脓毒症器官功能障碍与抗生素选择-

内容脓毒症患者死亡的重要危险因素脓毒症与多器官功能障碍脓毒症临床抗菌治疗策略第一页，共47页。内容脓毒症患者死亡的重要危险因素脓毒症与多器官功能障碍脓毒症临床抗菌治疗策略第二页，共47页。脓毒症发病率及死亡率高每年全球有2000~3000万人患上脓毒症每年全球有超过800万人死于脓毒症，相当于每一个小时死亡1,000人在发展中国家，脓毒症占儿童死亡的60~80%在高收入国家，脓毒症发病率每年增加8~13%KonradReinhart,etal.RevBrasTerIntensiva.2013;25(1):3-5第三页，共47页。Sepsis3.0Sepsis新定义：针对感染的失控宿主反应所致危及生命的器官功能障碍器官功能障碍识别：因感染而SOFA评分变化≥2Sepsis是一种综合征、个体因素Sepsis诱导的器官功能障碍可能是隐匿的，故对任何有感染表现的患者均应考虑是否存在器官功能障碍反之，新发生的器官功能障碍可能是未被识别的感染所致，故对任何无法解释的器官功能障碍均应考虑有无潜在感染的可能第四页，共47页。新定义与传统定义有何区别？新定义vs.传统定义脓毒症脓毒性休克传统定义（2012年）1脓毒症是宿主对感染的全身炎症反应综合征。为与感染相关或非感染因素不能解释的急性循环衰竭状态。新定义（2016年）2针对感染的宿主反应失调导致危及生命的器官功能障碍。为具有循环、细胞及代谢紊乱的脓毒症的一个亚类（subset），同单独的脓毒症相比脓毒症休克患者的死亡率明显更高。两者区别新的脓毒症定义3：强调了感染引起的失调的宿主反应及导致的致命性器官功能障碍。过去的定义仅强调了感染引起的炎症反应，这种反应可能是适应性的反应，不一定引起器官功能障碍，不能从普通感染患者中将这些危及生命的感染患者筛选出来。新的脓毒症休克定义3：强调脓毒性休克不仅仅是循环功能衰竭，还包括了细胞、代谢异常；并强调其带来更高死亡率DellingerRP,LevyMM,RhodesA,etal.IntensiveCareMed2013;39:165–228;SingerM,etal.JAMA.2016,315(8):801-810.刘春峰.中国小儿急救医学.2016(3),168-171.第五页，共47页。新诊断标准vs.传统诊断标准脓毒症严重脓毒症脓毒性休克传统诊断标准（2012年）1符合SIRS*并有疑似或确诊的感染。伴有器官障碍组织灌注不良或低血压的脓毒血症。严重脓毒血症患者在给予足量液体复苏后仍无法纠正的持续性低血压,常伴有低灌流状态(包括乳酸酸中毒、少尿或急性意识状态改变等)或器官功能障碍。新诊断标准（2016年）2脓毒症的诊断标准为可疑感染+SOFA*总评分快速变化≥2分（感染诊断前48小时内-感染诊断后24小时内）。新定义中，将“严重脓毒症”概念纳入了“脓毒症”中充分液体复苏后，仍然需要血管活性药物维持平均动脉压≥65mmHg+血清乳酸脱氢酶＞2mmol/l，这类患者的死亡率高达40%。DellingerRP,LevyMM,RhodesA,etal.IntensiveCareMed2013;39:165–228;SingerM,etal.JAMA.2016,315(8):801-810.工作小组在此次更新中删除了“严重脓毒症”的概念，主要是由于：综合证据发现，先前定义的局限性包括：过度关注炎症，对脓毒症后持续的严重脓毒症导致休克的误解，全身炎症反应综合征（SIRS）诊断标准的特异性和灵敏性不足。目前有多个名词用于描述脓毒症，脓毒性休克，器官衰竭，导致发病率和死亡率的报道有误差。研究小组认为“严重脓毒症”这个词是多余的。*SIRS：全身炎症反应综合征SOFA评分：序贯器官衰竭评分脓毒症定义中的灰色地带：对于原有器官功能障碍的患者而言是否属于重症感染或者是重症患者，脓毒症定义并没有给出答案。第六页，共47页。器官功能障碍是脓毒症患者死亡的

重要危险因素BertrandGuidet,etal.CHEST2005;127:942–951ManuShankar-Hari,MD,MSc,etal.JAMA.2016;315(8):801-810方法：在35家ICU开展的前瞻性研究，纳入进入ICU>24h的被诊断为重度脓毒症的患者（n=18,273），对照ICU患者47,637例器官功能障碍是重度脓毒症患者ICU死亡的独立危险因素1SOFA评分SOFA评分非ICU患者院内死亡率（%）ICU患者院内死亡率（%）随着SOFA评分增加，院内死亡率升高2＊SOFA评分：序贯性器官功能衰竭评分第七页，共47页。内容脓毒症患者死亡的重要危险因素脓毒症与多器官功能障碍脓毒症临床抗菌治疗策略第八页，共47页。绝大多数重度脓毒症患者有≥2个器官功能障碍BertrandGuidet,etal.CHEST2005;127:942–951方法：在35家ICU开展的前瞻性研究，纳入进入ICU>24h的被诊断为重度脓毒症的患者（n=18,273），对照ICU患者47,637例69%患者比例（%）功能障碍的器官个数第九页，共47页。Sepsis患者存在多个器官功能障碍2002年在西班牙进行的一项前瞻性、多中心、观察队列研究，共计纳入2619例患者，其中324例为严重脓毒症患者；研究旨在收集ICU脓毒症患者的流行病学数据结果显示：Sepsis患者存在器官功能障碍，其中78.1%的患者存在2处及2处以上的器官功能障碍BlancoJetal.CriticalCare2008,12:R158.器官功能障碍例数百分比95%CI呼吸系统23374.969.7-79.6休克18057.952.1-63.4心血管系统15850.845.1-56.5肾脏12439.934.4-45.6血液系统6922.217.7-27.2肝脏4012.99.3-17.1神经系统3711.98.5-16.0功能障碍的器官数量例数百分比95%CI1个6821.917.4-26.92个8627.722.8-32.03个812621.3-31.34个3912.59.1-16.75个及以上3711.96.6-16.0第十页，共47页。脓毒症患者器官功能障碍可发生于各系统IskanderKNetal.PhysiolRev.2013;93:1247–1288.第十一页，共47页。4项研究汇总：

重度脓毒症多个器官均可发生功能障碍FaheemW.Guirgis,etal.JournalofCriticalCare29(2014)320–326方法：重度脓毒症患者起病≥28天时的器官特定转归文献的系统评价，共纳入4项研究。第十二页，共47页。脓毒症造成多项心肌损伤M.W.Merx,etal.Circulation.2007;116:793-802.MDS=myocardialdepressantsubstance第十三页，共47页。脓毒症造成缺氧性肝脏损伤脓毒症患者的肝脏氧化和合成代谢功能均有一定程度的下降炎性因子的过度释放可导致肝细胞功能损伤，胆汁排出不通畅、胆汁淤积缺氧，低血压、休克等因素可以造成肝脏缺氧心力衰竭以及呼吸衰竭等所致的低氧血症可以引起缺氧性肝损伤巴特.中华损伤与修复杂志.2014；9（6）：598-601第十四页，共47页。脓毒症直接或间接地损害肾组织细胞急性肾损伤(AKI)是脓毒症的常见并发症，发生率20%，死亡率高达35%脓毒症发生时产生大量的内毒素，作用于肾小管上皮细胞，对肾小管有一定的损害炎性介质作用于肾脏微小血管，可以引起收缩功能紊乱、肾灌注功能差、肾脏血液动力学不稳定长期的血液瘀滞可能导致肾小球毛细血管微血栓的广泛形成和炎性细胞对肾脏组织的长期浸润，从而直接或间接地损害肾组织细胞1.deMontmollinandAnnaneCriticalCare2011,15:2362.巴特.中华损伤与修复杂志.2014；9（6）：598-601第十五页，共47页。脓毒症与器官衰竭显著相关脓毒症患者线粒体ROS增加，且过氧化氢酶和超氧化物歧化酶失衡；ROS修改蛋白质和脂质膜功能，破坏DNA，导致线粒体功能受损，最终导致患者器官功能受损ExlineMCandCrouserED.FrontBiosci.2008;13:5030–5041.第十六页，共47页。脓毒症致多器官功能障碍的危险因素回顾性分析2006.07～2007.06期间入住本院的208例脓毒症病例,根据是否发生多器官功能障碍分为两组,Logistic逐步回归模型分析既往慢性病史、血肌酐、血糖、住院天数、GCS评分对发生MODS有显著影响结果显示：血肌酐、血糖及GCS评分可作为脓毒症患者可能发生MODS的参考指标,既往慢性病史也是危险因素刘保池,中国急救医学.2008;28(6):499-501第十七页，共47页。宿主反应是脓毒症发生器官功能障碍基础作用Shankar-HariM,etal.IntensiveCareMed.2015May;41(5):909-11宿主反应导致的自我伤害是已经确认的脓毒症发生器官功能障碍的基本因素发生感染或阻止损伤是机体对疾病作出清除危险的反应宿主反应会造成细胞和器官的损伤第十八页，共47页。血管生成素-2可能导致脓毒症患者

多器官功能障碍血管生成素-2能够部分拮抗稳定内皮细胞的受体Tie-2研究结果显示：只含一个功能性血管生成素-2基因的脓毒症小鼠肾脏和肺损伤较轻,组织的炎症反应和血管通透性也明显降低SaschaDavid,et

al.

CritCareMed.2012November;40(11):3034–3041.第十九页，共47页。内毒素在脓毒症器官功能障碍中起关键作用细菌是脓毒症最常见的致病因素内毒素是引起脓毒症的主要病理生理学因素内毒素使单核细胞和NF-κB激活，产生促炎细胞因子、TNF-α和IL-1，导致前列腺素、白细胞三烯、血小板激活因子等有毒物质直接造成组织器官损伤TNF-α和IL-1直接影响表层内皮细胞，在组织因子作用下产生凝血酶，导致微血管凝血障碍，从而引起器官功能障碍第二十页，共47页。内毒素内皮细胞中性白细胞单核细胞细胞因子氧自由基脂质介质生物喋呤补体组织因子PAI-1↑促凝血效应脓毒症与多器官功能障碍凝血紊乱体温升高血管扩张毛细血管渗透微循环梗阻循环不稳定趋化溶酶体酶iNOS↑内毒素是脓毒症器官障碍发生的重要因素LPS激活单核/巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞、补体系统诱导大量肿瘤坏死因子、白介素等细胞因子和黏附分子及NO等炎性介质产生和释放引起内皮细胞的损伤和屏障功能，即通透性的改变,导致全身性炎症反应综合征和脓毒症发生严重者可导致多器官功能障碍陈军,国外医药抗生素分册.

2005;26(1):44-47第二十一页，共47页。高血清内毒素水平显著增加

多器官功能障碍的发病率当血清内毒素水平（LPS）>1.30EU/ml患者多器官功能障碍的发病率显著高于血清LPS≤1.30EU/ml

患者MichelenaJ,et

al.

Hepatology.2015September;62(3):762–772.MOF发病率(％)0204060LPS≤1.30EU/mlLPS>1.30EU/mlP=0.001第二十二页，共47页。内毒素导致多器官功能衰竭SabarirajanJetal.IndianJournalofBiochemistry&Biophysics.2010;47:278-284实验室研究显示，内毒素明显增加多器官功能衰竭标志物的浓度组1组2组3组4活性(U/L)浓度(mg/dl)乳酸脱氢酶肺炎症反应标记物天门冬氨酸氨基转移酶肝损伤标记物肌酸磷酸激酶心脏损伤标记物淀粉酶胰损伤标记物尿素氮肾功能衰竭标记物血肌酐肾功能衰竭标记物*P<0.001vs组1组1为对照组，组2-组4实验大鼠以10mg/kg给药剂量腹腔注射LPS，并分别于于给药后6h,12h,24h取标本进行检测第二十三页，共47页。内容脓毒症患者死亡的重要危险因素脓毒症造与器官功能障碍脓毒症临床抗菌治疗策略患者抗生素病原菌第二十四页，共47页。脓毒症患者的抗生素选择原则1.高戈等.中华危重病急救医学.2013;25(8):501-72.中华医学会重症医学分会.中华内科杂志,2015,54(06):557-581.3.张莹,中华危重病急救医学.2015;27(9):

773-7764.MollyE,et

al.

CriticalCareNurse.2016;36(2):22-32广谱初始经验性抗感染治疗应覆盖所有可能的致病微生物强效保证充分的组织渗透浓度能进入疑似感染源组织内并达到有效浓度精准病人生理改变降低血和组织中的抗菌药物浓度抗菌药物的药动学和药效学确保最佳的杀菌效果考虑器官功能障碍的影响减少药物毒性脓毒症患者常常伴有器官功能紊乱,脓毒症患者的抗菌药物治疗应更加慎重,以免加重患者本身的器官功能紊乱第二十五页，共47页。不同类别抗菌药物抗菌谱及抗菌活性临床常用的各类抗菌药物抗菌谱及抗菌活性类别革兰阳性菌革兰阴性菌厌氧菌

青霉素类++-

头孢菌素类++O

碳青酶烯类+++

大环内酯类+OO

喹喏酮类++O

第二代O+-

第三代+O+

第四代+++桑福德。热病。第37版+:具有良好的抗菌活性；O：对大部分菌株抗菌活性良好，部分较差；－：无抗菌活性广谱第二十六页，共47页。亚胺培南/西司他丁治疗严重感染的杀菌速率高，退热快D.S.Burgess,etal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease49(2004)41–46亚胺培南治疗严重感染的疗效强一项体外研究表明：对于产ESBL菌及高接种量的非产ESBL菌，亚胺培南杀菌速率高于加酶抑制剂。亚胺培南亚胺培南强效第二十七页，共47页。以PK/PD为基准进行精准的抗菌药物选择时间依赖性抗：延长或持续输注，如β-内酰胺类抗生素浓度依赖性：高剂量、一日一次给药并检测血浆药物浓度，如氨基糖甙类抗菌药可通过万古霉素和奎诺酮类药物：时间和最小抑菌浓度均依赖PK/PD达到抗菌药足够剂量维持最佳浓度与最小抑菌浓度的比例生理变化药物浓度组织浓度降低血药浓度降低临床结局死亡率MollyE,et

al.

CriticalCareNurse.2016;36(2):22-32脓毒症起始准确充分应用适当的抗菌药剂量治疗可降低其死亡率精准第二十八页，共47页。脓毒症引起抗菌药效果减弱的PK/PD改变MollyE,et

al.

CriticalCareNurse.2016;36(2):22-32重症患者的生理改变导致PK/PD参数发生改变，并影响患者治疗效果及临床结局精准第二十九页，共47页。根据抗菌药PK/PD特点确定给药方式以达到最佳治疗效果MollyE,et

al.

CriticalCareNurse.2016;36(2):22-32β-内酰胺类抗菌药：T>MIC至少达到60%－70%，给药间隔缩短为40%，更有推荐需要延长给药周期使血药浓度达到MIC的4-5倍奎诺酮类抗菌药：最大剂量应用氨基糖甙类看菌药：30分钟内快速输注精准第三十页，共47页。时间依赖性抗菌药特点抑菌效应杀菌效应头孢菌素35－40%60－70%青霉素类30%50%碳青霉烯20-30%40-50%

T>MIC%对于β-内酰胺类药物，T>MIC%达40-50%，细菌的清除率可达85%以上应尽可能提高T>MIC%，增加临床疗效！不同抗菌药物

不同T>MIC%

不同抗菌效应第三十一页，共47页。常用抗生素的器官不良反应药

物肝损害肾损害CNS血液系统心

脏肺美罗培南偶见偶见偶见－－－亚胺培南罕见罕见偶见－－－头孢哌酮低低－偶有出血－－莫西沙星转氨酶升高低少见－少见－药品说明书器官保护第三十二页，共47页。亚胺培南药物不影响肾功能发生率(%)一项临床荟萃分析，包括1037例应用亚胺培南和1059里应用美罗培南的患者，观察其安全性NorrbySRSR，etal.

J

Antimicrob

Chemother.1995;36:207-223亚胺培南药物相关血肌酐升高比例为0.4%，血尿素升高为0器官保护第三十三页，共47页。亚胺培南相比哌拉西林/他唑巴坦显著降低多脏器功能障碍脓毒症患者的死亡率陈怀生等.临床合理用药.2011;4(12C):17-20方法：纳入需要呼吸机辅助通气的脓毒症及多脏器功能障碍患者30例，分别首选亚胺培南/西司他丁（1:1)和哌拉西林/他唑巴坦静脉注射(8:1)（各15例），总疗程7d结果：亚胺培南/西司他丁组死亡3例，哌拉西林/他唑巴坦组死亡6例n=15n=15死亡率（%）器官保护P＝0.028第三十四页，共47页。亚胺培南在快速杀菌的同时减少内毒素的释放抗菌药物药物杀菌活性及其对G-菌内毒素释放的影响庆大霉素对4种G-菌能快速杀菌，但仅能减少大肠埃希菌内毒素的释放氨曲南杀菌速度慢，且内毒素的释放量较高头孢他啶杀菌速度快，但不能减少内毒素的释放喹诺酮类杀菌速度快，且能显著减少大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和阴沟肠杆菌内毒素的释放，但不能减少铜绿假单胞菌内毒素的释放亚胺培南杀菌速度快，且能显著减少4种常见G-菌（大肠、肺克、铜绿和阴沟）内毒素的释放RobertH.K.Engetal.DIAGNMICROBIOLINFECTDIS.1993;16:185-189器官保护第三十五页，共47页。暴露于亚胺培南的铜绿假单胞菌

其内毒素的释放量低内毒素释放量(μg/2ml)对照组未采用任何抗菌药物处理受试药物对铜绿假单胞菌的MIC值：亚胺培南1.25μg/ml;美罗培南2.0μg/ml;头孢他啶0.63μg/ml;头孢唑兰1.25μg/ml无论暴露于低浓度(0.5*MIC)还是高浓度(2*MIC)亚胺培南的铜绿假单胞菌，其内毒素释放量最低NaritaKetal.Jpn.J.Med.Sci.Biol.1997;50:233-239器官保护内毒素释放量(μg/2ml)暴露于高浓度(2*MIC)暴露于低浓度(0.5*MIC)第三十六页，共47页。暴露于亚胺培南的铜绿假单胞菌，其释放的内毒素对实验动物的致死率低无论暴露于低浓度(0.5*MIC)还是高浓度(2*MIC)亚胺培南的铜绿假单胞菌，其释放的内毒素对小鼠的诱导死亡率最低死亡率对照组未采用任何抗菌药物处理受试药物对铜绿假单胞菌的MIC值：亚胺培南1.25μg/ml;美罗培南2.0μg/ml;头孢他啶0.63μg/ml;头孢唑兰1.25μg/mlNaritaKetal.Jpn.J.Med.Sci.Biol.1997;50:233-239器官保护死亡率暴露于高浓度(2*MIC)暴露于低浓度(0.5*MIC)第三十七页，共47页。亚胺培南有效阻止内毒素释放研究者对亚胺培南，头孢他啶，环丙沙星治疗组和不治疗对照组小鼠的内毒素和部分炎症因子的血清浓度进行检测研究结果发现亚胺培南组内毒素较低研究发现鼠疫耶尔森氏菌感染小鼠延迟抗生素治疗比不治疗组更加速了死亡，推测为抗生素治疗导致大量内毒素释放导致小鼠死亡亚胺培南治疗时获得了40%-90%的存活率亚胺培南头孢他啶环丙沙星HenryS.et

al.

AntimicrobAgentsChemother.2014Jun;58(6):3276-84.器官保护第三十八页，共47页。亚胺培南/西司他丁相比哌拉西林/他唑巴坦

显著降低脓毒症患者的内毒素水平陈怀生等.临床合理用药.2011;4(12C):17-20方法：纳入需要呼吸机辅助通气的脓毒症及多脏器功能障碍患者30例，分别首选亚胺培南/西司他丁（1:1)和哌拉西林/他唑巴坦静脉注射(8:1)（各15例），总疗程7d脂多糖水平（pg/mL）亚胺培南/西司他丁组（n=15）哌拉西林/他唑巴坦组（n=15）***治疗后两组比较，P=0.001器官保护第三十九页，共47页。亚胺培南显著降低脓毒症肺损伤者肺湿干重比假手术组(n=6)肺损伤组(n=6)盐水阿托伐他汀亚胺培南阿托伐他汀+亚胺培南方法：通过盲肠结扎和针刺制作小鼠脓毒症肺损伤模型。观察阿托伐他汀和亚胺培南对肺损伤的影响SoumenChoudhury,etal.EuropeanJPharmacology765(2015)447–456器官保护湿／干重比肺损伤的评价以存在肺水肿、血管通透性增加、炎症细胞浸润增加、支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞因子水平升高来评价，第四十页，共47页。亚胺培南显著降低脓毒症肺损伤

炎症细胞标志物水平SoumenChoudhury,etal.EuropeanJPharmacology765(2015)447–456方法：通过盲肠结扎和针刺制作小鼠脓毒症肺损伤模型。观察阿托伐他汀和亚胺培南对肺损伤的影响髓过氧化物酶活性（单位/mg组织）假手术组（n=6）肺损伤组（n=6）盐水阿托伐他汀亚胺培南阿托伐他汀+亚胺培南髓过氧化物酶（MPO）活性是中性粒细胞浸润的重要标志物*与假手术组相比，P<0.001#与盐水组相比，P<0.01器官保护第四十一页，共47页。一项入选了7项临床研究的荟萃分析，旨在评估西司他丁抵抗环孢菌素A诱发肾毒性的效果结果显示：西司他丁可有效减少环孢菌素A的肾毒性TejedorA,etal.CurrMedResOpin.2007Mar;23(3):505-13.器官保护西司他丁可有效减少环孢菌素A的肾毒性西司他丁是一种特定的肾脏脱氢肽酶抑制剂抑制肾脏对亚胺培南的水解作用，防止亚胺培南在肾脏的吸收和细胞毒性能够有效改善肾功能第四十二页，共47页。西司他丁显著降低接受环孢菌素治疗患者的血肌酐水平Tejedo