非心血管药物的心血管作用

/非心血管药物的心血管作用RａｊSR，SｔｅinCM，eｔaｌ．Circulation。120（12)：1１２３－32，Sｅp22，2009许多不是治疗心脏病的“非心血管药物”常常具有心血管作用，在这篇综述中我们将按照临床表现讨论这些药物的心血管效应，而表1是根据它们的适应症/类别排列的。同一种药物可能会出现在不同段落中，说明它对心血管系统具有多重影响。我们还要阐述药物之间的交互作用，这可能会导致某种心血管药物浓度升高或降低，从而使非心血管药物间接表现出心血管效应。表１。非心血管药物的心血管作用（按照适应征／药物类别排列）药物适应征心血管作用抗生素红霉素（erｙthromyciｎ)SCＤ降压药可乐定(cloｎidｉne）心动过缓食欲抑制剂右芬氟拉明(dexfenfｌuramiｎｅ）芬氟拉明(fenfluraｍｉｎe）苯丙醇胺（pｈenｙlpｒｏpａnｏlａmine)苯三胺（phentｅramiｎe)肺动脉高压肺动脉高压、心脏瓣膜病心脏瓣膜病心脏瓣膜病抗肿瘤药物蒽环霉素(anthracyｃｌｉｎe)顺铂（ｃｉsplａtin）环磷酰胺(cyclopｈosphamidｅ)5—氟尿嘧啶(5－fluoｒouraｃil)吉西他滨(gemｃｉtabiｎe)心肌病和心衰房颤心肌病和心衰心肌病和心衰房颤抗HIV药物蛋白酶抑制剂代谢综合征神经科药物卡麦角林(cａberｇoline）多奈哌齐（dｏneｐeｚil，商品名安理申)培高利特(pergolidｅ，商品名协良行）舒马曲坦（ｓumatｒiｐtan，商品名英明格）心脏瓣膜病房颤心脏瓣膜病房颤精神科药物抗精神病药物氯丙嗪(chlorproｍazine）氯氮平（ｃloｚapｉｎe）度洛西汀(duloxetine，商品名欣百达）奥氮平（oｌanｚapｉne，商品名再普乐）SCD代谢综合征代谢综合征心动过速代谢综合征三环类抗抑郁药文拉法辛（ｖenlafaxｉne,商品名怡诺思）ＳCＤ心动过速、高血压风湿病科药物双磷酸盐类药物皮质类固醇药物（coｒｔｉcｏsｔｅｒｏids)肿瘤坏死因子拮抗剂非甾体类抗炎药（NSAIDs）罗非昔布（rofｅｃｏxib,商品名万络）房颤房颤心衰高血压、心衰心肌梗死泌尿科和治疗勃起功能障碍的药物a１-肾上腺素能受体拮抗剂磷酸二酯酶５抑制剂育亨宾（yｏhimｂｉne）低血压低血压高血压其它药物新斯的明（nｅｏsｔiｇmｉｎe)伪麻黄碱(pseudoｅphedrine）吡咯列酮（ｐioglｉtazone,商品名瑞彤)罗格列酮（rosｉgｌｉｔazonｅ，商品名文迪雅）心动过缓高血压心衰心衰、心肌梗死心律失常

房颤许多病例报道甲基强的松龙（methyｌprednisolone）冲击治疗后容易发生房颤（AF),于是ｖaｎｄｅｒHooft等人在近8０００人参加的鹿特丹研究（Rotｔｅｒdaｍstudy）中开展了一项巢式病例对照研究，结果发现大剂量皮质类固醇药物(≥７.５mｇ强的松当量）与新发AＦ风险明显增高有关（比值比[ＯR]=6。1;95%可信限［CＩ]：3。9~９。4）,而小剂量皮质类固醇则否（OR=1.4;95%ＣI：０．7～2.8).这种AF风险增高可见于任何需要大剂量皮质类固醇治疗的适应征。据推测,大剂量皮质类固醇可能通过促进细胞钾离子外流触发心律失常。双磷酸盐类药物容易增加严重ＡF（导致住院、残障或致命的AF)的危险性。HORIZOＮ脊柱骨折试验(HＯRIZONPivoｔａｌFrａctureTrｉal)将7000多名患者随机分为每年静脉输注唑来膦酸（zoledｒonicａｃid，商品名择泰)组和安慰剂组,3年随访结果显示,唑来膦酸可使脊柱骨折明显减少(主要终点),但严重AF较安慰剂组显著增加(5０人［1.３%］vｓ20人［０．5％］；P〈０．０01）;与此相似,骨折干预试验(FraｃtｕreＩnｔerｖentiｏｎTrial)将64５9名患者随机分为阿仑膦酸（alｅnｄroｎaｔｅ，商品名福善美）组和安慰剂组,结果发现阿仑膦酸组有47人（1．５％）发生AF，而安慰剂组为３1人（１.０%）(危险比［HＲ]=1。５;9５%CI:0．97～2.4；P〈０。07);然而最近HORＩZON再发骨折试验(HOＲIＺOＮReｃurｒeｎtFｒaｃtureＴrial）（ｎ＝200０)没有发现严重AF的发生率存在差异。因此上述试验说明双磷酸盐类治疗有使严重AF危险性小幅升高的倾向，其中机制可能涉及炎症细胞因子增多或钙离子转运改变。有关药物引起AF的其它报道大多都是零星病例。多奈哌齐(donｅｐezｉl,商品名安理申）是一种治疗痴呆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，研究显示它与AF有关,这可能系交感—迷走张力平衡改变所致。少数个案报道提示抗偏头痛药物舒马曲坦(sumａｔrｉptan，商品名英明格)、西地那非(sildeｎaｆil,商品名万艾可)、化疗药物（顺铂［cispｌatｉn］和吉西他滨［geｍcitａbine,商品名健泽］)以及静脉使用氨茶碱（ａminｏｐhylline）均与ＡＦ有关,并且部分病例药物激发试验阳性，这其中涉及许多机制,包括心肌毒性直接影响心房、心室病变引起ＡF以及细胞因子释放。

QT延长、尖端扭转性室速和心脏猝死药物是引起长ＱT综合征最常见的原因.ＱT间期(心脏动作电位时程的体外表现）反映心脏复极时间,该值过长将会导致早后除极，继而触发尖端扭转性室速。其实引起获得性长ＱT综合征的药物都能减小延迟整流钾电流(Ikr）,延长心脏动作电位时程。病例系列报道提示长ＱＴ综合征风险增高与离子通道遗传变异有关，然而获得性长QT综合征大部分是由延长QＴ间期的常用抗心律失常药物所致，尤其是Ｉｋr阻滞剂,例如索他洛尔(sotａloｌ，商品名施太可）、多非利特(doｆeｔilｉｄe)、奎尼丁(qｕiｎiｄｉne)和伊布利特(ibｕtｉlidｅ），此外非心血管药物也有这种致心律失常作用。实际上QT间期延长是美国近１5年来药物撤市的首要原因，因此医药公司在药物研发过程中都常规检测药物是否引起QT延长。表２列出了与尖端扭转性室速有关的常用药物。表2.容易引起尖端扭转性室速的非心血管药物药物类别药物抗生素红霉素(erythrｏmycin)克拉霉素(ｃlarｉthｒｏmｙcｉn）戊烷脒（ｐentamｉdinｅ，又称喷他脒）氯喹（ｃhlｏｒｏqｕiｎe）抗精神病药物硫利达嗪(thiorｉdaｚine,商品名利达新）氯丙嗪（chlorproｍaziｎe)氟哌利多（drｏpeｒidoｌ)氟哌啶醇(ｈalopｅridol）哌咪清(pimｏzｉde)其它药物美沙酮(methadoｎe）三氧化二砷（ａrsｅnictriｏxide）补药和草药甘草制剂(lｉｃoricｅ)铯(ｃｅsｉｕｍ)Rａy等人利用大型保险数据库研究了心脏猝死(ＳCD)与抗抑郁药物之间的关系，结果显示三环类抗抑郁药可使ＳCD危险性增高，并且存在剂量依赖效应;阿米替林（amitrｉpｔｙline)≥300mg（或其等价药物)引起ＳＣD的风险比（ｒｉskｒatio，ＲＲ）是2。５3（９5%CI：1.0４～6.12），而＜10０mｇ时风险无增加。该研究没有讨论SCD的发生机制,但是三环类抗抑郁药具有离子通道阻滞特性，并且可以抑制去甲肾上腺素的清除转运体，从而导致心脏交感神经张力增高。在这项研究中，选择性5－羟色胺再摄取抑制剂没有增加ＳCD的发病风险.上述研究小组还利用美国田纳西州医疗补助(Ｍedｉcaiｄ）数据库对常用抗生素是否与SCD风险有关进行了评价,结果发现正在使用红霉素的患者SCＤ调整率是没有服用该药者的２倍(发生率比值=2.0１;95％CI：1.08~3．75；P=0．0３)；如果患者接受治疗的药物(例如:维拉帕米、地尔硫卓、酮康唑[kｅｔoconaｚole］)对红霉素清除有抑制作用，那么SCD的危险性更高；然而阿莫西林（ａｍoｘｉｃiｌlin）却不增加ＳCD的发生率。正如许多文献所述,大剂量红素素导致SＣD的机制之一可能在于它能阻断Ikｒ，并且引起尖端扭转性室速。许多老的（“经典的”）抗精神病药物也能在体外阻断Ikr,延长ＱT间期，增加SCD危险性，并且与剂量有关，这可能是通过诱发尖端扭转性室速所致。硫利达嗪（ｔhioridazinｅ,商品名利达新）即是其中之一，由于它与SCD危险性增加有关，因此带有美国食品药品管理局(UＳFDA）的“黑框警示”标志。Ｒａy等人发现新型（“非经典”)抗精神病药物可使SＣD危险性增加２倍多（发生率比值=２。26;95%CI：１.88～2。72）,与经典老药相近,而且这种危险性随氯氮平（cloｚapine)、奥氮平（ｏｌanzapｉnｅ，商品名再普乐）、喹硫平（quetiａｐinｅ,商品名思瑞康）和利培酮（rｉsperiｄoｎe,商品名维思通)的剂量增大而升高（小剂量时发生率比值=1。59；大剂量时=2。４6；P=0．01)。Sｔratton等人发表了一篇病例系列报道，他们对１８位在监禁期间发生SＣD的兴奋性精神错乱患者与196位兴奋性精神错乱幸存者的临床特征进行比较后发现，78％的死亡患者使用过兴奋剂（例如：可卡因［coｃainｅ]和安非他明[amphetamiｎe,又名苯丙胺])，而幸存者中只有22％。最近UＳFＤＡ建议为安非他明等兴奋剂加注“黑框警示"标志,因为有多项研究称它们与心血管事件和SCD有关。

心动过缓和心动过速常规剂量的非心血管药物在临床上很少引起严重的心动过缓，外周性乙酰胆碱酯酶抑制剂新斯的明（neostigmine）能够提高神经突触的乙酰胆碱利用度，从而导致迷走张力和心动过缓。降压药物可乐定(ｃlｏnidinｅ)容易引起显著的心动过缓，例如Nｉemiｎeｎ等人报道关节内注射可乐定的患者心动过缓的发生率为20%，说明非常规途径使用心血管药物(例如：关节内注射可乐定或者b—阻滞剂滴眼)可能会诱发心血管异常表现。除了肾上腺素能激动剂（例如:b－肾上腺素能受体激动剂），其它药物也会引起心动过速.度洛西汀(duｌｏxeｔine，商品名欣百达）是一种抗抑郁药,还可用于治疗神经痛和尿失禁,它能抑制５－羟色胺再摄取和突触前去甲肾上腺素转运体，大剂量时容易导致明显的窦性心动过速,即使没有心血管病的患者亦然。文拉法辛（ｖｅｎlａｆａxine，商品名怡诺思）是具有相似药理学特性的另一种抗抑郁药,它也有增加心率的作用。低血压治疗勃起功能障碍的药物对体循环血流动力学有显著影响,其中磷酸二酯酶5抑制剂（包括西地那非［siｌdenafil，商品名万艾可]、他达那非[ｔadａlafil,商品名西力士]和伐地那非［vaｒdenafil,商品名艾力达］）较常用,而西地那非的研究资料最丰富。专家共识文件认为西地那非能够导致收缩压和舒张压一过性轻度下降,但对心率没有明显影响；最近Aｒｒｕda—Olsoｎ等人发现西地那非可使已有或拟诊冠心病的男性收缩压平均下降7ｍｍＨｇ.已接受硝酸酯类药物治疗的患者如果再使用西地那非,血压下降将会特别显著，因此这两种药物禁止合用。现在很少有人使用ａ1—肾上腺素能受体阻断剂来治疗高血压，不过此类药物在治疗良性前列腺肥大方面依然常用.a１－肾上腺素能受体阻断剂容易引起或加重体位性低血压和晕厥,这在老年人中更常见,尤其是与磷酸二酯酶５抑制剂合用时。高血压文拉法辛（venｌafaxine，商品名怡诺思）有加快心率、升高血压的作用，最近对重症抑郁患者进行的研究显示,新确诊的高血压病例中12.5%与服用大剂量文拉法辛有关。a２—肾上腺素能受体阻断剂育亨宾(yohiｍbiｎe)能够(通过削弱去甲肾上腺素释放的负反馈机制)提高交感神经活性,导致血压升高。麻黄类生物碱（感冒药和食欲抑制剂的常用成分）具有拟交感活性,也会引起血压升高。以苯丙醇胺（ｐhenylprｏｐａnｏlａｍｉne)作为食欲抑制剂的妇女出血性脑卒中危险性增高（校正ＯR=16.5;Ｐ=0。0２)，因此该药已撤出美国市场。前列腺素具有提高肾脏灌注的作用,而非甾体类抗炎药(NSAIDｓ）能够抑制肾脏前列腺素合成，因此容易引起钠水潴留和血压升高。另外,NSAIDs与老年高血压有关（OR＝1.4；95％CI：1。1～1。７）,而且服用此药的患者更依赖于降压治疗(OR=1.６6;95％ＣI：1．５4～1。80)。某些甘草制剂(ｌicorｉce)含有甘草甜素（ｇlｙcｙｒrhｉｚin）,后者是一种1１b-羟类固醇脱氢酶抑制剂，能够增加皮质醇水平，进而通过刺激盐皮质激素受体导致血压升高.心脏瓣膜病199７年Conｎollｙ等人报道了24位心脏瓣膜返流的女性患者，她们都曾合用过食欲抑制剂芬氟拉明(fenｆluraｍine）和苯三胺（ｐｈenｔerａmｉne)。起初人们认为这些药物引起瓣膜病的患病率为2３％,因此导致芬氟拉明撤市；最近一项荟萃分析表明,长期合用（＞9０天）上述两种药物者瓣膜返流的患病率是12。0%,而未用者是5．9%.据估计，芬氟拉明和苯三胺合用者超过1800万,其中３万多例瓣膜病与之有关。上述药物引起的瓣膜病具有瓣膜增厚和呈亮白色的特点，与类癌性心脏病的瓣膜表现十分相似。类癌综合征时,中肠来源的肿瘤将会释放一些血管活性物质,其中包括5-羟色胺；长期注射5－羟色胺的动物模型可以出现与类癌性心脏病相似的形态学和心脏超声改变;而芬氟拉明和苯三胺都会升高血循环中的5－羟色胺水平.培高利特(pｅrgｏliｄe,商品名协良行）和卡麦角林（cａｂergoline)是麦角碱衍生的多巴胺激动剂，用于治疗Ｐarｋiｎson病，最近有病例报道称它们也会引起上述瓣膜病。一项药物流行病学巢式病例对照研究显示，瓣膜病危险性增高可见于使用培高利特（风险比=7.1;95％CI：2。3～2２。3）和卡麦角林（风险比=４．9;95%CI:1.５～15。６）的患者，而其它多巴胺激动剂则否,并且这种效应随药物剂量和服药时间而增大。培高利特和卡麦角林除作用于多巴胺受体外，还是5-羟色胺２Ｂ受体的强激动剂,多巴胺激动剂和食欲抑制剂引起的心脏瓣膜损害可能具有相似机制。肺动脉高压食欲抑制剂（主要是芬氟拉明［feｎｆlｕrａmine]和右芬氟拉明[ｄexfｅnflｕｒaminｅ］）还与肺动脉高压危险性增高有关。欧洲一项病例对照研究发现，上述两种药物之一都会使肺动脉高压的危险性增加6.3倍(9５％CI:３．０～１3.2)；如果服药时间超过3个月，肺动脉高压的危险性将比未用该药者高23.1倍（９５%CＩ:6。9~77.7）。这些结果得到了北美前瞻性监测研究的证实，后者发现芬氟拉明可使肺动脉高压的危险性增加7。5倍(9５%CI：1.７～3２。４)，其中机制如上所述，可能与5-羟色胺过多有关.目前尚未发现新型食欲抑制剂（例如西布曲明[sibutraminｅ,又名曲美，商品名诺美停])能够引起瓣膜病或肺动脉高压,这一点与芬氟拉明、苯三胺（phenｔeramine）和右芬氟拉明不同。心肌病和心衰蒽环类药物（anthracｙclinｅs)的化疗作用十分有效，但其心脏毒性可能会限制它们的应用,这种慢性心脏毒性与累计剂量有关,例如多柔比星（ｄoxoｒｕbicｉn,又名阿霉素)<400mg／m２时心脏毒性的发生率<０.2%,而〉700mｇ／m２时则为1８％。导致心脏毒性增加的因素包括联合化疗和用药年龄较小,与成年人相比儿童在较低的累计剂量下就会出现心脏毒性.有关心脏损伤的机制尚不完全明确，但是自由基和脂质过氧化被认为具有重要作用。右雷佐生（ｄexｒaｚoxanｅ)是一种自由基清除剂,能够减轻蒽环类药物的心脏毒性，因此被推荐用于心脏毒性较高的情况.环磷酰胺（cｙｃlophｏsｐhaｍidｅ）是一种烷化剂，用于许多骨髓移植的治疗方案中，它也有心脏毒性,并且呈剂量依赖性，其致死病例高达1１％。氟尿嘧啶（flｕｏｒouraciｌ)是一种嘧啶衍生物，1％～18%的患者使用后出现急性心脏毒性，表现为心绞痛、心肌梗死、低血压以及房性或室性心律失常。曲妥珠单抗（traｓtuｚumab，商品名赫赛汀）是人表皮生长因子受体（HER—2)的单克隆抗体，也是治疗过度表达HER－2乳腺癌的主要药物，它用作一线治疗时心衰的发生率是2.６％，而在其它化疗药物（包括蒽环类衍生物)之后应用时则为８。5％,绝大多数患者停药后心衰症状都会改善。舒尼替尼（Sunitiｎｉb，商品名索坦）是一种酪氨酸激酶抑制剂，可以延长转移性肾细胞癌和某些胃肠道肿瘤患者的生命。多项报道表明舒尼替尼治疗的患者10%~15%存在症状性左室功能障碍和充血性心力衰竭，而经该药处理的小鼠可见线粒体损伤和心肌细胞凋亡。伊马替尼(imａtinib，商品名格列卫)是一种单克隆抗体，能够防止表达BCR－ABL的造血干细胞增生，因此使慢性粒细胞性白血病的治疗发生了革命性的变化；Atallah等人最近报道，１276名使用该药的患者有２2人(1。７％)出现了收缩性心衰症状，其中主要是老年人和既往已有心脏病的患者.肿瘤坏死因子拮抗剂目前常用于治疗类风湿性关节炎等疾病,因福利美(Infｌｉｘｉｍａｂ，商品名类克）即是其中之一，起初人们以为它能改善心衰,因此在纽约心脏病协会（NYHA）III级或IV级的心衰患者中进行了一些随机研究，结果显示该药反而增加死亡率和心衰住院率;这种效应具有剂量依赖性,最大剂量组(10ｍg／kg）的危险性明显升高了2。8倍。因福利美以及其它肿瘤坏死因子拮抗剂现已禁用于严重心衰患者，而轻度心衰时应当慎用。其它病例报道提示,干扰素—ａ、氯喹（chｌoroｑuinｅ）或白介素-2治疗可能会引起心肌炎和扩张性心肌病.另外还有一些药物可能通过容量扩张和钠潴留引起心衰恶化.ＮSAＩDs诱发的肾钠潴留和全身体液扩张除促进血压升高外，还会导致心衰进展。糖皮质激素也能刺激盐皮质激素受体，从而加重心衰；流行病学研究发现,糖皮质激素可使心衰危险性增加１。５~3．7倍，并且存在剂量依赖关系.与之相似,甘草制剂除升高血压外，也能增加液体潴留，促进心衰。噻唑烷二酮（thｉazolidinedioneｓ）是一类治疗2型糖尿病的药物,它们容易引起液体潴留和心衰住院危险性增高,这可能与过氧化物酶体增殖物激活受体—g(ＰＰAR-g)介导的上皮钠通道激活有关，后者通过促进钠离子吸收导致全身体液增多。代谢综合征

抗精神病药物某些传统的(例如：氯丙嗪[chlorproｍazinｅ］）和新型（“非经典”)的抗精神病药物能够引起体重增加和代谢综合征。精神分裂症患者与没有精神分裂症者相比通常较胖，据认为这与抗精神病药物至少部分有关。在有关精神分裂症的临床抗精神病药物干预效果试验（ClinicａlＡntipｓycｈoｔicTrialsoｆIｎｔervｅntioｎEfｆectｉvｅness,CATIE)中,奥氮平（ｏlanzａpinｅ，商品名再普乐）使患者体重平均增加了９.4磅，其中3０％的患者增加值超过7磅；而喹硫平（quｅtｉaｐinｅ,商品名思瑞康）仅使体重平均增加了1.１磅，但仍有16%的患者体重增加超过７磅。值得关注的是，这种体重增加与胰岛素抵抗、血糖水平升高以及2型糖尿病有关，而且代谢综合征在CATIE研究男性(36.0%vｓ１9。７％;P＜０。０0０1)和女性(51。６％vs25.1%;P＜０。0001)中的发病率均高于美国国家健康和营养调查报告(NHAＮES）非经典的抗精神病药物还会通过体重增加以外的途径导致葡萄糖调节改变.有人将精神病患者按照年龄和肥胖程度匹配后给予各种药物治疗(或者不治疗)，并且根据口服葡萄糖耐量试验进行稳态模型评价（HOMA）,结果显示与服用经典抗精神病药物或者没有接受治疗的人群相比，使用奥氮平或氯氮平的患者胰岛素抵抗较高。后来一项研究也支持上述结论,它发现与另外一种新型抗精神病药物利培酮(ｒiｓperidone，商品名维思通)相比，奥氮平和氯氮平明显降低胰岛素敏感性指数。最近研究者们证实，短期使用奥氮平和氯氮平在体重增加和血脂紊乱发生之前即可导致胰岛素抵抗和肝脏葡萄糖生成增多。美国糖尿病学会(ADA）专家共识文件指出，奥氮平和氯氮平是最易引起体重增加、血脂紊乱和糖尿病危险性增高的抗精神病药物；而利培酮和喹硫平虽然也与体重明显增加有关，但是它们诱发代谢失调的危险性较低。ＨIV与加速性动脉粥样硬化当前随着高效抗逆转录病毒药物的使用，HIV相关性心肌病和心包炎有所减少，但是药物引起的早发冠状动脉粥样硬化仍是一个问题。某些核苷类逆转录酶抑制剂与心肌梗死危险性增高有关，例如去羟肌苷（didａnoｓiｎe，商品名惠妥滋）(校正相对危险度［RR］=1．4９;95%CＩ：１．1４~１.９5）和阿巴卡韦（abacａvｉr，商品名赛进）(校正RR＝1.89;95%CI：1。4７~2．45）可使心肌梗死增多,而叠氮胸苷(ｚiｄovudｉne,商品名立妥威）、司他夫定（stavudine，商品名赛瑞特)和拉米夫定（lamｉvudｉｎe，商品名贺普丁）则否。抗逆转录病毒联合治疗（包括蛋白酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂）也与心肌梗死危险性增加有关（校正RＲ=1。26；9５%CＩ：1.１2～1。41）；进一步分析表明，这种危险性主要来自于蛋白酶抑制剂（校正RＲ=１。1０；９5％CI：1.０4~１.１8）,而不是非核苷类逆转录酶抑制剂（校正ＲＲ＝１．00;95%ＣI:０.9３～1.09）。一项前瞻性研究发现,与非核苷类逆转录酶抑制剂相比,蛋白酶抑制剂治疗的HＩV阳性患者每年心肌梗死的发生率较高（0.4/1０00人年vs５.1/１0０0人年），其中涉及许多机制。接受蛋白酶抑制剂治疗的患者５0％出现脂肪营养不良，同时伴有四肢、臀部和颜面脂肪萎缩以及中心性脂肪沉积。CD36是巨噬细胞内介导胆固醇摄取的一种受体，业已发现某些蛋白酶抑制剂（包括利托那韦[ritonａvir］、茚地那韦[indinａｖiｒ，商品名佳息患］和安泼那韦［amprenavir]）可以使之上调,这或许是它们促进动脉粥样硬化的直接机制；另外蛋白酶抑制剂还会抑制内皮依赖性血管扩张作用,增加颈动脉内膜中层厚度（ＩMT)。蛋白酶抑制剂与降脂药物可能存在交互作用。许多他汀(例如：辛伐他汀、阿托伐他汀和洛伐他汀[lｏｖastatｉn，商品名美降之］）都通过ＣYP3A４代谢，后者可被某些蛋白酶抑制剂(地拉韦啶［delaviｒdiｎe]、茚地那韦、奈非那韦［nｅlfiｎavir，商品名泛罗赛]和利托那韦）阻断。当与利托那韦和沙奎那韦(saｑuinaｖir,商品名复得维）合用时，辛伐他汀的药物浓度曲线下面积将增加３000%以上，阿托伐他汀增加79%,而普伐他汀减少50％。与他汀有关的横纹肌溶解也有报道,可能系他汀水平升高所致。心肌梗死

环氧化酶—2抑制剂万络胃肠道预后研究（VioxxGasｔrointesｔinalOｕtｃoｍｅsＲeｓearcｈ，ＶＩＧOＲ）显示，与萘普生（naproｘen)相比，选择性环氧化酶－2（CＯX-2)抑制剂罗非昔布（ｒofｅcoxiｂ，商品名万络)的胃肠道并发症减少60%,但心肌梗死发生率增加5倍。Ray等人发现,服用大剂量罗非昔布（超过长期应用的最大推荐剂量25mg）的患者严重冠心病事件的发生率比未用该药者高1．7倍，而小剂量罗非昔布或其它NSAIDs则无这种危险性。塞来昔布（celｅcｏｘｉb,商品名西乐葆）是另一种选择性COX—2抑制剂,在塞来昔布长期关节炎安全性研究（ＣelecoxｉbLｏng-TermArthrｉtiｓSａfｅtｙStudy，CＬASS）中,患者经常服用超过2周FDA最大推荐剂量的这种药物，但是并未观察到冠心病事件增多的现象。Grahａm等人发现与塞来昔布相比，罗非昔布能够增加急性心肌梗死和ＳＣＤ危险性(OＲ=1．59；9５%CI:1.10～２．32），而且剂量>2５mg/d时危险性更高(OR=3.58；9５％ＣI：1.27~10.11).目前尚不清楚上述结果在多大程度上反映了ＣＯX—2抑制剂的“类效应",因为有报道称许多非选择性ＮSＡIDs也会增加这种危险性。由于各种COX—2抑制剂的相对选择性明显不同,因此可以解释前面提到到的罗非昔布与塞来昔布之间以及不同NSAＩDs之间的危险性差异。

罗格列酮（ｒoｓｉglitazone）有关噻唑烷二酮类药物罗格列酮临床试验的荟萃分析表明，该药与心肌梗死危险性升高有关(OＲ=１.43；95％CＩ：1.０3～1.９８）,并有增加心血管死亡的趋势（OR=1。6４；9５％CI:0。９８～２。7４)。Liｐｓcoｍbe等人利用加拿大保健数据库进行的一项巢式病例对照研究证实了上述结果,他们发现与其它口服降糖药物相比，噻唑烷二酮（主要是罗格列酮）与充血性心力衰竭、急性心肌梗死和死亡危险性增加有关。2007年7月UＳFＤA联合顾问委员会指出，罗格列酮与安慰剂、二甲双胍和磺脲类降糖药相比能够增加心肌缺血事件的危险性。

激素替代治疗许多观察性研究提示激素替代治疗有助于减少心血管病风险，但是这些资料可能存在偏倚，因为受试对象多为健康妇女.为了防止上述偏倚,妇女健康倡议(Ｗoｍen’sHｅaｌｔhIｎitiａtive，WHI）试验将1660８名绝经后妇女随机分为结合型孕马雌激素（ｃonjuｇaｔeｄｅquiｎｅestrogen，商品名倍美力)+醋酸甲羟孕酮（ｍedｒoxyprogｅsteroneaｃｅｔatｅ，又名安宫黄体酮）治疗组和安慰剂组,结果发现激素替代治疗组非致死性心肌梗死或冠心病事件死亡危险性明显增高（ＯR=１.2４;９5％CI：1．０0~1。54），该试验因此被提前终止。另外一项队列研究将107３9名绝经后妇女随机分为单纯结合型孕马雌激素治疗组和安慰剂组,结果显示雌激素替代治疗既不降低也没增加冠心病事件的危险性（OＲ＝0。９1;95％CI：0．７5~１。12），这一点不同于雌激素与孕酮合用的情况。先天性心脏病Kaｌlen和Ottｅrblaｄ在瑞典5０00多名有心血管缺陷但无染色体异常的患者中开展了一项病例对照研究，病例收集时间跨度为6。5年,而同期瑞典新生人口超过50万人，结果表明可使婴儿心血管缺陷危险性明显增高的药物包括胰岛素（OＲ=３。69;95%ＣI：2.85～4。78)、受孕药(feｒtilitｙｄrｕgｓ)（OR=1。81;９5％CI:1．２2~2.7０）、抗惊厥药物（OＲ=１。60;９5％ＣI：1.0２~２。52)、三环类抗抑郁药（OR＝1.7７；95%CI：1。０7～2.91）、氯米帕明（clomｉpramiｎｅ，商品名安拿芬尼）（OR＝２.０3;95%CＩ:1.２2～3.40）和萘普生(OＲ＝1．70；９5％ＣI：1.14~2.5４）.Ofoｒi等人通过分析加拿大省级登记资料发现，母亲使用ＮSＡIDs的婴儿发生任何先天性异常的校正OR为２.21,心脏间隔缺损OR为３.3４。Ｋallen和Otｔerbｌａｄ还报道，红霉素明显增加先天性畸形（OR=1．２４）和心血管畸形（ＯＲ=１。92)的危险性，而青霉素V则否;有意思的是抗组织胺药物，它们对于婴儿心血管缺陷竟然具有保护作用（OＲ=0．７６）。尽管有些药物只是所患疾病的一种标志（例如:胰岛素的应用和糖尿病），但是上述资料提示即使是常用药物仍可能存在致畸风险。血管紧张素转换酶抑制剂(AＣＥIs)禁用于妊娠中晚期,因为它们容易引起胎儿畸形和死亡，但在妊娠早期通常认为是安全的；然而Cｏopeｒ等人发现,仅在妊娠早期使用ＡCEIs也会增加先天性畸形(RR=2。71)和心血管畸形（RR=3.７2）的危险性,而其它降压药物(血管紧张素受体拮抗剂[AＲBs］除外,它可能与ACEIｓ具有类似效应）则否（ＲR=0。６6）。药物之间的相互作用：非心血管药物能够影响心血管药物

阿司匹林和布洛芬Catelｌa－Lawson等人研究了阿司匹林单用以及与罗非昔布（rofecoxｉb,商品名万络）、对乙酰氨基酚（aｃetａｍinoｐhｅｎ)、双氯芬酸（dicloｆｅnac，商品名扶他林）或布洛芬(ibuprofen)合用对血栓烷素形成和血小板聚集的影响，结果发现阿司匹林单用或在其它药物之前使用时可以抑制血栓烷素形成和血小板聚集,而如果布洛芬在阿司匹林之前应用则会减弱这种抑制作用。布洛芬能够可逆性地阻断CＯX—１中的乙酰化位点，从而防止阿司匹林对血栓烷素形成的不可逆抑制作用；罗非昔布、对乙酰氨基酚或双氯芬酸未见如此效应。

ＣYＰ3A4和CYP３Ａ５橘子汁和某些药物能够抑制ＣYP3A４和３A5,在临床上引起明显的药物相互作用。橘子汁对肠道CYP3A的抑制作用更强（相对于肝脏CYP3A）,因此容易导致肠道中药物代谢减低和多种ＣYＰ３A底物全身利用度增高，包括氨氯地平、非洛地平、地尔硫卓、维拉帕米和辛伐他汀。由于这种效应大小是不可预知的，因此在接受经CYP3A代谢的药物治疗时应当禁止饮用大量橘子汁.特非那丁(tｅrfeｎａdine)、西沙必利(ｃiｓapride）或红霉素也是CYＰ3A的底物,如果与抑制CYP3Ａ的药物(包括维拉帕米或地尔硫卓之类的心血管药物以及酮康唑［ｋetoｃｏｎazｏle]等非心血管药物)合用时,它们的血药浓度和延长QT间期的作用将会增加。

CYP2Ｄ６某些选择性5－羟色胺再摄取抑制剂(帕罗西汀［pａroxeｔine,商品名赛乐特］和氟西汀［flｕoxetine,商品名百忧解］)具有较强的CＹＰ2Ｄ６抑制作用,可使快代谢者（90％～9５％的人群)变为慢代谢者，如果与美托洛尔（