代谢调节药学

代谢调节药学第1页，共83页，2023年，2月20日，星期三第十三章代谢和代谢调控总论MetabolicInterrelationshipsandRegulation生物化学与分子生物学教研室余波

wtuihc972482@第2页，共83页，2023年，2月20日，星期三第一节新陈代谢的概念和研究方法一、物质代谢的概念（一）物质代谢的含义（二）同化作用和异化作用（三）合成代谢与分解代谢（四）中间代谢第3页，共83页，2023年，2月20日，星期三物质代谢的特点

TheSpecialtyofMetabolism第4页，共83页，2023年，2月20日，星期三一、整体性糖类

脂类蛋白质水

无机盐维生素各种物质代谢之间互有联系，相互依存。

消化吸收中间代谢废物排泄第5页，共83页，2023年，2月20日，星期三二、物质代谢偶连能量代谢新陈代谢同化作用异化作用物质合成吸收能量物质分解释放能量物质代谢能量代谢第6页，共83页，2023年，2月20日，星期三三、代谢途径的多样性1.直线反应2.分支反应3.循环反应第7页，共83页，2023年，2月20日，星期三复制过程简图目录第8页，共83页，2023年，2月20日，星期三丙酮酸代谢分支反应糖丙酮酸乳酸丙氨酸草酰乙酸乙酰CoA第9页，共83页，2023年，2月20日，星期三线粒体膜胞液线粒体基质丙酮酸丙酮酸苹果酸草酰乙酸柠檬酸柠檬酸乙酰CoANADPH+H+

NADP+苹果酸酶CoA乙酰CoAATPAMPPPiATP柠檬酸裂解酶CoA草酰乙酸H2O柠檬酸合酶苹果酸CO2CO2第10页，共83页，2023年，2月20日，星期三四、代谢调节机体有精细的调节机制，调节代谢的强度、方向和速度内外环境不断变化影响机体代谢适应环境的变化第11页，共83页，2023年，2月20日，星期三五、物质代谢的组织、器官特异性结构不同酶系的种类、含量不同不同的组织、器官代谢途径不同、功能各异第12页，共83页，2023年，2月20日，星期三六、各种代谢物均具有共同的代谢池例如各种组织

消化吸收的糖

肝糖原分解糖异生血糖第13页，共83页，2023年，2月20日，星期三七、ATP是机体能量利用的共同形式营养物分解释放能量ADP+PiATP直接供能第14页，共83页，2023年，2月20日，星期三八、NADPH是合成代谢所需的还原当量例如乙酰CoANADPH+H+脂酸、胆固醇磷酸戊糖途径第15页，共83页，2023年，2月20日，星期三物质代谢的相互联系MetabolicInterrelationships第二节第16页，共83页，2023年，2月20日，星期三糖原

脂肪蛋白质葡萄糖脂肪酸+甘油氨基酸乙酰CoATAC2H呼吸链H2OADP+PiATPCO2一、在能量代谢上的相互联系第17页，共83页，2023年，2月20日，星期三从能量供应的角度看，三大营养素可以互相代替，并互相制约。一般情况下，供能以糖、脂为主，并尽量节约蛋白质的消耗。第18页，共83页，2023年，2月20日，星期三脂肪分解增强ATP增多ATP/ADP比值增高

任一供能物质的代谢占优势，常能抑制和节约其他物质的降解。糖分解被抑制

6-磷酸果糖激酶-1被抑制（糖分解代谢限速酶之一）例如第19页，共83页，2023年，2月20日，星期三饥饿时

肝糖原分解

，肌糖原分解

肝糖异生，蛋白质分解以脂肪酸、酮体分解供能为主蛋白质分解明显降低1~2天3~4周第20页，共83页，2023年，2月20日，星期三（一）糖代谢与脂代谢的相互联系1.糖可以转变为脂肪二、糖、脂肪、蛋白质及核苷酸之间的相互联系葡萄糖乙酰CoA合成脂肪（脂肪组织）合成糖原储存（肝、肌肉）第21页，共83页，2023年，2月20日，星期三2.脂肪的甘油部分能在体内转变为糖脂酸乙酰CoA葡萄糖脂肪甘油甘油激酶肝、肾、肠α-磷酸甘油葡萄糖第22页，共83页，2023年，2月20日，星期三3.糖可以转变为胆固醇，也能为磷脂合成提供原料4.胆固醇不能转变为糖，磷酸甘油磷脂中的甘油部分可转变为糖第23页，共83页，2023年，2月20日，星期三5.糖代谢正常进行是脂肪分解代谢顺利进行的前提饥饿、糖供应不足或糖代谢障碍时高酮血症草酰乙酸相对不足糖不足脂肪大量动员酮体生成增加氧化受阻第24页，共83页，2023年，2月20日，星期三1.糖代谢的中间产物可生成某些非必需氨基酸糖丙酮酸草酰乙酸乙酰CoA柠檬酸α-酮戊二酸丙氨酸天冬氨酸谷氨酸（二）糖与氨基酸代谢的相互联系第25页，共83页，2023年，2月20日，星期三例如丙氨酸丙酮酸脱氨基糖异生葡萄糖2.大部分氨基酸脱氨基后，生成相应的α-酮酸，可转变为糖。（除Leu和Lys）第26页，共83页，2023年，2月20日，星期三氨基酸乙酰CoA脂肪

1.蛋白质可以转变为脂肪

2.氨基酸可作为合成磷脂的原料丝氨酸磷脂酰丝氨酸胆胺脑磷脂胆碱卵磷脂（三）脂类与氨基酸代谢的相互联系第27页，共83页，2023年，2月20日，星期三——

但不能说，脂类可转变为氨基酸。糖酵解途径

其他α-酮酸脂肪甘油磷酸甘油醛丙酮酸某些非必需氨基酸3.脂肪的甘油部分可转变为非必需氨基酸第28页，共83页，2023年，2月20日，星期三（四）核酸与糖、蛋白质代谢的相互联系

1.氨基酸是体内合成核酸的重要原料甘氨酸天冬氨酸谷氨酰胺一碳单位合成嘌呤合成嘧啶2.磷酸核糖由磷酸戊糖途径提供第29页，共83页，2023年，2月20日，星期三葡萄糖、糖原丙酮酸乙酰CoA脂肪Leu、Lys草酰乙酸α-酮戊二酸琥珀酸延胡索酸TyrProVal,Ile,Met,ThrAspGluArgHisPro胆固醇、酮体AlaTrpSerGlyThrCys甘油脂酸目录第30页，共83页，2023年，2月20日，星期三组织、器官的代谢特点及联系MetabolicSpecialtyandInterrelationshipsofTissuesandApparatus第三节第31页，共83页，2023年，2月20日，星期三是机体物质代谢的枢纽。在糖、脂、蛋白质、水、盐及维生素代谢中均具有独特而重要的作用。肝合成、储存糖原分解糖原生成葡萄糖，释放入血是糖异生的主要器官肝在糖代谢中的作用如——肝在维持血糖稳定中起重要作用。第32页，共83页，2023年，2月20日，星期三酮体乳酸

游离脂酸葡萄糖以葡萄糖有氧氧化供能为主。心脏第33页，共83页，2023年，2月20日，星期三耗能大，耗氧多。葡萄糖为主要能源。不能利用脂酸，葡萄糖供应不足时，利用酮体。

脑第34页，共83页，2023年，2月20日，星期三合成、储存糖原；通常以脂酸氧化为主要供能方式；剧烈运动时，以糖酵解为主。肌肉第35页，共83页，2023年，2月20日，星期三能量主要来自糖酵解。红细胞第36页，共83页，2023年，2月20日，星期三合成及储存脂肪的重要组织；将脂肪分解成脂酸、甘油，供机体其他组织利用。

脂肪组织第37页，共83页，2023年，2月20日，星期三是肝外唯一能进行糖异生和生成酮体的器官；肾髓质由于没有线粒体，主要由糖酵解供能；肾皮质主要由脂酸、酮体有氧氧化供能。肾脏第38页，共83页，2023年，2月20日，星期三代谢调节TheRegulationofMetabolism第四节第39页，共83页，2023年，2月20日，星期三代谢调节普遍存在于生物界，是生物的重要特征。主要通过细胞内代谢物浓度的变化，对酶的活性及含量进行调节，这种调节称为原始调节或细胞水平代谢调节。单细胞生物第40页，共83页，2023年，2月20日，星期三高等生物——三级水平代谢调节细胞水平代谢调节激素水平代谢调节高等生物在进化过程中，出现了专司调节功能的内分泌细胞及内分泌器官，其分泌的激素可对其他细胞发挥代谢调节作用。整体水平代谢调节在中枢神经系统的控制下，或通过神经纤维及神经递质对靶细胞直接发生影响，或通过某些激素的分泌来调节某些细胞的代谢及功能，并通过各种激素的互相协调而对机体代谢进行综合调节。第41页，共83页，2023年，2月20日，星期三代谢调节细胞水平激素水平整体水平酶活性改变酶含量调节变构调节化学修饰快速调节酶蛋白合成酶蛋白降解诱导合成阻遏合成迟缓调节第42页，共83页，2023年，2月20日，星期三

一、细胞水平的代谢调节•细胞水平的代谢调节主要是酶水平的调节。•细胞内酶呈隔离分布。•代谢途径的速度、方向由其中的关键酶(keyenzyme)的活性决定。•代谢调节主要是通过对关键酶活性的调节而实现的。第43页，共83页，2023年，2月20日，星期三（一）细胞内酶的区域化分布代谢途径有关酶类常常组成多酶体系，分布于细胞的某一区域。第44页，共83页，2023年，2月20日，星期三多酶体系在细胞内的分布多酶体系分布三羧酸循环线粒体氧化磷酸化线粒体糖酵解胞液磷酸戊糖旁路胞液糖异生胞液糖原合成胞液第45页，共83页，2023年，2月20日，星期三多酶体系分布脂酸β氧化线粒体脂酸合成胞液胆固醇合成内质网、胞液磷脂合成内质网DNA、RNA合成细胞核第46页，共83页，2023年，2月20日，星期三

酶的隔离分布的意义

——避免了各种代谢途径互相干扰。多酶体系分布蛋白质合成内质网、胞液多种水解酶溶酶体尿素合成线粒体、胞液血红素合成线粒体、胞液第47页，共83页，2023年，2月20日，星期三①速度最慢，它的速度决定整个代谢途径的总速度，故又称其为限速酶(limitingvelocityenzymes)。②催化单向反应不可逆或非平衡反应，它的活性决定整个代谢途径的方向。③这类酶活性除受底物控制外，还受多种代谢物或效应剂的调节。关键酶催化的反应具有以下特点：代谢途径是一系列酶促反应组成的，其速度及方向由其中的关键酶决定。第48页，共83页，2023年，2月20日，星期三例：糖代谢的关键酶代谢途径关键酶糖原分解磷酸化酶糖原合成糖原合酶

糖的有氧氧化已糖激酶磷酸果糖激酶丙酮酸激酶丙酮酸脱氢酶复合体柠檬酸合酶异柠檬酸脱氢酶

α－酮戊二酸脱氢酶复合体

糖异生丙酮酸羧化酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶果糖1，6-二磷酸酶

第49页，共83页，2023年，2月20日，星期三

快速调节

迟缓调节数秒、数分钟通过改变酶的活性数小时、几天通过改变酶的含量变构调节(allostericregulation)化学修饰调节(chemicalmodification)•代谢调节主要是通过对关键酶活性的调节而实现的。第50页，共83页，2023年，2月20日，星期三1.变构调节的概念小分子化合物与酶分子活性中心以外的某一部位特异结合，引起酶蛋白分子构象变化，从而改变酶的活性，这种调节称为酶的变构调节或别构调节(allostericregulation)

。（二）变构调节第51页，共83页，2023年，2月20日，星期三被调节的酶称为变构酶或别构酶使酶发生变构效应的物质，称为变构效应剂

•变构激活剂

——引起酶活性增加的变构效应剂。•变构抑制剂

——引起酶活性降低的变构效应剂。第52页，共83页，2023年，2月20日，星期三

6-磷酸果糖激酶-1(PFK-1)

*变构酶

变构激活剂：AMP;ADP;F-1,6-2P;F-2,6-2P变构抑制剂：柠檬酸;ATP（高浓度）

此酶有二个结合ATP的部位：①活性中心底物结合部位（低浓度时）②活性中心外别构调节部位（高浓度时）F-1,6-2P正反馈调节该酶第53页，共83页，2023年，2月20日，星期三2.变构调节的机制变构酶催化亚基调节亚基变构效应剂：底物、终产物其他小分子代谢物第54页，共83页，2023年，2月20日，星期三变构效应剂+酶的调节亚基酶的构象改变酶的活性改变（激活或抑制）疏松亚基聚合紧密亚基解聚酶分子多聚化第55页，共83页，2023年，2月20日，星期三3.变构调节的生理意义①

代谢终产物反馈抑制(feedbackinhibition)反应途径中的酶，使代谢物不致生成过多,避免原材料的不必要的浪费。乙酰CoA

乙酰CoA羧化酶丙二酰CoA长链脂酰CoA第56页，共83页，2023年，2月20日，星期三

②变构调节使能量得以有效利用，不致浪费。G-6-P–+糖原磷酸化酶抑制糖原分解糖原合酶促进糖原的储存第57页，共83页，2023年，2月20日，星期三③变构调节维持代谢物的动态平衡。ATP–+6-磷酸果糖激酶-1抑制糖的氧化分解

丙酮酸羧化酶果糖-1,6-双磷酸酶-1

促进糖异生第58页，共83页，2023年，2月20日，星期三（三）化学修饰调节1.化学修饰的概念酶蛋白肽链上某些氨基酸残基上的功能基团在不同酶的催化下发生可逆的共价修饰(covalentmodification)，从而引起酶活性改变，这种调节称为酶的化学修饰(chemicalmodification)。第59页，共83页，2023年，2月20日，星期三2.化学修饰的主要方式磷酸化---去磷酸乙酰化---脱乙酰甲基化---去甲基腺苷化---脱腺苷SH与–S—S–互变第60页，共83页，2023年，2月20日，星期三酶的磷酸化与脱磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶ATPADP蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的酶蛋白第61页，共83页，2023年，2月20日，星期三3.化学修饰的特点①绝大多数化学修饰的酶都具有无活性（低活性）与有活性（高活性）两种形式，它们之间的互变由不同的酶催化，催化互变的酶又受其他因素如激素调节。②效率较变构调节高，并且具有放大效应。③磷酸化与脱磷酸是最常见的方式。④同一个酶可以同时受变构调节和化学修饰的双重调节。第62页，共83页，2023年，2月20日，星期三腺苷环化酶（无活性）腺苷环化酶（有活性）激素（胰高血糖素、肾上腺素等）+受体ATPcAMPPKA(无活性)磷酸化酶b激酶糖原合酶a糖原合酶b-PPKA(有活性)磷酸化酶b

磷酸化酶a-P磷酸化酶b激酶-PPi磷蛋白磷酸酶-1PiPi磷蛋白磷酸酶-1磷蛋白磷酸酶-1–––磷蛋白磷酸酶抑制剂-P磷蛋白磷酸酶抑制剂PKA（有活性）第63页，共83页，2023年，2月20日，星期三级联放大效应:1分子胰高血糖素可诱导生成10分子腺苷酸环化酶;1分子腺苷酸环化酶可催化产生10分子cAMP;1分子cAMP可诱导活化产生10分子蛋白激酶;1分子蛋白激酶可诱导活化10分子磷酸化酶激酶;1分子磷酸化酶激酶可诱导活化10分子磷酸化酶;1分子磷酸化酶可分解10分子G;1分子胰高血糖素可诱导分解得到106分子G,正是这种级联放大效应,给人注入1mg胰高血糖素,肝可迅速释放18gG第64页，共83页，2023年，2月20日，星期三磷酸化酶二种构像——紧密型(T)和疏松型(R)

，只有其14位Ser暴露，才便于接受前述的共价修饰调节。磷蛋白磷酸酶PiH2O磷酸化酶b(T)

[紧密型]磷酸化酶b(R)

[疏松型]AMP、Pi磷酸化酶a(T)[紧密型]磷酸化酶a(R)[疏松型]ATP、G-6-PAMP、PiATP、G-6-P磷酸化酶b激酶ATPADP第65页，共83页，2023年，2月20日，星期三（四）酶量的调节1.酶蛋白合成的诱导与阻遏加速酶合成的化合物称为诱导剂(inducer)减少酶合成的化合物称为阻遏剂(repressor)第66页，共83页，2023年，2月20日，星期三

常见的诱导或阻遏方式Ⅰ

底物对酶合成的诱导和阻遏Ⅱ产物对酶合成的阻遏Ⅲ激素对酶合成的诱导Ⅳ药物对酶合成的诱导第67页，共83页，2023年，2月20日，星期三2.酶蛋白降解溶酶体蛋白酶体——

释放蛋白水解酶，降解蛋白质——

泛素识别、结合蛋白质；蛋白酶体降解蛋白质通过改变酶蛋白分子的降解速度，也能调节酶的含量。第68页，共83页，2023年，2月20日，星期三内、外环境改变机体相关组织分泌激素激素与靶细胞上的受体结合靶细胞产生生物学效应，适应内外环境改变激素作用机制二、激素水平的代谢调节第69页，共83页，2023年，2月20日，星期三激素分类Ι膜受体激素Ⅱ胞内受体激素按激素受体在细胞的部位不同，分为：第70页，共83页，2023年，2月20日，星期三1.膜受体激素的作用方式激素作用方式第71页，共83页，2023年，2月20日，星期三2.胞内受体激素的作用方式第72页，共83页，2023年，2月20日，星期三（一）饥饿糖原消耗血糖趋于降低胰岛素分泌减少胰高血糖素分泌增加

引起一系列的代谢变化1.短期饥饿（1～3天）三、整体水平的代谢调节第73页，共83页，2023年，2月20日，星期三

（1）蛋白质代谢变化分解加强，氨基酸异生成糖（2）糖代谢变化糖异生加强，组织对葡萄糖利用降低（3）脂代谢变化脂肪动员加强，酮体生成增多第74页，共83页，2023年，2月20日，星期三2.长期饥饿（1）蛋白质代谢变化蛋白质分解减少，负氮平衡有所改善（2）糖代谢变化肾糖异生增强糖异生的主要原料为乳酸、丙酮酸（3）脂代谢变化脂肪动员进一步加强，肝、肾生成酮体增加脑组织利用酮体增加第75页，共83页，2023年，2月20日，星期三（二）应激1.概念应激(stress)指人体受到一些异乎寻常的刺激，如创伤、剧痛、冻伤、缺氧、中毒、感染及剧烈情绪波动等所作出一系列反应的“紧张状态”。第76页，共83页，2023年，2月20