指标的意义是实验动物在不同年龄期各器与体重之间重量比值有一定规律受化学物使某个脏器受到损害，则此比值就会发生改变，可以增大或缩小。慢性毒性作１染途和限a)染途染途径和人类实际接触相似的途径实工作多经口染毒，一般每周5-6天。长呼吸道染毒需动式吸入染毒精品文档

此文档收集于网络，如有侵权，请联网站删除b)染期根实验要求和动物物种。工毒物个月更长，环境毒物、食品要求1-2年工业毒物的验通常每日吸入4～6小时；环境污染物一般求每日吸入小时更长。观致癌时，最好接近预期寿命，终生染毒。２观指检项目一性指标实室检查病学检查（最客观）其特异性指标以慢性毒性实验所提供的毒效应和靶器官为基础，优先其筛选出来的敏感或特异性指标。为究毒性的迟发性、可逆性，高剂量组和对照组停止染毒后继续观察1-2月３．慢性毒性试验的注意事项1、重视实验项目管理：项目管需要选择具有丰富长期毒性实验经验的专业化人才对项目的设计和实施全面管理加实验人员必须经过专业培训的人员其对每天灌胃或静脉给药等风险较大的操作，应排除一切出现操作失误的可能性。2、合理的实验设计：剂量设计长期重复毒性试验成败的关键。剂量设置应能得到如下结果：足够高的剂量以能观察到受试物的毒性作用，动物死亡率不能超过10%，如果是阴性结果，剂量设计必须达到技术规范的要求，否则，应该谨慎做出结论。3、实验动物环境的要求：实验物的饲养和实验环境标准化十分重要。正规的毒理学实验一般要求在经GLP认的科研单位进行。4、检测条件的控制：仪器设备试剂的选购、安装、保管、维护、校正，到检测方法、样品处理等的标准操作规程SOP制定，经常性的室间和室内质控，操作人员的培训等均要纳入科学的管理之中。第七章

化学毒物致变作用遗heredity):生物物种可以通过各种繁殖方式来保证世代间生命的延续，这个过程成遗传。变：亲子之间或子代个体之间出现不同程度的差异，这种差称为变异。突变(mutation)

是遗结本的化其起变。致突变用或诱变作(mutagenesis)

广义概念是外来因素别化因子引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力且此种改变可随同细胞分裂过程而传递单说突变的发生及其过程即为致突变作用。遗传毒理学：它是研究化学、物理因素和生物因素等对遗传物质及活细胞遗传过程的作用，以及人类接触致突变物可能引起健康效应的学科。遗毒：对基因组的损害能力括对基因组作用引起的致突变性及其他各种不同效应。致变是确的概念指起遗传物质发生突变的能力一个实验群体中突变率可以定量检测。致变：够引起突变的物质称为致突变物。精品文档

此文档收集于网络，如有侵权，请联网站删除1、发突变的类型一、基因突变：碱置和码突；二、染色体畸变;

染色单体型畸变、染色体型畸变；三、染色体数目的改变基突（）a)碱基置换—substitution)移码突变(frameshiftmutation)染色体畸变）c)染色单体型畸变(chromatid-typeaberration)染色体型畸(染色体数目改变e)非整倍体和多倍体(aneuploidy、外化学物致突作用的机制和后果损伤与突变a)碱基损伤烷剂agent)是对DNA和白质都有强烈烷化作用的物。烷作指烷化剂提供甲基或乙基烷基与DNA共结合的过程鸟呤O-6位烷化常引起碱基错配，由原来的C转换为A（图常发肿瘤。鸟呤位生烷化后可导致鸟嘌呤从DNA链脱落，称为脱嘌呤作用，致使在该位点出现空缺，形成AP位点；偶在复制时，随机配一个碱基，导致转换或颠换；多功能烷化剂，导致染色体或染色单体断裂。链损二体形：细胞或机体受到紫外线刺激，会使生化学变化，其主要产生环丁烷嘧啶二聚体和光产物。可阻止的制并引起细胞死亡。加合（）形：性化学物与细胞大分子之间通过共价键形成的稳定复合物，很难用一般的化学或生物学方法使其解离。DNA-蛋质联crosslinks，DPC)成它是突变物对生物大分子物质的一种重要的遗传损害，也是一种稳定的共价结合物。3、变后一、生殖细胞突变；、体细突变(一生殖细胞突变：致死性突变非致死性突变显性致死突变非显性致死突变致死性突变将导致死胎，它影响后代的数量而非质量，非致死性突变主要影响后代的质量。(二体细胞突变：肿瘤、衰老、动脉粥样硬化及致畸，以肿瘤较为突出。、察目选：观的应点型i.基因突变和染色体畸变的检测直接反映外源毒物的致突变性，是评价外源毒物致突变性唯一可靠的方法有多试验观察到的现象并不反映基因突变色畸变和染色体分离异常而仅反映致突变过程中生的其他事件此将验观察到的现象所反映的各种精品文档

此文档收集于网络，如有侵权，请联网站删除事件统称为遗传学终(。遗学点为4类①原始损伤形成加合物，断裂，交)；②基因突变；③染体畸变；④染色体组畸变。成的察目关遗毒学套察目哪试可选原有①选择的遗传毒性试验应包括4种型的遗传学终点。②通常的实验材料有病毒、细菌、真菌、培养的哺乳细胞、植物、昆虫及哺乳动物等。③体内试验与体外试验配合。④应包括生殖细胞和体细胞。通常于一种受试物应当先用核细胞或体细胞的体外试验按遗传学终点合理配套进行试验对阳性结果的遗传学终验证其在体内的真实性行选用生殖细胞致突变试验进行遗传危害的评价。常的突试：(一细菌复变验试细菌回复突变试验是利用突变体的测试菌株受物能否纠正或补偿突变体所携带的突变改变，判断其致突变性。常用的菌株有鼠伤寒沙门氏(Salmonella和肠杆菌E.Coli)。(原理实验课考)鼠伤寒沙门氏菌Salmonellatyphimurium）的组氨酸营养缺陷型－菌，在含微量组氨酸的培养基中除少数自回复突变的细胞外般只能分裂几次形在显微镜下才能见到的微菌落受诱变剂(致突变)作用后量细胞发生回复突变行成组氨酸，发育成肉眼可见的菌落。某些化学物(致突)需经代谢活化才有致变作用在测试系统中加入哺乳动物微粒体酶(S9)，可弥补体外试验乏代谢活化系统之不足。遗学点基突(常)(二微核验微核(Micronucleus的生与色损有ⅰ核是指位于生物细胞的细胞质中独立于主核径于主核／2O～1完与主核分开的圆形或椭圆形的微小核。ⅱ它可是整条染色以是染色体断片性与主核一致部微核具有复制能力微是由于外界损害素使染色体发生断裂胞进入下一次分裂时染色体不能随有丝分裂进入子细胞，而导致染色体丢失或断裂，从而形成一个或数个小核。微试(MicronucleusMNT)是观受物否生核试其要可出DNA断剂非倍诱剂遗学点染体构分的变(常考染色畸分：观察染色体形态结构和数目改变称为染色体畸变分析。致突试中一问：（一）设立阴性和阳性对照：A阴对照它是未处理对照即不加任何处理或者是剂对照阴对照除了无处理因素外，与实验组完全相同，其目的是获得实验的基础数据。B阳对照是某已知能产生阳性反应的物质作为对照通过对阳性物质的实证明实验方法的可靠。（二体试验的活化系统前突变物本身不具有致突变性除非它们经哺乳动物代谢转变成致突变物。精品文档

此文档收集于网络，如有侵权，请联网站删除A哺乳动物细胞介导使完整的细胞，特别是大鼠肝原代细胞，与测试细菌或细胞一起培养，也是一种活化系统。B是酶诱导剂处理后制备的肝浆经过9000g离分离所得上清液适当的缓冲液和辅助因子它主要是合功能氧化(MFO)是内常规应用于体外致突变试验的活化系统，不同实验动物种属或器官不同而异。C纯化酶和基因工程（三）致突变试验与致癌试验关系致突变作用是致癌机制之一致突变试验在鉴定潜在致癌物和揭示致癌作用机制上有重要意义A知大多数化学致癌物有致突变作用传改变在原癌基因激活和抑癌基因失活上起主要作用B发人类接触致癌物与DNA加物瘤癌基因和抑癌基因的特异碱基对突变之间有相关性C传统长期致癌试验花费大，周期长，不能适应化物质迅速增长的需要；另外致癌试验所用动物数量有限，难以检测弱的致癌物。(四致突试的量制(可简)：立性照阳对；法察资料统学析试结的现；第八章

外源化学物癌变作用化致作(chemical是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程，具有这类作用的化学物质称学癌)。直致物directactingcarcinogen):过体内代谢活化就具有致癌作用的称为直接致癌物。间致物indirectacting必须经过体内代谢活化才具有致癌作用的称为间接致癌物。前癌致物在代谢活化前称为前致癌物。近癌proximatecarcinogen)：在化程中接近终致癌物的中间产物称为近致癌物。终癌：致癌物进一步代谢成为活产物称为终致癌物。

化学致癌程

：引发阶段，促进阶段、恶性进展阶段。引发

促长

进展、不可逆性

、在基因表达和细胞水平上有可逆性

、可逆性、经引发的“干细胞”在形态2、持续给以促长剂才可维持

核型不稳定性导致细胞学上无法识别

促长细胞群

基因组结构的形态学改变、对外源化学物及其他化学因3、对衰老、饮食和激素因子

、进展阶段早期、已改子敏感

敏感

变的细胞对环境因子敏感引细胞可能自内源性）4内源性促长剂可自”

在进展阶段可以观察到启动、需经细胞分裂“固定突变”、剂量—反应关系良好，但很难确定阈值、引发剂的强度以经一定的促精品文档

促长作用、剂量—反应关系显示有可测阈值和最大作用、以能否有效地扩大引发细胞群来确定促长剂的相对强度

良性或恶性肿瘤进展剂使已促长的细胞进入

此文档收集于网络，如有侵权，请联网站删除长阶段后发生的癌前病变来定量引阶的要征：可逆；所引发的“干细胞”在形态学上无法识别；需通过细胞分裂“固定突变剂-反应关系良好，但很难测定的阈，无可测定的最大反；存自发启动的引发作(内源性)对源性化学物质和其他化学因素敏感；引剂的强度以经一定的促长阶段后发生的癌前病变来定量。促阶的要征可(基因表达、细胞水平；促长剂的有效性仅出现在引发作用之后；促细胞群（promotedcell的在取决于促长剂的持续存在；内性促长剂可起“自发”促长作用；剂-反应显示有可测定的阈值，有可定的最大效应；对食和激素等因素敏感；以否有效的扩大引发细胞群来确定促长剂的相对强度。进阶的要征不逆；核不稳性性导致细胞基因组结构的形态学改变；有测定的和或形态学可描述的细胞基因组的改变；进的早期阶段，已改变的细胞对环境因素敏感；可良性和/或恶性肿瘤；促展剂可使已促长的细胞进入该阶段；可发生自发的进展作用。、化学致癌作用机制两种学说：体细胞突变致癌学说（一）DNA加合物、蛋白质加合物：（二）DNA修复与致癌过程：（三）癌基因、原癌基因和抑癌基因：非突变致癌学说：（四）基因表达调控异常与肿瘤的发生）DNA加物：许致癌物是亲电剂与生物大分子（如DNA）结合→形成加合物→造成DNA损部分细胞恶性转化→肿瘤；加物在化学致癌作用过程中起到关键作用，是引起肿瘤的直接原因之一。（二）DNA修复与化学致癌：正确修复：受损的DNA完回复原有的结构与功能，不发生突变；错误修复：经修复的部仍可能在结构和功能上存在缺陷，细胞虽能生存，但出现突变。（三）癌基因、原癌基因及抑癌基因：（四）基因调控异常：表观遗传学调控失调；细胞异常增生；免疫抑制；内分泌激素失衡；过氧化酶体增殖剂激活受体精品文档

此文档收集于网络，如有侵权，请联网站删除4IARC(得分类化学物对人类致癌性资料(流行病学调查和病例报告和对实验动物致癌性资料分为四级（2002）：1级，对人类是致癌物；级，对类是很可能或可能致癌物；3级，对人的致癌性尚不能确定的物质。种；4级，对人类可能是非致癌物(1种)5观察化学毒致癌作用的本方法短期试验哺乳动物长期诱癌试（书上要看包括实验动物选择分组剂量观察指个）等等。人群流行病学调查作为致癌作用模型的转基因小鼠和基因敲除小鼠第九章发育性与致畸作发毒学是研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关作用机制病原理、影响因素和毒物动力学等。畸(malformation):指出生前因素引起发育生物体的严重解剖学上形态结构的缺陷（异常）。畸(terate):有畸形的胚胎或胎仔。致性和致作(teratogeniceffect)：指在妊娠期（出生前）接触外源性理化因素引起后代结构畸形的特性或作用致畸作用所表现的形态结构异常出生后立即可被发现）致物致原teratogen):凡一定剂量下能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰，使子代出生后具有畸形的化学物。胚毒(embryotoxicity)通常是指外源性因素造成的孕体着床前后直到器官形成期结束的所有的毒性。表现为：胚胎期染毒而出现畸胎、生长迟缓、着床数减少和吸收胎，也偶有晚死胎发毒(developmentaltoxicity)指出生前经父体和(或母接触外源性理化因素引起的在子代到达成体之前出现的有害作用具体现分::即胚胎与胎仔的发育过程在外源学物影响下，较正常的发育过程缓慢。:由于外源化学物干扰，活产胎仔儿出生时，某种器官表现形态结构异常。:即胎仔的生化、生理、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。:某些外源化学物在定剂量范围内胎或胎仔发育期间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使其死亡。、外化物育性用特和响素：对其他器官系统的毒性作用相比，外源化学物的发育毒性作用有明显的特点要表现在致畸作用受到多种影响包括敏感期遗传类型、剂量、母体毒性等。（一）

发育各段发育毒性用的特和致畸敏感

着前期一般很少发生特异的致畸效应，通常是着床前丢失（指未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡死亡2官成期是生结构畸形的关键期（criticalperiod）或致畸敏感期。发育毒性主要表现构形：最为突出（）胚胎死亡：吸胎、流产（）生长迟缓、胎儿期：接触发育毒物很可能对生长和功能成熟产生影响，如免疫系统、中枢神经系统和生殖器官的功能异常等。不良作用主要表现为生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌精品文档

此文档收集于网络，如有侵权，请联网站删除和偶见死胎围期和出生后的发育期生是一生中对致癌物最敏感的时期（二）发育毒性的剂量-应模式和阈值问题：1、发育毒性的剂量-反应模式：a.除了在较高剂量几乎全窝胚胎死亡外胎迟缓畸形和胚胎死亡同时存在远低于胚胎致死剂量下即可出现致畸，甚至全窝致畸只胚胎生长迟缓和胚胎死亡，但没有畸形发生2阈问题有阈值仍在论，多数发育毒性机制尚不清楚（三发毒性的物种差异发毒性尤其是致畸作用与遗传类型有关在明显的物种差异2、母体因素对发育毒性的影响母体毒性maternaltoxicity)是指外源毒物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用具体表现：3、母毒性与发育毒性的关系➢母体毒性作用与致畸作用关❖具有发育毒性，但无母体毒出现(如：沙利度胺，最危)❖出现发育毒性的同时也表现体毒性