2020美肝会AASLD肝病重磅研究结果汇总全文

2020美肝会（AASLD）肝病重磅研究结果汇总（全文）2020年11月13日~17日，第71届美国肝病研究协会年会以全程网络会议形式隆重举行，为全球肝病领域临床医生、科研工作者及相关从业人员呈现了更为丰富前沿的临床、基础和转化内容。本年度重磅研究进展，囊括乙型肝炎现有治疗和新药研发、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）诊断和新药研发、HBV相关肝细胞癌诊疗进展、肝硬化及并发症管理、自身免疫性肝病治疗等等，下面就年会的主要内容进行简要介绍。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）诊断和新药研发.至今国内外仍缺乏治疗NASH的有效药物。核受体激动剂奥贝胆酸（OCA）同样因为疗效不够显著至今仍未获批，另一个PPARb激动剂Seladelpar因为肝损伤风险也宣布II期临床试验失败。此外，Simtuzumab和Selonsertib在纤维化更严重（F4期）的NASH肝硬化患者中未能收获预期疗效。HarrisonSA教授等报道Elafibranor治疗纤维化性NASH的中期分析结果也未显示出足够疗效。.索马鲁肽（SEMA）展现出了在改善代谢方面的优势，PhilipNNewsome等一项安慰剂对照II期临床试验结果表明：在患有NASH和F2〜F3纤维化患者中，SEMA可带来较高的NASH缓解率，而且广泛改善代谢紊乱。对比安慰剂组，SEMA对肝纤维化有一定的改善，但并不理想。.目前临床广泛应用的5种非侵入性肝纤维化诊断方法，包括天冬氨酸转氨酶和血小板比率（APRI）、增强肝纤维化评分（ELF）.Fibrosis-4指数（FIB-4）、NAFLD纤维化评分（NFS）以及瞬时弹性成像（TE），各有优势及局限性。JeromeBoursier等多中心研究表明，采用序贯非侵入性诊断策略有助于提高NASH所致进展期纤维化的准确性，减少分期误差，降低患者的肝活检率。该研究通过对具有肝组织学证据的多中心NASH患者资料进行分析，比较了采用单一、2项非侵入性方法（NITs）同时或序贯检测三种策略评估肝纤维化程度的效能。.aldafermin（NGM282）是一种工程化的成纤维细胞生长因子（FGF）19类似物，可以显著抑制胆汁酸合成，调节代谢平衡。 HarrisonSA等报道的一项有配对肝活检资料，为期 24周、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究纳入78例NASH患者，结果显示，应用aldafermin治疗可以使NASH患者的肝脏脂肪含量减少，纤维化改善，NASH消退。随着治疗时间延长，aldafermin具有持久应答和累积的组织学益处。.科学家建立的一种多参数磁共振技术LiverMultiScan（英国PerspectumDiagnostics公司）是一种快速、无创的检查，不需要静脉注射任何造影剂，参数包括T1m叩ping（纤维化图像）、校正铁后的T1（cT1）等。AnderssonA等报道利用影像学生物标志物cT1联合质子密度脂肪分数（PDFF）可用于提高NASH高危人群的诊断准确率。研究共纳入722例患者，结果显示，cT1和脂肪分数与患者NAFLD活动度积分（NAS）的相关系数最高，脂肪分数与脂肪变性的相关系数最高（均＞0.56）；患者纤维化程度与脂肪分数的相关性较弱（0.19），但与cT1的相关性较高（0.44）。结果表明多参数MR可以很好地区分存在中度纤维化的高危NASH患者。.HarrisonSA教授等报道长效FC-FGF21融合蛋白Efruxifermin治疗16周，显著改善NASH患者肝脏脂肪含量、血清ALT水平及肝组织学特征，确切疗效和安全性有待进一步的临床试验结果。.RachelOstroff等报道了一项运用血清蛋白组学进行无创诊断肝脂肪变性、炎症、肝细胞气球样变和纤维化等表型的临床研究，收集了2852份NASH患者血清标本，结果显示脂肪变性、炎症和肝细胞气球样变三者的同时阳性预测活检诊断NASH的准确率可达73%，应用液态活检替代肝活检诊断NAFLD和NASH，血清蛋白组学特征具有重要临床价值。肝硬化及并发症管理.关于人血白蛋白（HAS）在失代偿期肝硬化中是否具有免疫调节作用，既往研究结果存在争议。对143例患者的血浆样本进行了盲法分析，LouiseChina等报告的一项研究显示，住院失代偿期肝硬化患者大量输注人血白蛋白治疗，对全身炎症和免疫功能的广泛标志物没有影响，这与临床治疗效果完全一致。.目前肝硬化住院患者主要由于慢加急性肝衰竭（ACLF）的发生风险，院内或30天死亡率较高，需要更好风险预测的生物标志物。JasmohanS.Bajaj等报告的一项研究表明，肝硬化住院患者入院时微生物源和雌激素代谢产物较高，磷脂较低，独立于临床生物标志物，可以预测患者结局，有助于指导在肝硬化患者入院时完善代谢组学相关的病程管理。HBV相关肝细胞癌诊疗进展.目前，乙肝病毒的促癌机制目前尚未完全阐明。肝脏中的前折叠素样蛋白（URI1）及其亚基2（PFDN2）具备分子伴侣及促细胞骨架重排功能，有研究显示其参与病毒性肝炎相关肝癌的发生发展，TianYZ等探索HBV感染诱导的肝纤维化和肝癌发生，是否与URI1及PFDN2有关。研究结果显示，HBV感染可通过肝脏中的前折叠素样蛋白（URI1）及其亚基2（PFDN2）（URI1-PFDN2）依赖性通路增加肝纤维化程度，有可成为未来抗纤维化治疗靶点。.重度饮酒或会促进HBV感染导致的肝硬化和肝癌发生，机制目前尚未明确。ShaoT等研究报道酒精暴露可通过LSD1/HIF-1a依赖性通路，增强乙肝病毒复制及HCC侵袭性，酒精与HBV感染在加速肝脏疾病进展中发挥协同效应。.铁死亡（Ferroptosis）是近年来被新发现的一种细胞死亡机制之一。TuoD等基于374例癌症基因组图谱计划（TCGA）数据库的甲基化数据和RNA测序结果，并借助KEGG数据库铁死亡相关基因数据，结果显示，铁死亡表型相关的分子标志物对HCC患者预后具有较好的预测价值，铁死亡在HCC中的作用机制值得进一步探索。.目前，临床发现早期肝癌需要特异性、灵敏性更高的生物标志物，分析游离DNA（cfDNA）甲基化特征已被证明可用于诊断并评价HCC预后。RoyD等研究纳入575例检测样本，数据证实检测cfDNA甲基化特征Panel对HCC早期诊断的高度准确性，验血联合检测cfDNA甲基化特征和蛋白标记物在早期HCC诊断中更优。.南方医科大学南方医院侯金林教授团队基于年龄（年）、性别、血小板（103/mm3）、白蛋白（g/L）和胆红素（umol/L）水平等5项指标构建的aMAP评分（范围为。〜100）公式：{0.06x年龄+0.89x性别（男：1,女：男+0.48x［（log10胆红素x0.66）+（白蛋白x-0.085）］-0.01x血小板+7.4}/14.77x100，能很好地预测不同病因、不同种族肝炎患者发生HCC的风险（c指数：0.82〜0.87）。该研究基于全球大样本队列，是全球首个跨病种、！跨种族的可精准预测5年肝细胞癌（HCC）发生风险的预测模型。团队设计了aMAP评分小程序，通过简单地输入近期化验结果，就可获知HCC发生风险，小程序简便易用，可协助进一步推广aMAP评分。乙型肝炎治疗发展与肝癌风险预测.实现乙肝的“功能性治愈”一直是肝病领域追逐的目标。YouSY等报道，针对所有HBVRNA的2'-MOE修饰反义寡核苷酸药物GSK836治疗经治或初治慢乙肝患者4周后，对HBsAg和HBVDNA均有明显的抑制作用，且耐受性和安全性良好，患者可耐受较长时间的治疗，后续需要大样本、长期观察数据。.KazuhiroMurai等报告的CRISPR/Cas9靶向HBV基因组疗法具有强效抑制HBV作用，进一步降低cccDNA水平。该研究在使用CRISPR/Cas9靶向切割HBV基因组的同时，联合敲减PARP1或使用PARP1抑制剂以有效提高切割效率。.王嘉豪教授等发现长期核苷（酸）类似物治疗有利于降低HBVDNA整合程度，降低慢性乙型肝炎（CHB）患者进展为肝细胞肝癌（HCC）的风险，揭示了早期CHB患者需尽早开始治疗的重要性。.香港大学袁孟峰等报道了一种针对肝细胞的RNAi类药物AB-729在慢性乙型肝炎（CHB）患者治疗中的初步安全性和药效动力学结果。该研究显示，单剂量AB-729皮下注射通常是安全的，且耐受性良好；60mg和90mg治疗人群中没有发现临床相关ALT/AST变化;在CHB患者中，单次给药（60mg、90mg和180mg）12周后，仍可观察到HBsAg的持续下降。.HassanA等报告的真实世界研究结果显示，慢乙肝患者经核苷（酸）类似物长期治疗后，达到HBeAg阴性和定量HBsAg<100IU/mL可以停药观察，密切随访。多数生化和病毒学复发出现在停药后6个月内。6.OmarA等研究发现，核苷（酸）类似物治疗的慢乙肝患者的肝癌发生率仍然较高，未达到抗病毒治疗指征的慢性HBV感染者肝癌发生风险高达15%，建议HBVDNA<2000IU/mL的代偿期肝硬化患者接受抗病毒治疗。.PengCW等报道，将核苷（酸）类似物治疗从非恩替卡韦（ETV）换用ETV或从ETV换用替诺福韦（TDF），患者停药后的临床复发模式会有所改变。在停止治疗前12周以上换用ETV，可能可避免其他核苷（酸）类似物治疗（非ETV）患者的早期复发，但整体复发率仍然很高。.北京大学第一医院王贵强教授等完成的我国首支拥有自主知识产权的长效干扰素派格宾®（PEGIFNa-2b，型，40kD）治疗初治HBeAg阳性慢乙肝患者4年临床随访结果显示，患者的持久应答和延迟应答佳，且在各项治疗应答方面均与对照组相当。.HsuYC等报道，核苷（酸）类似物治疗慢乙肝患者中位随访4.9年的HBsAg清除率极低，仅为1.3%，10年累积HBsAg清除率仅为2.19%，且低水平的HBVDNA、ALT急性升高、高胆红素血症和脂肪肝是HBsAg清除的独立影响因素。.SylviaB等报道，慢乙肝患者聚乙二醇干扰素a （PEG-IFNa）单药或联合治疗结束时，HBsAg、HBcrAg和HBVRNA高水平与停药后ALT急性升高发生风险显著相关，可以用于指导有关停药和停药后随访频率；若治疗固定疗程后HBsAg、HBcrAg和HBVRNA水平还处于较高水平时可能并不适合停药。II.HannahSJC等报道，PEG-IFNa治疗期间发生ALT急性升高与随后HBsAg和HBVRNA下降以及HBsAg清除有关，提示存在强烈的抗病毒免疫应答。12.SarowarA等报道，停用NA并再次治疗的CHB患者在再次治疗前HBsAg下降幅度不大，但再次治疗后HBsAg显著下降。.GrishmaH等报道对于核苷（酸）类似物停药后的HBsAg清除几率，白种人是亚洲人的2.6倍，男性是女性的1.9倍，替诺福韦（TDF）高于恩替卡韦（ETV）。.KaparC等报道，慢乙肝患者开始替诺福韦（TDF）治疗的年龄逐渐增加。年龄>60岁、失代偿期肝硬化、肝移植和非肝脏合并症患者，发生与TDF治疗相关的低肾小球滤过率（GFR）和低磷血症的几率较高。.AaronH等报道，慢乙肝患者获得HBsAg清除的患者平均13.7年后仍维持HBsAg阴性状态，HBsAg逆转率仅1.82%。获得HBsAg清除的人群中有9%（23/275）出现HBVDNA>100IU/mL。94.5%的患者在HBsAg清除后获得抗-HBs阳转。.NaggieS等报道，大型美国管理性索赔数据库研究表明，HBV/HIV合并感染者的HCC绝对发生率显著低于单纯HBV感染患者。.ChoiWM等报道，未接受抗病毒治疗、未达肝硬化慢乙肝患者服用阿司匹林和他汀类药物与HCC发生风险下降有关，但阿司匹林的预防效果或受到他汀类药物的影响。.JangH等报道，韩国慢乙肝患者服用阿司匹林与患者HCC发生风险下降有关，患者是否达到肝硬化对阿司匹林的预防效果有明显影响。丙型肝炎治疗与肝癌风险预测.REAL-C研究（亚洲HCV真实世界研究）是一项无干扰素直接抗病毒药物（DAA）治疗CHC的登记研究，结果显示中国大陆不同基］型（包括3a/3b型）慢性丙型肝炎患者无干扰素DAAs治疗耐受性好，总体人群SVR12率为98.0%。.MoriY等报道，HCV阳性HCC患者在根治性治疗后接受DAAs治疗实现SVR,较未治疗患者可显著改善生存，DAA-SVR获益主要与预防患者肝功能恶化，Child-Pugh分级降至B/C级有关。.TanakaY等报道，来自亚洲肝病联盟的丙型肝炎真实世界证据（REAL-C）研究显示，年龄360岁、ALBI水平为2或3、AFP310ng/ml与获得SVR的肝硬化患者HCC风险升高独立相关，AFP310ng/ml与获得SVR的非肝硬化患者HCC风险升高独立相关，基线甲胎蛋白水平有助于预测HCC风险。.PlissonnierML等报道HCV根除对循环microRNA产生强烈影响，而患者HCC的发展伴随着循环microRNA数量的进一步减少，循环MicroRNA用于预测DAA治疗后的HCC发生风险。.Sanchez-AzofraM等报道，肝纤维化F3期丙肝患者DAA治疗获得SVR后，5例发生HCC，1例发生肝内胆管癌；患者SVR与原发性肝肿