免疫缺陷病初明

免疫缺陷病初明第1页，共55页，2023年，2月20日，星期三豆豆的明天豆豆是一名4个月大的女婴，她的妈妈在第一次怀孕时早期自然流产，因此自从怀豆豆开始父母便视其为掌上明珠，虽然豆豆是足月剖宫产，生下后足7斤，围产期也都一切顺利。但是，出生后的豆豆似乎总是让父母不省心，从生下来不久就因为耳后窦道合并感染治疗了一段时间，满月后也总是感冒发烧，每次都要去医院住院打点滴才能好转。豆豆3个半月的时候，接种了卡介苗，之后两天开始发烧，体温最高39.2℃，接种部位的皮肤未见异常；3天前出现明显气促，于当地医院静滴头孢呋辛钠3天、甲泼尼龙2天，上述症状均没有明显好转；入院前2天出现皮下多发硬结，以双下肢较多，于是转到某大型三甲医院治疗。入院查体：体重6.5kg，体温38.6℃，脉搏180次/min，呼吸62/min，血压（下肢）95/57mmHg，查体：精神萎糜，反应差，呻吟，面色灰白。全身见6个大小不等的皮下硬结，双下肢为多，直径0.8～3.2cm不等，中心呈紫红色，部分有破溃结痂，绕以红晕。患儿周身浅表淋巴结未触及。前囟平软。双鼻腔阻塞，见黄色混浊液体流出。呼吸急促，鼻翼扇动及三凹征阳性，口周明显发绀，双肺闻及少许中小水泡音。肝肋下5cm，脾肋下1cm，质地均匀，Ⅰ度。指、趾端明显青紫。神经系统查体无阳性体征。第2页，共55页，2023年，2月20日，星期三1.豆豆怎么了？耳后窦道合并感染；

满月后也总是感冒发烧；接种了卡介苗之后开始发烧，皮肤未见异常；患儿周身浅表淋巴结未触及…第3页，共55页，2023年，2月20日，星期三免疫缺陷病免疫缺陷病(immunodeficiencydisease,IDD)免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫细胞的发育、增殖、分化和代谢异常并导致免疫功能不全所出现的临床综合征。第4页，共55页，2023年，2月20日，星期三临床特点

(1)感染患者对各种病原体的易感性增加。体液免疫缺陷吞噬细胞缺陷补体缺陷化脓性细菌（葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌）气管炎、肺炎、中耳炎、化脓性脑膜炎、脓皮病细胞免疫缺陷病毒、真菌、胞内菌、原虫第5页，共55页，2023年，2月20日，星期三临床特点

(2)肿瘤

恶性肿瘤的发病率明显升高。

(3)自身免疫病

自身免疫病的发病率明显升高。

(4)遗传倾向

1/3为常染色体遗传，1/5为性染色体隐性遗传。第6页，共55页，2023年，2月20日，星期三分类病因原发性免疫缺陷病：（primaryimmunodeficiencydisease,PIDD）获得性免疫缺陷病：（acquiredimmunodeficiencydisease,AIDD）第7页，共55页，2023年，2月20日，星期三原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病（PIDD）

又称为先天性免疫缺陷病，是由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍，而导致免疫功能不全引起的疾病。第8页，共55页，2023年，2月20日，星期三第9页，共55页，2023年，2月20日，星期三分类免疫细胞免疫分子适应性免疫缺陷：原发性B细胞缺陷。原发性T细胞缺陷联合免疫缺陷固有免疫缺陷：补体缺陷。吞噬细胞缺陷。第10页，共55页，2023年，2月20日，星期三原发性T细胞缺陷第11页，共55页，2023年，2月20日，星期三X-性连锁无丙种球蛋白血症X-性连锁无丙种球蛋白血症（XLA）

最常见的原发性B细胞缺陷病，又称Bruton病，X性连锁隐性遗传，多见于男性婴幼儿。临床特征：反复化脓性细菌感染。发病机制:B细胞的信号转导分子Bruton酪氨酸激酶基因缺失，B细胞发育停滞于前B细胞状态。第12页，共55页，2023年，2月20日，星期三X-性连锁无丙种球蛋白血症（XLA）第13页，共55页，2023年，2月20日，星期三X-性连锁无丙种球蛋白血症明确诊断标准（XLA）

男性患者CD19+B细胞<2%，并符合以下至少1项:

Btk基因突变；

Northernblot检测中性粒细胞或单核细胞发现缺乏BtkmRNA;

母系的表兄、舅舅或侄子CD19+B细胞<2%。

第14页，共55页，2023年，2月20日，星期三X-性连锁高IgM综合征X-性连锁高IgM综合征（XLHM）

罕见的Ig缺陷病，X性染色体连锁隐性遗传。临床特征:患者IgG,IgA,IgE缺乏；IgM增高，有时高达10mg/ml；反复感染，尤其是呼吸道感染。发病机制：X染色体上CD40L基因突变，使T细胞表达CD40L缺陷，T细胞与B细胞相互作用受阻，导致B细胞不能活化。第15页，共55页，2023年，2月20日，星期三第16页，共55页，2023年，2月20日，星期三性联高IgM综合征（XLHM）第17页，共55页，2023年，2月20日，星期三性联高IgM综合征明确诊断标准

男性患者血清IgM至少高于相应年龄正常值2倍。并符合以下任何一项:(1)CD40L基因突变。(2)母系的表兄、舅舅或侄子确诊为XLHM。

第18页，共55页，2023年，2月20日，星期三选择性IgA缺陷明确诊断标准：

4岁以上的男性或女性患者血清IgA水平低于0.07g/L，而血清IgG和IgM水平正常。疾病谱:

上呼吸道感染；过敏性疾病和自身免疫性疾病；反复感染，并可能发展为常见变异型免疫缺陷（CVID）。

第19页，共55页，2023年，2月20日，星期三常见变异型免疫缺陷可以诊断标准（CVID）

男性或女性患者血清IgG、IgA水平明显降低，并符合以下全部标准:(1)患者2岁以后发病；(2)缺乏同族血凝素和对疫苗应答反应差；(3)排除其他可导致低丙种球蛋白血症的原因。

第20页，共55页，2023年，2月20日，星期三原发性T细胞缺陷第21页，共55页，2023年，2月20日，星期三原发性T细胞缺陷DiGeorge综合征-先天性胸腺发育不全

22号染色体某区域缺失，胚胎早期咽囊发育不全。患者T细胞数目减少，B细胞正常，抗体产生障碍，易反复感染。可通过胸腺移植进行治疗。T细胞活化和功能缺陷T细胞膜分子表达异常或者缺失。CD3ε或γ链基因变异：TCR减少或缺失。ZAP-70基因变异导致TCR信号转导障碍。第22页，共55页，2023年，2月20日，星期三吞噬细胞缺陷白细胞粘附缺陷

CD18基因突变使整合素2表达障碍。白细胞趋化障碍趋化因子受体基因突变，迟钝白细胞综合征。慢性肉芽肿病不能产生足量超氧离子、过氧化氢及单态氧。NADPH氧化酶系统的基因缺陷细胞呼吸爆发受阻杀菌能力下降X染色体p21区内的b558基因突变第23页，共55页，2023年，2月20日，星期三补体系统缺陷补体固有成分缺陷

C1q、C1r、C1s、C4、C2、C3、P、D

。补体调节分子缺陷C1INH、DAF、CD59。补体受体缺陷CR1、CR4、CR3。补体系统缺陷病

遗传性血管神经性水肿；阵法性夜间血红蛋白尿。第24页，共55页，2023年，2月20日，星期三获得性免疫缺陷病恶性肿瘤免疫系统恶性肿瘤进行性抑制免疫功能。营养不良

影响免疫细胞成熟，降低免疫应答水平

。医源性免疫缺陷免疫抑制药物和放射性损伤等可引起免疫缺陷。感染

人类免疫缺陷病毒（HIV）；麻疹病毒；风疹病毒；巨细胞病毒；EB病毒等。第25页，共55页，2023年，2月20日，星期三检查项目数值变化参考值血红蛋白89g/L↓110~120g/L白细胞计数5.8×109/L↓↓（11~12）×109/L中性粒细胞百分比55.7%↑↑30%左右淋巴细胞百分比19.1%↓↓60%左右血小板计数259×109/L—（250~300）×109/LC反应蛋白（CRP）128mg/L↑↑≤10mg/L血清总蛋白43.9g/L↓46~70g/L白蛋白25.1g/L↓28~44g/L血气分析（吸氧下静脉）：

pH7.412(7.35~7.45)，PCO230.0mmHg(30~50mmHg)，

PO231.1mmHg(60~90mmHg)。免疫球蛋白：IgM<0.18g/L(0.5g/L左右)，IgG：0.4g/L(4g/L左右)，IgA<0.22g/L(0.2g/L左右)。淋巴细胞亚群：CD3+29%(55~82%)，CD3+CD8+20%(11~25%)，CD3+CD4+4%(33~58%)，CD16+CD56+3%(2~14%)，CD19+63%(11~45%)。血培养：铜绿假单胞菌。痰细菌培养：铜绿假单胞菌。人类免疫缺陷病毒抗体阴性。X线胸片提示：支气管肺炎、胸腺缺如？肋骨头与椎体间隙增宽。肺CT示：双肺多发炎症伴实变，未见胸腺影。头CT未见异常。第26页，共55页，2023年，2月20日，星期三2.豆豆怎么了？白细胞计数下降；中性粒细胞百分比升高；淋巴细胞百分比下降；淋巴细胞亚群中T细胞比例？淋巴细胞亚群中B细胞比例？

第27页，共55页，2023年，2月20日，星期三DiGeorge综合征胸腺发育不全又称DiGeorge综合征（1964年）目前已知80%-90%的Digeorge综合征存在着染色体22q11的微基因缺失染色体22q11的微基因缺失可包括一组疾病第28页，共55页，2023年，2月20日，星期三DiGeorge综合征胸腺发育不全甲状旁腺发育不全Ⅲ-Ⅳ咽弓发育不良Ⅰ-Ⅱ咽弓发育不良T细胞减少反复感染低钙血症手足搐搦心血管异常法乐四联征和大血管异常（主动脉弓中断等）面颅发育异常腭裂、人中短低位耳第29页，共55页，2023年，2月20日，星期三DiGeorge综合征CATCH22（取共同的病损首位字母）Cardiac

defectsAbnormalfaciesThymushypoplasiaCleftpalateHypocalcemia心脏缺陷面容异常胸腺发育不良腭裂低血钙第30页，共55页，2023年，2月20日，星期三DiGeorge综合征面部特征：鱼状唇，眼间距宽，耳朵位置偏低。第31页，共55页，2023年，2月20日，星期三DiGeorge综合征明确诊断标准（DiGeorge综合征）

男性或女性患者CD3+T细胞降低。并符合以下3项中的2项(1)心血管畸形；(2)持续3周以上需要治疗的低钙血症；(3)染色体22q11.2缺失。疾病谱心脏畸形；面部畸形；精神发育迟滞；反复感染等。第32页，共55页，2023年，2月20日，星期三DiGeorge综合征外周血淋巴细胞计数减少（即<1000个/mm2）CD3+T淋巴细胞减少明显血清免疫球蛋白正常或减少，而IgE生高胸部X线片检查胸腺影缺如血钙降低，血磷生高，甲状旁腺素也降低实验室检查：第33页，共55页，2023年，2月20日，星期三T-B+Ig-X性连锁遗传的SCID约占总病例的50%~60%，最常见的遗传学改变为细胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15所共有的受体链（c）发生突变。常染色体隐性遗传的SCID往往有JAK3基因缺陷。由于JAK3可编码一种酪氨酸蛋白激酶，以参与c所启始的信号传递，重症联合免疫缺陷第34页，共55页，2023年，2月20日，星期三重症联合免疫缺陷病X-性连锁重症联合免疫缺陷病（XSCID）

一类因T、B细胞均出现发育障碍或缺乏细胞间相互作用所致的疾病，多见于新生儿或婴幼儿。临床特征：T细胞，NK细胞减少或缺失。B细胞数量正常，但几乎无功能。发病机制:IL-2Rγ链基因突变。阻断信号转导。T细胞发育停滞于pro-T阶段。B细胞和NK细胞发育受阻。第35页，共55页，2023年，2月20日，星期三JAK3重症联合免疫缺陷病第36页，共55页，2023年，2月20日，星期三Development.

133,2605-16(2006)

第37页，共55页，2023年，2月20日，星期三CarrierdiagnosisinIL2RGdeletion(XSCID)–Patient1

PCR-agarosegelelectrophoresis

Causativegene:IL2RGinX-chromosomePCRamplifiedforeachexonforsequencingNoPCRproductforamplificationofexon6,7and8Suspectedlargedeletion,tryotherprimerpairscombinationDeletionmutationincludingexon7and2primersitefound(IVS6-71toIVS7-11del487)MotherdiagnosedasheterozygouscarrierbyPCRdirectlyPrimerPairExon6F/8RPrimerPairExon5F/8R-vecontrolPatientMotherNormal-vecontrolPatientMotherNormal第38页，共55页，2023年，2月20日，星期三MolecularDiagnosisofX-SCIDinPatient1

IL2RGgenePCRdirectsequencing

IVS6-17DeletioninpatientNormalcontrol:Intron6

IVS7-11

DeletioninpatientNormalcontrol:Intron7

487bpdeletionPatient1:deletionbetweenIntron6andintron7Deletionmutationfromintron6to7includingexon7and2primersite(IVS6-71toIVS7-11del487)Predictedframeshiftstartatarginine285withstopcodon(TAA)createdatposition342,predictedprematuretermination(R285fsX342)第39页，共55页，2023年，2月20日，星期三T细胞亚群变化第40页，共55页，2023年，2月20日，星期三B细胞和NK细胞变化第41页，共55页，2023年，2月20日，星期三X-性连锁重症联合免疫缺陷病患X-SCID的David在无菌环境下生活，12岁时骨髓移植失败去世。第42页，共55页，2023年，2月20日，星期三常染色体隐性遗传的SCID还可以有重组酶活化基因（RAG-1和RAG-2）的突变，从而导致T、B细胞表面的抗原受体形成障碍此外，约50%的常染色体隐性遗传的SCID还可以表现为腺苷脱氨酶（ADA）的缺陷T-B-Ig-重症联合免疫缺陷第43页，共55页，2023年，2月20日，星期三常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病腺苷脱氨酶(ADA)和嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺陷ADA和PNP缺陷；导致核苷代谢产物dATP或dGTP的蓄积；对早期T细胞和B细胞有毒性作用；且抑制核糖核苷还原酶，影响DNA合成；T、B发育停滞于proT/proB阶段；导致T细胞和B细胞缺陷。临床特征:反复出现病毒、细菌和真菌的感染。第44页，共55页，2023年，2月20日，星期三第45页，共55页，2023年，2月20日，星期三重症联合免疫缺陷

ADA缺乏（SCID)PNP缺乏（CID）遗传ARAR病因dATP等堆积dGTP堆积起病婴儿期婴儿期表现各种病原体感染各种病原体感染功能T、B细胞代谢T细胞代谢免疫Ig降低Ig可降低、B正常

T、B降低T数量/功能下降其它部分存活自身免疫性溶血神经系统障碍第46页，共55页，2023年，2月20日，星期三重症联合免疫缺陷明确诊断标准（SCID）

2岁以内的患者具有经胎盘传递而来的母体T细胞或CD3+T细胞低于30%，绝对淋巴细胞计数<3×109/L。并符合以下至少1项

(1)细胞因子共有的γ链基因突变；(2)JAK3基因突变；(3)RAG1/RAG2基因突变；(4)ADA活性低于对照2%或其2个等位基因均突变。(5)IL-7Rα基因突变。第47页，共55页，2023年，2月20日，星期三豆豆的明天入院后考虑豆豆患有严重肺部感染，合并呼吸衰竭，紧急给予相应治疗：亚胺培南西司他丁钠（泰能）+盐酸万古霉素（稳可信）抗感染以及丙球蛋白静脉输注增强免疫治疗，治疗2天后体温平稳，入院第4天医生发现豆豆口腔咽后壁及软腭发现黄白色脓性物，入院后第6天体温再次升高到38.2℃，且血红蛋白降到了66g/L。复查肺CT：双肺下叶渗出性病变较前吸收，双肺上叶出现结节状影，边缘有毛刺征。检测1，3-β-D-葡聚糖1.33mmol/L，考虑合并真菌感染。予伏立康唑抗真菌治疗，并输注滤白辐照红细胞0.5U，第2天体温降至37.2℃左右。豆豆住院治疗2周后，复查血细菌培养阴性，复查肺CT：双肺下叶渗出较前明显吸收。医生告诉豆豆的父母，豆豆虽然目前病情平稳，但是很容易再出现类似的严重感染，建议他们考虑进一步的治疗，豆豆的父母看着憔悴的豆豆，伤心的落泪了，因为他们不知道豆豆的明天会怎样……第48页，共55页，2023年，2月20日，星期三3.豆豆的明天丙球蛋白静脉输注；泰能联合万古霉素抗细菌感染；伏立康唑抗真菌