抗血小板治疗与消化道出血对策

抗血小板治疗与消化道出血

精选课件血栓形成过程中血小板的作用Adhesion1PlateletsLipidcoreCollagenGPla/llabindvonWillebrandFactor/GPlbbindActivation2ThrombinADP5HTTXA2Aggregation3FibrinogenActivatedGPllb/llla黏附激活聚集精选课件P2Y12

–

关键的血小板受体剪切力GPIIb/IIIa激活血小板聚集ADPTxA2膜

磷酸化颗粒

释放持续激活胶元凝血酶P2Y12

受体激活ADP促凝血表面凝血TxA2放大放大Adaptedfrom:Platelets(2001)12,197–209精选课件糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂ADP受体拮抗剂

血小板

血小板

ADP受体

潘生丁ASA血管红细胞血小板抗血小板药物及治疗建议

抗血小板治疗贯穿了冠心病治疗始终血小板活化是ACS发病机制的关键环节，斑块破裂的急性期，以及防治粥样硬化血栓形成的长期过程中均需要抗血小板目前抗血小板治疗主要包括三类:水杨酸类--ASA噻吩吡啶类—抵克力得/氯吡格雷GPⅡb/Ⅲa拮抗剂—替罗非班精选课件阿司匹林—冠心病抗血小板治疗的基石慢性稳定型心绞痛既往心肌梗死史冠状动脉搭桥术*外周血管疾病冠心病合并糖尿病患者心房颤动瓣膜置换术后ST段抬高的ACS†非ST段抬高的ACS†择期PCI†ASA长期应用*术前无需停用ASA，术后24h开始长期服用ASA†

与氯吡格雷合用精选课件增加ASA剂量不能进一步减少

CVD事件发生率反而增加出血的危险AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.0.51.01.52.0500-1500mg 34 19160-325mg 19 2675-150mg 12 32<75mg 3 13抗血小板更好抗血小板更差阿司匹林剂量 研究数OR*(%)OddsRatio0出血发生率≥200mg3.7%<200mg2.8%<100mg1.9%Anyaspirin 65 23（P<.0001）精选课件AAA研究证实：阿司匹林治疗组大出血风险更高不良事件阿司匹林(n=1675),n(%)安慰剂

(n=1675),n(%)HR(95%CI)消化道溃疡34(2.0)20(1.2)大出血34（2.0)20（1.2)1.71(0.99-2.97)FowkesG.EuropeanSocietyofCardiology2009Congress;August30,2009;Barcelona,Spain.精选课件氯吡格雷/双重抗血小板治疗需要吗？ASA的安全性和有效性已经过百年证明ASA已为超过3亿人服用ASA已成为治疗动脉血栓病(AT)的金标准约10%的病人不能耐受ASA（美国50000例CAD病人18%）约8-38%的病人有ASA抵抗对急性期患者，单用ASA作用较弱不耐受患者需要可替代ASA的抗血小板药急性期患者需要可增强ASA的抗血小板药精选课件氯吡格雷：药代动力学特性氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性)；85%在肠道被脂酶水解灭活，15%在肝脏转化为活性代谢物，起主要催化作用是CYP3A4、CYP2C19、CYP2B6、CYP1A2也有一定作用；血浆消除半衰期为8小时，活性代谢物半衰期为30分钟肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物浓度和抗血小板药效与健康人相似精选课件氯吡格雷：药效动力学特性活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活口服后2小时起效，连续用药3-7天达稳态(聚集率抑制40-60%),停药5天恢复负荷量300mg快速起效3小时内达到全面抑制血小板聚集作用女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱精选课件背景：波立维波立维300mg继以75mg/d降低所有ACS和PCI患者的主要心血管事件现有的数据提示波立维负荷剂量和维持剂量加倍可产生更高和更快的抗血小板作用阿司匹林欧洲和北美的ASA使用剂量存在差异目前尚无大规模RCTs比较ASA高剂量(300-325mg)与低剂量(75-100)分别在接受PCI治疗的ACS患者中疗效精选课件CURRENT/OASIS7:

同一个临床研究解决两个关键问题波立维高剂量vs.标准剂量:疗效(预防缺血性事件)安全性(严重和其它大出血事件)ASA高剂量*vs.低剂量†:疗效(预防缺血性事件)安全性(严重和其它大出血事件)1.MehtaSRetal.AmHeartJ2008;156:1080–1088e1.在ACS患者（ST段抬高型或非ST段抬高型），计划在72小时内接受经皮冠脉介入治疗者，本研究将会同时比较1：ACS:急性冠脉综合征

*高剂量=第一天ASA≥300mg;第2–30天300–325mg/day

†低剂量=第一天ASA≥300mg;第2－30天75–100mg/day精选课件研究设计、流程和依从性25,087例ACS患者(UA/NSTEMI70.8%,STEMI29.2%)拟行早期(<72h)介入治疗——拟行PCI缺血性ECG改变

(80.8%)

或心脏标记物↑(42%)PCI17,232(70%)冠脉造影24,769(99%)非PCI7,855(30%)无显著.CAD3,616CABG1,809CAD2,430首次症状发生后24小时内随机化入组(2X2析因):波立维:剂量加倍

(600mg，继以150mg/dx7d，随后75mg/d)vs

标准剂量

(300mg继以75mg/d)ASA:高剂量

(300-325mg/d)vs

低剂量

(75-100mg/d)有效性结局: 30天时CV死亡,MI或卒中

30天时支架内血栓安全性结局: 出血(CURRENT定义的大/严重出血和TIMI大出血)主要亚组: PCIv非

PCI最初7天内波立维(均值)7d7d2d7d99.8%的患者完成随访依从性:精选课件天累积危险比0.00.0040.0080.012036912151821242730波立维标准剂量波立维加倍剂量42%RRRHR0.5895%CI0.42-0.79P=0.001波立维加倍剂量vs标准剂量确诊的支架内血栓形成(冠脉造影证实)精选课件天累积危险比0.00.010.020.030.04036912151821242730波立维：加倍剂量vs标准剂量主要结局:PCI患者波立维标准剂量波立维加倍剂量HR0.8595%CI0.74-0.99P=0.03615%RRRCV死亡,MI或卒中精选课件4个组中确诊的支架内血栓形成(冠脉造影证实)天累积风险0.00.0040.0080.012036912151821242730波立维标准剂量,ASA低剂量波立维标准剂量波立维加倍剂量HRPPIntn高剂量ASA1.20.60.490.003低剂量ASA1.20.80.60.0580.35波立维标准剂量,ASA高剂量波立维加倍剂量,ASA低剂量波立维加倍剂量,ASA高剂量精选课件结论:波立维剂量对比波立维剂量加倍显著地降低了PCI患者的支架血栓形成率和主要心血管事件率(CV死亡,MI或卒中)。在未行PCI的患者中,波立维剂量加倍与标准剂量治疗无显著差异(70%无明显的CAD或因CABG过早停用研究用药）。研究中CURRENT定义的大出血略有增加，但TIMI大出血、颅内出血、致死性出血或CABG相关的出血发生率，在两个剂量组间无显著差异。精选课件结论:ASA剂量对比

ASA300-325mg和ASA75-100mg两个剂量组的有效性或出血发生率无显著差异.精选课件临床意义对于接受PCI治疗的ACS患者，每1000人使用波立维加倍剂量(而非标准剂量)7天，可进一步预防6例心梗和7例支架血栓形成，仅增加3例严重出血，但不增加致死性出血、颅内出血、CABG相关出血或TIMI大出血。未行PCI治疗的患者应持续使用波立维标准剂量方案。精选课件启示1.抗血小板药物预防心脑血管事件获益远大于风险2.抗血小板药物对消化道的损伤并发症应予重视3.胃肠道高危风险患者抗血小板治疗选择精选课件ACS非血运重建患者的抗血小板治疗

——中国专家共识2009精选课件ACS非血运重建患者抗血小板治疗建议抗血小板药物及治疗建议阿司匹林氯吡格雷GPIIb/IIIa受体拮抗剂

关于抗血小板药物“反应的多样性”特殊人群的抗血小板治疗出血并发症及处理非血运重建治疗ACS患者的长期抗血小板治疗

精选课件阿司匹林治疗建议(一)

NSTE-ACS所有患者，应尽早给予阿司匹林，负荷剂量150–300mg，维持剂量为75–100

mg,长期治疗ACS患者拟行CABG术前不建议停药STEMI患者无论是否接受纤溶治疗，初诊时阿司匹林150－300mg嚼服，随后每天75－150mg长期治疗精选课件阿司匹林治疗建议(二)有出血危险因素的患者，选择较低剂量阿司匹林(75mg-100mg/天)不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考虑长期使用氯吡格雷75mg/d替代因胃肠道出血而使用氯吡格雷替代阿司匹林时，应同时给质子泵抑制剂

精选课件氯吡格雷治疗建议(一)NSTE-ACS患者,不准备进行早期（5天内）诊断性冠脉造影或CABG术者，所有患者立即给予氯吡格雷负荷剂量300

mg，继之75

mg/天。

除非有出血的高风险，应持续应用12个月

STEMI患者,无论是否采用纤溶治疗，应给予首剂负荷剂量300mg（75岁以上和出血高危的患者不用负荷剂量）,继之75

mg/天，应至少持续两周14天，可考虑长期治疗，如1年精选课件氯吡格雷治疗建议(二)服用氯吡格雷患者，拟行择期CABG术患者，建议术前停用氯吡格雷至少5天，最好7天，除非血运重建紧急程度大于出血危险如果患者有长期抗凝治疗的适应证：如慢性房颤和房扑，左心室血栓，应用华法林使INR控制在2-3，但此时联合应用阿司匹林和/或氯吡格雷会增加出血风险，应该严密监测。将INR调整在2-2.5，阿司匹林剂量建议为75mg，氯吡格雷剂量为75mg精选课件GPIIb/IIIa受体拮抗剂治疗建议中高危NSTE-ACS患者(尤其TnT↑、ST↓或糖尿病)，可在氯吡格雷+ASA基础上，加用GPIIb/IIIa拮抗剂不建议STEMI患者溶栓时联合应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂，尤其是年龄大于75岁的患者GPIIb/IIIa拮抗剂应在抗凝治疗基础上应用(UFH或LMWH)出血危险较高患者慎用或禁忌；若应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂，应监测血红蛋白和血小板计数精选课件关于抗血小板药物“反应的多样性”

“ASA抵抗”或“氯吡格雷抵抗”的说法是不准确的,其实是血小板对于抗血小板药物反应多样性的体现服用ASA和/或氯吡格雷的患者，均不需常规检测血小板聚集抑制情况服用ASA和/或氯吡格雷时不建议联合NSAIDs包括选择性COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs氯吡格雷可与所有的他汀合用精选课件特殊人群的抗血小板治疗--老年人治疗决策需个体化老年人同样从ASA+氯吡格雷的治疗方案中获益急性期抗血小板药物负荷剂量应酌情降低或不用,ASA+氯吡格雷长期治疗剂量无需改变，阿司匹林的剂量建议不要超过100mg精选课件特殊人群的抗血小板治疗--肾功能不全患者是ACS预后不良的独立危险因素目前无证据显示，对于肾功能不全患者需要调整阿司匹林及氯吡格雷的剂量要正确评价肾功能，并据此调节GPIIb/IIIa受体拮抗剂的剂量。严重肾功能不全的患者（肌酐清除率<30%）应减量精选课件特殊人群的抗血小板治疗

--手术或有创操作时的处理

择期手术需平衡手术带来出血和停药后血栓事件风险,决定是否停用抗血小板治疗紧急手术服阿司匹林和/或氯吡格雷的患者,需紧急进行外科手术或围术期有威胁生命的出血风险时，建议输血小板或给予止血药物，如氨甲环酸精选课件出血并发症及处理轻微出血者可以继续服用抗栓药物治疗严重出血者应停用药物治疗并中和或逆转抗栓作用ASA和氯吡格雷均是不可逆的血小板聚集抑制剂，只有补充新鲜血小板才能缓慢逆转。如果需要立即纠正抗血小板作用需要输血小板，建议剂量1-2个单位（机采血小板每200ml含2.5Χ1011血小板）输血适应证：出血导致血流动力学异常（低血压）或贫血。应严格掌握输血的适应证，血液动力学稳定、红细胞压积>25%或HB>80g/L，可暂不输血精选课件出血并发症及处理血小板输注输注禁忌：血栓性血小板减少性紫癜（TTP）肝素诱导血小板减少症（HIT）输注效果：治疗有效性最重要的指标是临床效果。输注无效判定：2次及2次以上输血小板效果都不好精选课件非血运重建治疗的ACS患者

长期抗血小板治疗非血运重建ACS患者出院后，应长期服用阿司匹林（75mg-150mg/天）和氯吡格雷（75mg/天），最好使用1年高危患者，考虑长期强化双联抗血小板治疗长期治疗过程中持续评估患者缺血症状和出血危险精选课件PCI术后氯吡格雷需服更长时间？从目前的9-12个月疗程延长至2年或更长时间？

INSIGHT试验？精选课件总结ACTIVE-A显示：对那些不能耐受华法林等常规抗凝剂的患者，在ASA的基础上加用波立维®可以显著减少主要血管事件。DES-LATE研究表明：和停用氯吡格雷、单用阿司匹林相比，DESPCI后12-24个月使用DAT治疗并不能改善临床事件。但是该试验的主要缺点是由两项研究合并而成;有待新的研究证实DAT疗程。2009中国PCI指南明确指出：支架内血栓高风险的患者和病变，如肾功能障碍，糖尿病患者以及多支血管病变，分叉和左主干病变等术后双重抗血小板治疗可延长1年以上。国际指南一致推荐：对于心肌梗死患者，双抗治疗持续至少12个月。急性心梗后未行介入治疗的心衰患者，氯吡格雷能显著降低死亡风险！精选课件ACCF/ACG/AHA2008联合专家共识对于心血管高危患者，口服抗血小板药物能降低缺血事件危险，但可能专家出血并发症，以胃肠道出血最常见。胃保护策略包括高危出血风险的患者使用质子泵抑制剂和有溃疡史的患者根除幽门螺旋杆菌。心脏科、消化科医师和社区医师应紧密合作，认真评估每一位患者的获益与风险平衡。美国心脏病学会基金会(ACCF)、美国胃肠道疾病学会(ACG)以及美国心脏协会(AHA)精选课件抗血小板药物对胃肠的损伤机制阿司匹林1.直接刺激和损伤胃粘膜。2.抑制COX导致前列腺素(PG)生成减少，损伤粘膜屏障。氯吡格雷不直接损伤消化道，但可抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，从而阻碍新生血管生成、影响受损消化道黏膜的愈合精选课件ACCF/ACG/AHA2008联合专家共识

需要抗血小板治疗评估消化道危险因素溃疡并发症病史溃疡病（非出血性）病史消化道出血双重抗血小板治疗同时接受抗凝治疗是检测HP.若有首先抗HP是一种以上危险因素年龄≥60y使用皮质类固醇消化不良或胃食管反流症状上述危险因素均存在是否使用PPI治疗使用PPI治疗精选课件抗血小板药物消化道副作用的处理胃黏膜损伤的治疗PPIH2RA各种胃黏膜保护剂

米索前列醇

生长抑素

麦滋林

达喜、三九胃泰精选课件抗血小板药物消化道副作用的处理急性消化道出血的处理停用抗血小板治疗：联合使用多种抗血小板药物和抗凝药物时，如果发生严重出血，应考虑减少药物种类和剂量，严重出血危及生命时，可能需要停用所有抗血小板和抗凝药物。应用PPI持续静点。消化道大量出血、穿孔或肠腔明显狭窄时等并发症时，应使用内窥镜或外科手术治疗。输血治疗。精选课件成功止血后何时恢复抗血小板治疗停用阿司匹林后会增加急性心肌梗塞发生率！

溃疡愈合后8周可恢复。对于高危人群，建议在胃镜下止血加持续静点PPI治疗，在3-7天没有发生再出血，可恢复抗血小板治疗，并密切观察溃疡出血复发的可能。精选课件高危患者抗血小板治疗长期需要抗血小板治疗，但存在消化道并发症风险患者对于曾有消化道出血的心梗患者，或ACS并消化道出血风险大的患者，推荐使用100mg的阿司匹林抗血小板治疗。---2004ACCP7对于阿司匹林胃肠道不能耐受的患者，建议选用氯吡格雷（2007ACC/AHA），但ACCF/ACG/AHA2008联合专家共识不推荐为降低复发性溃疡使用氯吡格雷替代阿司匹林（阿司匹林+PPI）

大多数心梗或PCI患者需要接受阿司匹林连用氯吡格雷抗血小板治疗精选课件

新的问题又出现了精选课件氯吡格雷与PPI的相互作用精选课件回顾性研究MEDCO：PPI联合氯吡格雷治疗，使心血管事件率升高!PPIs与氯吡格雷间的相互作用精选课件ACS患者在接受氯吡格雷抗血小板的同时，服用PPI会增加因ACS再次入院的危险。2009年1月28日，《加拿大医学会杂志》发表了一项大型研究显示，氯吡格雷联用PPI增加患者再梗危险该研究同时发现患者服用omeprazole（奥美拉唑），lansoprazole（兰索拉唑），或rabeprazole（雷贝拉唑）等质子泵抑制剂，会显著增加心脏病的复发率。但没有发现pantoprazole（泮托拉唑）或H2受体拮抗剂等抑酸药有如此副作用精选课件2010年3月美国FDA最新波立维安全性警示通告：

对波立维与PPI联合用药的警示同前精选课件2010年3月美国FDA关于波立维安全性警示波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。常规剂量的波立维在CYP2C19弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降弱代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升CYP2C19基因型是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准对于CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略精选课件氯吡格雷的代谢途径NEJM2009;360:363-75

氯吡格雷是药物前体，只有通过CYP450同功酶CYP2C19等代谢水解成有活性的硫醇衍生物，从而抑制血小板聚集。因此，CYP2C19的活性对氯吡格雷的抗血小板效应起决定性作用2023/4/350Pariet精选课件肝脏主要代谢酶：细胞色素P450(CYP3A4,CYP2C19)ADPreceptor(P2RY12)细胞色素P450(CYP2C19)：氯吡格雷与PPI的共同代谢途径，PPI可竞争性抑制CYP2C19活性降低活性氯吡格雷血药浓度降低血小板聚集