RAS在高血压病治疗中的应用

RAS抑制剂在高血压病治疗中的应用精选课件主要内容肾素-血管紧张素系统的作用血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素Ⅱ受体阻断药肾素抑制药：瑞米吉仑精选课件肾素-血管紧张素系统的作用肾素-血管紧张素系统（RAS）存在于机体的多个系统、器官，对机体的正常内环境稳态调节及疾病的病理过程，都起着非常重要的作用。例如：

正常情况下：对维持血液正常流动的作用病理情况下：对血压的影响增加血栓形成的危险精选课件

血管紧张素：血管紧张素AngⅠAngⅡ（10肽）（8肽）

AngⅢ（7肽）AngⅣ（6肽）

肾素ACE氨基肽酶A氨基肽酶M（肝脏合成的2球蛋白）生物活性很低作用于AT1、AT2，活性最强：收缩血管、促进醛固酮分泌等受体暂不明，刺激中枢释放加压素；促进醛固酮分泌作用与AngⅡ相当;收缩血管作用为AngⅡ的10%~20%作用于AT4，激活NO合成酶，促进NO的合成；抑制心肌细胞肥大；抑制肾小管对钠的重吸收，部分对抗AT1的作用精选课件

血管紧张素转化酶（ACE）：包括血浆ACE和组织ACE作用：①使AngⅠAngⅡ②降解缓激肽

精选课件

关于AngⅡ受体AngⅡ受体的亚型：主要有AT1、AT2以及AT4

AT1主要分布在于血管、心脏、脑、肾脏和肾上腺皮质球状带。AT2分布在肾上腺髓质部。AngⅡ作用于AT1和AT2AngⅢ受体不明AngⅣ作用于AT4产生的主要作用:收缩血管、促凝血、促炎症、促生长、促氧化、促动脉粥样硬化功能尚未完全阐明，AT2的研究现状如下：分布：胎儿、肾上腺、子宫、卵巢、心脏、脑等。功能：能部分对抗AT1的作用（但也有相反的报道）：①激活缓激肽B2受体；激活NO合成酶，促进NO的合成：从而舒张血管，降低血压。②对抗AT1的促心血管细胞与重构作用。③也参与促细胞凋亡。故分析应有益于心血管疾病的防治。①激活NO合成酶，促进NO的合成；②抑制心肌细胞肥大；③抑制肾小管对钠的重吸收。部分对抗AT1的作用精选课件

⑴脑内RAS：脑内存在着肾素、血管紧张素原、ACE、AngⅡ受体。脑内RAS参与血压调节，AngⅡ引起血压升高，口渴感，ACTH以及儿茶酚胺的释放。

精选课件⑵肾内RAS：肾脏局部RAS的作用：促进Na+—H+交换，促进Na+的重吸收调节肾脏的血流动力学精选课件⑶心脏RAS：心脏存在生成AngⅠ和AngⅡ的全部成分：肾素、血管紧张素原、ACE。在病理情况下，心脏的血管紧张素原ACE的表达均上调。

精选课件

⑷血管RAS：血管除可摄取循环中的肾素，血管壁及血平滑肌细胞含有特异的肾素和血管紧张素原mRNA。作用于内皮细胞、平滑肌细胞、交感神经末梢，对血管紧张性、局部血流、平滑肌细胞的生长起调节作用精选课件肾素抑制剂受体阻滞剂血管紧张素II肾素血管紧张素转换酶血管紧张素原ACE抑制剂血管紧张素I肝脏组织循环局部非肾素通路-t-PA-组织蛋白酶G-Tonin非ACE通路-胃促胰酶-CAGE-组织蛋白酶G肾素－血管紧张素系统转换通路血管紧张素受体精选课件主要内容肾素-血管紧张素系统的作用血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素Ⅱ受体阻断药肾素抑制药：瑞米吉仑精选课件肾素-血管紧张素系统抑制药

目前可供临床使用的肾素-血管紧张素系统抑制药有三类：（一）血管紧张素转化酶抑制药（二）血管紧张素Ⅱ受体阻断药（三）肾素抑制药：瑞米吉仑精选课件血管紧张素转化酶抑制药AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors

ACEI精选课件血管紧张素转化酶抑制（ACEI）

一、化学结构（一）ACEI制剂的化学结构与构效关系ACEI的活性部位与ACE的结合有两个结合点：其中一个是酶的含Zn2+的部位——是其必须的结合部位；另一个为附加结合点。

精选课件

现有的ACEI制剂与ACE含Zn2+的部位结合的化学基团主要有三类：

含巯基的：如卡托普利含羧基的：如赖诺普利、依那普利含膦酰基的：如福辛普利与ACE结构中含Zn2+部位的亲和力ACEI决定其与附加结合点结合的数目作用强度。一般的讲，含羧基的制剂比其他两类与Zn2+的结合牢固，所以作用较强，而且作用较持久。精选课件

（二）活性药与前药

1、活性药：ACEI的结构中具有直接与酶中的Zn2+结合的基团，即为活性药。如：含巯基（SH）的药物卡托普利;含羧基（COOH）的药物赖诺普利2、前药：需在体内经过生物转化，才具有与酶中的Zn2+结合的能力，即为前药。体外实验须用活性药。如：含羧基酯（COOC2H5）的依那普利转化为含COOH的依那普利酸；含次膦酸基（POOR）的福辛普利转化为含POOH的福辛普利酸精选课件ACE-

I对血管紧张素II和缓激肽的作用ACE-I血管紧张素转换酶

缓激肽血管紧张素II肾素血管紧张素转换酶AT1&AT2血管紧张素原血管紧张素I血管收缩无活性缓激肽NO咳嗽肾性水肿肾功能不全高血压血管舒张抗生长抗增殖抗凝血抗炎症抗氧化抗动脉粥样硬化精选课件降压作用对血流动力学的影响保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用阻止心血管病理性重构对肾脏的保护作用1、ACE抑制剂的药理作用精选课件ACEI的降压作用特点不加快心率，不减少心排血量不引起糖、脂代谢改变、电解质紊乱无体位性低血压、无钠水潴留、无耐受性降低肾血管阻力，增加肾血流量逆转心血管病理性重构可引起干咳、高血钾、低血锌精选课件临床应用适用于各型高血压

对肾性、原发性高血压均有效对高血压合并心衰、左室功能不全、心肌梗死后、脑或外周血管疾病疗效好对高血压合并糖尿病肾病、肾功能衰竭的患者疗效好对老年性高血压疗效好精选课件ACEI的不良反应常见的不良反应有：1.消化道反应：恶心、呕吐等。2.中枢神经系统反应：头痛、头晕、困倦等。首剂低血压：口服吸收快、生物利用度高的多见。咳嗽：较常见（5~20%），是患者被迫停药的原因。多在用药1周~6个月出现，停药后通常在4天内消失。发生的机理：ACEI致缓激肽、前列腺素、P物质蓄积。

精选课件高血钾：在肾功能障碍及同时服用保钾利尿药的患者多见。低血糖：对IDDM、NIDDM患者均有此作用，应予以关注。机理：ACEI能增强对胰岛素的敏感性。肾功能损伤：在一定条件下发生。

在肾动脉阻塞、肾动脉狭窄所致双侧肾血管病者，依赖AngⅡ收缩出球小动脉，维持有效滤过压。

ACEI使AngⅡ生成舒张出球小动脉有效滤过压血肌酐值、氮质血症（停药可恢复，但偶有发展为持续性肾功衰竭者）

精选课件对胎儿的影响：对胎儿器官形成的早期（第1~3个月）虽无致畸作用，但持续应用可引起：羊水减少、胎儿颅盖骨发育不全、肺发育不全、生长迟缓，甚至胎儿死亡。新生儿可出现无尿症或死亡（可能部分由于低血压所致）。故妊娠妇女禁用。对乳儿的影响：脂溶性高者，可经乳汁分泌，哺乳期妇女禁用。

精选课件血管神经性水肿一旦发生，应立即停药。如发生在喉头，可危及生命。机理：与缓激肽作用有关。其他：味觉障碍瘙痒性皮疹脱发

白细胞缺乏症（仅见于肾功障碍者）偶见肝毒性含SH的ACEI可引起，与血锌降低有关，补锌可克服。精选课件ACE抑制剂的禁忌证(1)绝对禁忌证： ①早期用药过程中发生威胁生命的副作用（血管性水肿或无尿性肾功能衰竭）②孕妇相对禁忌证： ①低血压（收缩压<90mmHg） ②血清肌酐水平明显增高（>265.2μmol/L） ③双侧肾动脉狭窄/孤立肾伴肾动脉狭窄 ④血钾高（>5.5mmol/L）

⑤重度主动脉瓣狭窄/梗阻型心肌病精选课件ACEI的禁忌证(2)处在心原性休克边缘、须要静脉滴注升压药来支持的低血压患者，首先应积极治疗泵衰竭，待病情稳定后再考虑ACE抑制剂。PackerM,etal.AmJCardiol1999,83(2A):1A-38A精选课件ACEI的药物相互作用与钾盐或保钾利尿剂同用，引起高钾血症；用利尿剂患者对ACEI的低血压作用特别敏感；非类固醇类抗炎药可减弱ACEI的抗高血压、抗心力衰竭效益；阿斯匹林还通过阻断由激肽调节的前列腺素合成，减弱ACEI治疗心衰时的血流动力学作用；多数专家认为，阿斯匹林与ACEI存在不利相互作用的资料尚不充分，目前没有必要改变这两类药物经常同时使用的临床做法；精选课件血管紧张素转换酶抑制剂分类

各种ACEI的共同基本作用是与ACE的活性部位Zn2+结合，使之失活。其分类如下：精选课件1根据化学结构可分为：(1)巯基类：卡托普利、阿拉普利等；(2)羧基类：依那普利、贝那普利等；(3)磷酸基类：福辛普利、雷米普利等；(4)异羟肟基类：伊屈普利。2根据药代动力学可分为（1）经肾通道排泄：（2）经肝肾双通道排泄：3根据ACEI在血浆、组织中的相对亲和力可分为（1）高亲和力（2）低亲和力各类ACEI在血浆、组织中的相对亲和力比较图所示：精选课件喹那普利贝那普利雷米普利培垛普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利高低DzauVJ.etal.AmJCardiol2001;88(suppl):1-20羧基ACEI的组织亲和力较高其中喹那普利、贝那普利、雷米普利的组织亲和力最高巯基和膦酸基ACEI的组织亲和力较低各种ACEI的组织亲和力精选课件用于临床的主要ACEI的特点名称化学类别Icso(nmol/L)作用时间(h)排泄卡托普利－SH23-356－12肾依那普利－COOR1.0-4.518－24肾阿拉普利－SR－24肾西拉普利－COOR1.9324+肾地拉普利－COOR4016－24肾赖诺普利－COOH1.724肾莫昔普利－COOR1.1-2.612－18肾培哚普利－COOR2.418－24肾雷米普利－COOR1.5-4.224肾贝那普利－COOR2.024肾＋肝福辛普利－POOR11-1624肾＋肝喹那普利－COOR3.024＋肾＋肝螺普利－COOR0.8124肾＋肝群多普利－COOR24＋肾＋肝左芬普利－SR8.018－24肾＋肝精选课件给患者的建议症状改善很慢，通常需要数周或数月，即使症状改善不显著，ACEI仍可减少疾病进展的危险性，除非不能耐受，需终生服用。在起始用药/增量时可能出现暂时性低血压。未征得医生同意不要擅自停药。定期监测血压、血钾和肾功能服药期间密切注意不良反应，一旦出现不可耐受的症状，需向医生或药师咨询。精选课件常见ACEI用法用量药物名称每天剂量（mg）分服次数卡托普利25-3002-3依那普利2.5-402贝那普利5-401-2赖诺普利2.5-401雷米普利1.25-201福辛普利10-401西拉普利1.25-51培哚普利4-81咪哒普利2.5-101精选课件主要内容肾素-血管紧张素系统的作用血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素Ⅱ受体阻断药肾素抑制药：瑞米吉仑精选课件血管紧张素Ⅱ受体(AT1受体)阻断药

angiotensinⅡreceptorblockers精选课件ARB对血管紧张素II和缓激肽的作用ARB血管紧张素转换酶血管舒张缓激肽血管紧张素转换酶血管紧张素原血管紧张素II无活性缓激肽NO无咳嗽无肾性水肿

血管收缩;血管舒张AT1;AT2血管紧张素I肾素No生长精选课件药理作用降压作用缓慢、强大而持久逆转心血管重构具有肾脏保护作用血管紧张素Ⅱ受体阻断药

angiotensinⅡreceptorblockers精选课件既可阻断由ACE生成的AngⅡ，也可阻断由糜蛋白酶生成的AngⅡ所产生的作用；对AngⅡ作用拮抗更完全。选择性高，不影响激肽系统，不引起咳嗽等不良反应。

特点：血管紧张素Ⅱ受体阻断药

精选课件临床应用适用于

1.伴左室肥厚、心力衰竭、心房颤动预防、糖尿病肾病、代谢综合征、微量白蛋白尿或蛋白尿患者

2.ACEI致咳嗽的高血压患者血管紧张素Ⅱ受体阻断药

angiotensinⅡreceptorblockers精选课件不良反应偶有腹泻长期应用可升高血钾，应注意监测血钾及肌酐水平变化。

血管紧张素Ⅱ受体阻断药

angiotensinⅡreceptorblockers精选课件禁忌症妊娠双侧肾动脉狭窄高钾血症血管紧张素Ⅱ受体阻断药

angiotensinⅡreceptorblockers精选课件血管紧张素Ⅱ受体(AT1受体)阻断药常用药氯沙坦缬沙坦厄贝沙坦坎地沙坦替米沙坦精选课件ARB的血浆半衰期