医学遗传学：第六章 线粒体遗传病

2023/4/3第六章线粒体遗传病概述第一节mtDNA的结构特点与遗传特征第二节mtDNA突变与人类疾病MitochondrialGeneticDiseases1/602023/4/3概述线粒体(mitochondria)是位于真核细胞质中的细胞器—能量代谢中心。

线粒体结构：双层膜，内膜，外膜，基质，膜间腔；基粒，核糖体。122/602023/4/31963年Nass分离到的线粒体DNA

1963年Nass在鸡卵母细胞发现线粒体存在DNA；Schatz分离到完整mtDNA.1981年剑桥大学Anderson测定人mtDNA序列—“剑桥序列”。线粒体DNA33/602023/4/3线粒体蛋白质4核-质系统输入：＞90%线粒体合成：13种4/602023/4/3线粒体功能：为细胞活动产生能量—ATP。55/602023/4/3在基粒上氧化偶联磷酸化产生ATP。6/602023/4/31987年Wallace提出mtDNA突变可引起人类线粒体遗传病.

线粒体遗传病1962年Lufe报道1例以肌无力,极易疲劳,多汗为表现的线粒体肌病。61988年Holt首次在线粒体病中发现mtDNA缺失突变.指线粒体遗传缺陷导致ATP合成障碍、细胞能量不足的疾病。

7/602023/4/3第一节

mtDNA的结构特点

与遗传特征8/602023/4/3线粒体DNA的结构特点形态组成基因结构复制

D－loop一、mtDNA的结构特点9/602023/4/3形态:裸露、闭合环状、双链:H链(富含G)和L链(富含C)。组成：16569bp;编码22种tRNA，2种rRNA,13种mRNA。基因结构：无内含子。12310/602023/4/3

D-loop：mtDNA唯一非编码区,控制区。长度：共969kb16000－16569(569)1－400(400)组成：高度可变区(进化)高度保守区(调控)411/602023/4/3复制：第一，自我复制；第二，H和L链有区别:各自的复制起始点(O),相隔2/3mtDNA;反向复制不同步—D环复制。512/602023/4/3线粒体DNA的传递特点功能半自主性专用遗传密码母系遗传高突变率阈值效应复制分离二、mtDNA的遗传特征13/602023/4/3mtDNA具有复制、转录和突变功能,称为25号染色体,或M染色体。(一)功能半自主性特征线粒体DNA是半自主性复制体。mtDNA复制、转录和翻译功能依赖于核DNA产物的功能。14/602023/4/315/602023/4/3（二）专用遗传密码特征：线粒体基因组所用遗传密码和通用密码不完全相同。tRNA兼用性强：22个识别多达48个密码子。

体系

UGAAUAAGG线粒体色氨酸蛋氨酸(起始)终止密码核-质系统终止密码异亮氨酸精氨酸16/602023/4/3（三）母系遗传特征(maternalinheritance)不同颜色代表不同线粒体遗传病17/602023/4/3细胞分裂时mtDNA复制并分离到子细胞。

遗传瓶颈(geneticbottleneck)：卵母细胞成熟过程中线粒体数目由105→10~100个的过程.12（四）复制分离特征18/602023/4/3保留的线粒体质量？有丝分裂子细胞的线粒体随机分布？产生组织差异。胚胎早期，线粒体再增殖，数目＞1万个/细胞。3419/602023/4/3遗传瓶颈和随机分离共同作用的结果，导致同一个体的不同组织细胞，按照所含线粒体基因组不同，分为两类：（五）阈值效应特征异质性heteroplasmy纯质性homoplasmy120/602023/4/3(杂质性)：指细胞内的线粒体是突变型和野生型的混合体。异质性纯质性(同质性)：指细胞内线粒体是同一类型的野生型或突变型。野生型纯质细胞异质性细胞突变纯质性细胞21/602023/4/3不同组织细胞色素氧化酶活性。棕色：阳性；蓝色：缺失。A.

点突变杂质性骨骼肌；B.tRNA基因突变纯质性心肌；C.

蓝色示患者具有mtDNA重排的小脑神经元；D.

眼外肌细胞色素氧化酶缺乏。22/602023/4/3异质性细胞对表型的影响：取决于突变型线粒体的比例。阈值：线粒体遗传病发生时细胞内突变型线粒体的最小比例。23是否影响细胞对能量的需求。是否发生线粒体遗传病?23/602023/4/3不同组织阈值不同能量需求高的组织阈值低。如：脑＞骨骼肌＞心脏＞肾＞肝母系遗传特征非典型性细胞质和线粒体非均等分离→细胞内核基因组相同，线粒体基因组可以不同→不同表型。同卵双生子可有不同的线粒体遗传病表型。4524/602023/4/3原因缺乏组蛋白保护；暴露于自由基环境中(氧化磷酸化反应产物)；无内含子,直接攻击基因;缺乏DNA修复系统。效应突变率＞核DNA10倍。序列差异大：群体中个体间mtDNA的序列差异平均4/1000bp。表型效应低：通过自然选择消除。（六）高突变率特征25/602023/4/3第二节

mtDNA突变

与人类疾病一、线粒体遗传病的突变类型二、线粒体遗传病26/602023/4/3（一）1.错义突变：氨基酸2.蛋白质生物合成基因突变：tRNA基因突变一、线粒体遗传病的突变类型（二）由异常重组、异常复制滑动、脱链误配或RNA的错误剪切导致.（三）指mtDNA拷贝数量大大低于正常.(一)碱基替换(二)缺失、插入突变(三)拷贝数目突变27/602023/4/3二、线粒体遗传病(二)MERRF综合征(三)MELAS综合征

(四)链霉素耳毒性耳聋(一)Leber遗传性视神经病

(五)KSS综合征28/602023/4/3(一)Leber遗传性视神经病Leberhereditaryopticneuropathy,LHON以眼科医师TheodorLeber(德)的名字命名以遗传性视神经萎缩为主要特征。发病年龄：儿童期～70岁，多在20～30岁。29/602023/4/3临床症状1Leber遗传性视神经病的双胞胎兄弟首发症状：视物模糊，中央视力丧失;发展(几个月内)：进行性视神经萎缩，视力下降，两眼同时或相继出现无痛性、完全或接近完全失明。30/602023/4/3视神经萎缩：由于谷氨酸转运障碍、活性氧增多导致视网膜神经节细胞凋亡，视乳头水肿，乳头盘苍白。血管病变：膨胀变形。病理特征2视乳头盘苍白，毛细血管扩张31/602023/4/3LHON视神经髓鞘染色，示髓鞘缺损。中央和周围神经轴突更为严重，与视乳头黄斑束的退化相紊和。32/602023/4/3阈值：多为同质性，异质性的mtDNA突变阈值水平≥70％突变方式：点突变；主要有三种突变点。发病率：1/50000;发病年龄：6~70岁,平均18~35岁。发病率性别差异：男:女=5:1。遗传特性4流行病学333/602023/4/311778G→AMTND4*LHONG11778A：占50~70%.脱氢酶第4亚单位第340位的Arg(高度保守)→His—氧化作用效率↓。三种突变(＞90%)34/602023/4/3

MTND1*LHONG3460A：＞33％。

MTND6*LHONT14484C：占加拿大患者的84％。三类突变均因mRNA错义突变降低了呼吸链复合物Ⅰ的活性，致呼吸链功能受阻。35/602023/4/3例如：MT

ND4*LHON

11778A突变基因:NADH脱氢酶第4亚单位基因疾病:缩略语突变位点:第11778位碱基突变为A或G11778A,该位点由G→A突变的遗传命名线粒体(DNA)36/602023/4/3(二)MERRF综合征

MERRF综合征(myoclonusepilepsyandragged-redfibers,MERRF，肌阵挛癲痫和碎红纤维病)。一种线粒体脑肌病，具有大脑与肌肉多系统功能紊乱症状。37/602023/4/3肌阵挛性癫痫的短暂发作(周期性抽搐),共济失调;轻度痴呆,神经性耳聋;肌细胞减少引起的扩张性心肌病。临床症状138/602023/4/38344bp发病机理2基因突变使蛋白质合成水平整体下降；氧化磷酸化成分含量降低(复合物Ⅱ除外),尤其复合物Ⅰ和Ⅳ含量降低。39/602023/4/3脊髓神经退化，肌细胞减少;大量团块状异常线粒体聚集在肌细胞中，被电子传导链复合物Ⅱ的特异性染料染成红色—碎红纤维。细胞学特征3Regged-redfiber40/602023/4/3遗传特性4突变：tRNAlys基因突变。mtDNA8344A→G阈值：异质性神－肌细胞为90%。年龄增大,阈值降低,＞60岁，突变型线粒体达85%时表现严重症状。？41/602023/4/3MT

T

K*MERRF

A8344G突变的遗传命名转运RNA(tRNA)基因赖氨酸简写42/602023/4/3(三)MELAS综合征MELAS(MitochondrialEncephalomyopathy

withLacticAcidosisandStroke-likeepisodes,MELAS)：线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征。43/602023/4/3脑：癲痫，痴呆，耳聋，40岁前反复中风样发作;肌：肌组织病变,肌阵挛,共济失调；进行性眼外肌麻痹，眼的水平运动受限。乳酸中毒;

阵发呕吐;糖尿病.临床症状144/602023/4/3MT

T

L1*MELASA3243G两个tRNAleu基因之一发病机理212tRNAleu结构改变；tRNAleu基因和rRNA基因下游紧密结合的转录终止子失活—rRNA和mRNA的转录比例改变.

45/602023/4/3病理特征3脑和肌肉的小动脉和毛细血管壁中有大量形态异常的线粒体聚集—脑肌病。丙酮酸代谢障碍致大量乳酸生成，并在血液和体液中累积，pH↓—乳酸中毒。大脑皮层和脊髓白质损伤—中风样发作。

46/602023/4/3MELAS-smallinfarct(bluearrows)47/602023/4/3基因突变位点的杂质性：基因内部可发生多个位点突变,如3250,3251,3260,3302,3303等。临床症状的杂质性：同一位点的突变可导致不同的临床症状，不同位点的突变可导致相同的临床症状。杂质性特征448/602023/4/3（四）链霉素耳毒性耳聋氨基糖甙类药物敏感性耳聋Aminoglycosideantibioticsinduceddeafness有家族性倾向—母系遗传特征线粒体遗传病49/602023/4/3有庆大霉素、链霉素及卡那霉素等氨基糖苷类抗生素应用史。中重度感音神经性耳聋，双侧对称性高频听力下降。临床症状150/602023/4/3突变：mtDNA12SrRNAA1555G效应：12SrRNA结构改变，与氨基糖甙类抗生素高亲和性，导致：耳窝毛细胞的功能被干扰；抑制呼吸链蛋白合成，影响ATP的产生。异质性：7445T→G，影响COⅪ和tRNASer。发病机理251/602023/4/312SrRNA与氨基糖甙类抗生素高亲和性→耳窝毛细胞的多糖(带负电荷)与抗生素(带正电荷)结合，功能被干扰。52/602023/4/3(五)KSS综合征KSS病(Kearns-sayreSyndrome,KSS)慢性进行性眼外肌麻痹。53/602023/4/3临床症状1Thereisafaintspeckledpigmentaryretinopathyevidentintheperiphery-alight"saltandpepperchange".

进行性眼外肌麻痹,视网膜色素变性,复视、弱视。共济失调,耳聋,痴呆；语言、吞咽障碍；心肌电传导异常,糖尿病＜20岁发病,几年内死亡。54/602023/4/3突变：＞1000