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文档简介

级医本药理学总论药效学影响因素演示文稿1现在是1页\一共有73页\编辑于星期五2(优选)级医本药理学总论药效学影响因素现在是2页\一共有73页\编辑于星期五药物效应动力学(pharmacodynamics)Thestudyoftheeffectsofdrugsandthemechanismsofactionaretermedaspharmacodynamics.现在是3页\一共有73页\编辑于星期五§1药物的基本作用Basicactionsofdrugs一、药物作用与药理效应

Actions&pharmacologicaleffects作用(action):药物对机体的初始作用。效应(effect):初始作用引起的机体机能改变。阿托品(-)M-R→扩瞳(mydriasis)actioneffect现在是4页\一共有73页\编辑于星期五兴奋(excitation):使机体原有功能水平↑Excitation(兴奋)isanincreaseofthefunctioncausedbyadrug.抑制(inhibition):使机体原有功能水平↓Inhibition(抑制)isadecreaseofthefunctioncausedbyadrug.现在是5页\一共有73页\编辑于星期五

药物在适当剂量时只影响机体的某种功能,而对其它功能影响很小或没有影响。药物作用的选择性(selectivity)意义(significanceofselectivity)(1)药物分类依据;(2)临床选药基础Note:

选择性不同与特异性。现在是6页\一共有73页\编辑于星期五二、治疗效果(therapeuticeffect)1.

对因治疗:消除致病因素

Etiologicaltreatmentaimstoeradicate(消除)thepathogenic(致病的)factors.2.

对症治疗:改善症状

Symptomatictreatmentaimstoreduce(减轻)orimprove(改善)thesymptoms.现在是7页\一共有73页\编辑于星期五三、不良反应(adversereaction)1.副作用(sidereaction)在治疗量产生的与治疗目的无关的作用。特点(properties)(1)不严重(

notserious)(2)可预知

(predictable)(3)

与治疗作用可以互相转化

(Mayexchangewiththerapeuticeffect)现在是8页\一共有73页\编辑于星期五松驰平滑肌HR↑阿托品(atropine)治疗作用副作用缓解胃肠绞痛便秘心动过速心动过缓副作用治疗作用现在是9页\一共有73页\编辑于星期五2.毒性反应(toxicreaction)

用药量过大或用药时间过长引起的危害性反应。(1)急性毒性(acutetoxicity)Acutetoxicityoccursimmediatelyandfrequentlydamages(损害)thecirculation(循环),respiratory(呼吸)andnervoussystem(神经系统).现在是10页\一共有73页\编辑于星期五(2)慢性毒性(chronictoxicity)Chronictoxicitycommonlydamagesliver(肝),kidney(肾),bonemarrow(骨髓)andendocrine(内分泌)system.沙利度胺

(反应停

)海豹儿潜在毒性:致癌、致畸、致突变现在是11页\一共有73页\编辑于星期五现在是12页\一共有73页\编辑于星期五3.后遗效应(residualeffect)

血药浓度降至有效浓度以下时残存的效应。4.停药反应(withdrawalreaction)回跃反应(reboundreaction)突然停药后原有疾病加剧。现在是13页\一共有73页\编辑于星期五时效曲线(time-effectcurve)TE基本疗效水平潜伏期持续期残留期现在是14页\一共有73页\编辑于星期五5.变态反应(allergicreaction)

过敏反应(hypersensitivereaction)(1)与剂量无关(unconcernedwithdose)(2)因药而异,因人而异

(varyfromdrugtodrugandpersontoperson)

6.特异质反应(idiosyncraticreaction)由于先天遗传异常所致的对某些药物高敏。现在是15页\一共有73页\编辑于星期五§2药物剂量与效应关系Dose-effectrelationship一、剂量(dose/dosage)(补充)极量:临床允许使用的最大剂量。

即用药的份量。按药物的效应由小到大,把剂量分为几种。现在是16页\一共有73页\编辑于星期五剂量作用强度最小有效量常用量(治疗量)极量最小中毒量最小致死量现在是17页\一共有73页\编辑于星期五二、量效关系(dose-effectrelationship)在一定的范围内药物效应与剂量成正比。(一)量反应的量效曲线量反应(gradedresponse):

药理效应的强弱呈连续增减的变化,可用具体数量或最大反应的百分率表示。如血压等。现在是18页\一共有73页\编辑于星期五LogCEEC长尾S型曲线对称S型曲线100%50%Emax图3-1药物作用的量效关系曲线(A)(B)现在是19页\一共有73页\编辑于星期五1.

反映效应的量随剂量而变化的情况2.

效应可用实测值或最大效应百分数表示3.

以对数剂量为横坐标时,为对称S形。4.

可通过测定药物的效价强度(potency)和效能(efficacy)来评价药效。量反应量效曲线特点补充现在是20页\一共有73页\编辑于星期五曲线分析(analysisofthecurve):LogC最小有效浓度最大效应(Emax

)(效能)

半最大效应浓度(EC50)斜率较陡:药效较剧烈较平坦:药效较温和EEC50Emax现在是21页\一共有73页\编辑于星期五最大效应(maximaleffect,Emax)效能(efficacy)药物所能产生的最大效应。效能与内在活性成正比。

Efficacy(效能)

referstothemaximalresponseproducedbydrug.Itdependsondrug’s

intrinsicactivity(内在活性).

P13现在是22页\一共有73页\编辑于星期五半最大效应浓度(EC50)

concentrationfor50%ofmaximaleffect引起50%最大效应的药物浓度。效价强度(potency)

能引起等效反应的相对浓度或剂量,其值越小药物作用越强。Potencyisrelatedtotheaffinityofdrug.

效价强度与亲和力成正比。现在是23页\一共有73页\编辑于星期五图3-2各种利尿药的效价强度和最大效应比较环戊噻嗪氢氯噻嗪呋噻米氯噻嗪现在是24页\一共有73页\编辑于星期五(二)质反应的量-效曲线质反应(quantalresponse)

药理效应以阳性或阴性,全或无(all-or-none)的方式表示,如死亡或生存,惊厥或不惊厥。现在是25页\一共有73页\编辑于星期五质反应量效曲线特点1.

表示效应的性质随剂量变化的情况,剂量由小到大,效应从无到有。2.

观察各剂量组中某效应出现的百分率(频数)3.

求得所测指标的中值剂量(median

dose),进行药效及安全性评价。补充现在是26页\一共有73页\编辑于星期五图3-3

质反应的量-效曲线现在是27页\一共有73页\编辑于星期五质反应的量-效曲线现在是28页\一共有73页\编辑于星期五反应数%死亡数%对数剂量对数剂量半数有效量(medianeffectivedose,ED50)半数致死量(medianlethaldose,LD50)现在是29页\一共有73页\编辑于星期五半数有效量(medianeffectdose,ED50)引起50%的实验动物出现阳性反应的药物剂量。ED50isthedoseofadrugatwhich50%ofthepopulationoccurpositivereaction.ThelowertheED50,themorepotentthedrug.现在是30页\一共有73页\编辑于星期五半数致死量(medianlethaldose,LD50)引起50%实验动物死亡的药物剂量。LD50isthedoseofadrugtocause50%oftheexperimentalanimalstodie.ThelowertheLD50,themoretoxicthedrug.现在是31页\一共有73页\编辑于星期五

LD50istheindextomeasurethetoxicityofdrug,butitisnotaexactone,the

therapeuticindex

shouldbeconsidered.A药LD50400mgB药200mgED50200mg50mgTI24现在是32页\一共有73页\编辑于星期五治疗指数(therapeuticindex,TI)TherapeuticindexistheratioofLD50toED50.TI=LD50ED50﹥3药物的半数致死量与半数有效量的比值。现在是33页\一共有73页\编辑于星期五ED50LD50对数剂量效应A药ED曲线A药LD曲线B药ED曲线B药LD曲线A药与B药的TI相等。是否同样安全呢?现在是34页\一共有73页\编辑于星期五结论:TI评价药物安全性不完全可靠对数剂量A药ED曲线效应A药LD曲线现在是35页\一共有73页\编辑于星期五可靠安全系数(certainsafetyfactor,CSF)CSF=LD1/ED99

>1安全范围(marginofsafety)ED95~LD5之间的距离现在是36页\一共有73页\编辑于星期五图3-4

药物效应和毒性的量效曲线现在是37页\一共有73页\编辑于星期五(三)量效曲线的意义

SignificanceofD-Ecurve

1.评价药效

半数有效量(ED50)

效能(efficacy)

效价强度(potency)2.评价药物的安全性治疗指数(therapeuticindex,TI)可靠安全系数(certainsafetyfactor,CSF)

安全范围(marginofsafety)补充现在是38页\一共有73页\编辑于星期五§3药物作用机理Mechanismofdrugaction一、非特异性作用机理

Non-specificmechanism1.

理化性质的改变:抗酸药脱水药2.

影响机体的代谢:铁剂3.

通过脂溶性影响神经细胞膜功能:全麻药4.

消毒防腐现在是39页\一共有73页\编辑于星期五二、特异性作用机理Specificmechanism1.影响酶的活性

Interferewithactivitiesofenzymes

2.影响离子通道

Interferewithionchannels

3.影响核酸代谢

Interferewithmetabolismofnucleicacid

4.作用于受体

Actonreceptors现在是40页\一共有73页\编辑于星期五三、药物与受体drug&receptor(一)受体的概念和特性

受体(receptor)是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质,能与特异性配体结合,并产生效应。现在是41页\一共有73页\编辑于星期五Areceptorisaspecificproteinmoleculethatisusuallylocatedinthecellmembrane.Endogenous(内源性的)orexogenous(外源性的)ligands(配体)bindtothereceptors,therebycausingactivation(激活)orinactivation(失活)ofthecellandasubsequentcellularresponse.现在是42页\一共有73页\编辑于星期五配体(ligands)内源性配体(endogenousligands)

神经递质(neurotransmitters)

激素(hormones)自体活性物质(autacoids)外源性配体(exogenousligands)

药物(drug)现在是43页\一共有73页\编辑于星期五

Neurotransmitters

arechemicalsthat,afterreleasedfromnerveterminals,canbindtopre-orpostsynapticreceptors.

Hormones

arechemicalsthat,afterreleasedintothebloodstreamfromspecializedcells,canactatneighbouringordistantcells.NA(去甲肾上腺素)Adr(肾上腺素)

现在是44页\一共有73页\编辑于星期五受体特性(characteristics)灵敏性(sensitivity):剂量小特异性(specificity):结构要求高饱和性(saturability):数目有限可逆性(reversibility):结合后可解离多样性(multiple-variation):分布不同,效应不同现在是45页\一共有73页\编辑于星期五(二)受体与药物相互作用Drug-receptorinteractions药物与受体结合并产生效应需要二个条件:

(1)亲和力(affinity)

(2)内在活性(intrinsicactivity,α)1.亲和力(affinity)

药物与受体结合的能力。亲和力与效价强度成正比。P25现在是46页\一共有73页\编辑于星期五D+RDR-----→Ek1k2

根据受体占领学说(occupationtheory),药物与受体的相互作用可用以下公式表示:平衡时的解离常数为KDKD=k2k1=〔D〕〔R〕〔DR〕当全部受体被占领时,效应达最大值Emax,KD

=〔D〕当50%受体与药物结合时:现在是47页\一共有73页\编辑于星期五KD:表示药物与受体的亲和力。引起最大效应的一半时(即50%受体被占领)所需的药物剂量,单位为摩尔

。KD越大,药物与受体的亲和力越小。ThehighertheKD,thelowertheaffinity.KD与亲和力成反比。现在是48页\一共有73页\编辑于星期五CE(%)10050xyz0.0010.010.1KDKDKD亲和力x﹥y﹥zKDz﹥y﹥x10-310-210-1现在是49页\一共有73页\编辑于星期五亲和力指数(pD2)(affinityindex

)pD2=-lgKDInthisway,KDcanbeexpressedwithoutusingmolunits.pD2andaffinityareindirectratio(呈正比).

在量效曲线上,亲和力指数是产生50%最大效应所对应的浓度的负对数。即KD的负对数,其值与亲和力成正比。现在是50页\一共有73页\编辑于星期五-lgCE(%)pD250100现在是51页\一共有73页\编辑于星期五2.内在活性(intrinsicactivity)

药物与受体结合后激动受体的能力。内在活性与药物的效能成正比。常用α表示,0≤α≤1。

当两药亲和力相等时,其效应强度取决于内在活性强弱,当内在活性相等时,则取决于亲和力大小。现在是52页\一共有73页\编辑于星期五-lgCE(%)pD2abc亲和力a=b=c内在活性a﹥b﹥cP26图3-5现在是53页\一共有73页\编辑于星期五-lgCE(%)10050xyzpD2xpD2ypD2z亲和力x﹥y﹥z内在活性x=y=z现在是54页\一共有73页\编辑于星期五CE(%)10050xyz0.0010.010.1KDKDKD10-310-210-1-3-2-1

lgC321

-lgCpD2x=3pD2y=2pD2z=1现在是55页\一共有73页\编辑于星期五四、作用于受体的药物分类Classificationofdrugsactingonthereceptor(一)激动药(agonist)完全激动药(fullagonist)具有高亲和力和高内在活性(α=1)Fullagonistshavehighaffinityandhighefficacy(i.e.=1).Theyareabletoproduceamaximalresponsewhentheyoccupyonlyasmallpercentageofthereceptors.现在是56页\一共有73页\编辑于星期五部分激动药(partialagonist)具有高亲和力和较低的内在活性(0﹤α﹤1

)。

Partialagonists

havehighaffinityandlowerintrinsicactivity(0﹤α﹤1

).Theycannotbringaboutthesamemaximalresponseasfullagonists,eveniftheiraffinityforthereceptoristhesame.现在是57页\一共有73页\编辑于星期五(二)拮抗药(antagonist)

具有较强的亲和力而无内在活性(α=0)的药物。Antagonistsbindtoreceptorsbutdonotactivatethem.However,becauseantagonistsoccupythereceptor,theypreventagonistsfrombindingandthereforeblocktheiraction.Twotypesofantagonistexist,competitiveandnon-competitive.现在是58页\一共有73页\编辑于星期五竞争性拮抗药(competitiveantagonist)特点(properties)1.与激动药可逆性竞争同一受体;2.降低激动药与受体的亲和力,但不降低内在活性;3.使激动药的量效曲线平行右移,但Emax不变;4.可用拮抗参数(pA2

)表示其作用强度。现在是59页\一共有73页\编辑于星期五10mg20mg拮抗剂0.1molpA2=-log0.1拮抗参数(pA2)P27

激动药与拮抗药合用时,若2倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应,则加入的拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2。pA2越大,拮抗作用越强。=1现在是60页\一共有73页\编辑于星期五非竞争性拮抗药(non-competitiveantagonist)特点(properties)1.与激动药作用于同一受体,但不可逆结合;2.使激动药的亲和力与内在活性均;3.使激动药的量效曲线右移,Emax↓。现在是61页\一共有73页\编辑于星期五ELogCAA+BEALogCA+CCompetitiveantagonistnon-competitiveantagonist现在是62页\一共有73页\编辑于星期五五、受体类型Typesofreceptors1.G蛋白耦联受体(Gprotein-coupledreceptor)2.配体门控离子通道受体(ligand-gatedionchannel)3.酪氨酸激酶受体4.细胞内受体5.其他酶类受体现在是63页\一共有73页\编辑于星期五六、细胞内信号转导第一信使(firstmessenger

)多肽类激素、神经递质、细胞因子等细胞外信使物质

第一信使→细胞膜R→细胞生物学特性改变(酶、

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