神经保护药物在创伤性脑损伤中应用

中国神经科学学会神经损伤与修复分会.脑损伤神经功能损害与修复专家共识.中华神经创伤外科电子杂志2016,2(2):100-104

创伤可导致神经组织的机械性损伤(原发性损伤)或缺血缺氧性损害(继发性损伤)，神经保护的目的是干预创伤灶周围组织或缺血“半暗带”发生的“瀑布式”级联损害反应，它强调的是“早期”与“保护”，故应在3~6h的神经保护时间窗内使用，防止神经细胞发展为不可逆性损害。第一页，共41页。content

神经营养因子神经节苷酯钙通道阻断剂脑活素胞磷胆碱受体激动剂及抑制性递质自由基清除剂吡拉西坦、奥拉西坦其它第二页，共41页。临床常用神经保护药物

神经营养因子：

脑创伤后可诱导多种内源性神经营养因子(neurotrophicfactor，NTF)的表达增加，如NGF、脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)、胶质细胞源性神经营养因子(glialcellline-derivedneurotrophicfactor，GDNF)等都对神经元起保护和营养作用。这些内源性神经保护因子短暂且微量增加，不足以有效发挥神经再生与修复的作用，需要给予外源的神经营养因子。第三页，共41页。

神经生长因子（NGF）神经系统受损时，NGF对中枢和周围部位的神经组织都能起到修复作用：在保护受损神经元免遭继续损害的基础上，加快损伤神经组织的修复．迅速改善神经功能连接，这种神经元修复作用的两个重要环节为促进轴突定向再生和修复髓鞘、防止脱髓鞘的发生。神经生长因子(恩经复)临床应用专家共识.中华神经医学杂志，2012，11（4）：416-420临床常用神经保护药物第四页，共41页。第五页，共41页。第六页，共41页。神经生长因子是否能改善颅脑外伤患者症状、认知、预后至今尚无定论第七页，共41页。

神经节苷脂(GM-1)

神经节苷酯是一种复合糖脂，存在于哺乳动物细胞，特别是神经元细胞的胞膜中，是神经细胞膜的天然组成部分。

临床常用神经保护药物第八页，共41页。具有保护细胞生物膜，阻断“损伤循环”的作用。目前应用的药物有神经节苷脂(monosialotetrahexosylganglioside，GM-1)、胞二磷胆碱等。GM-1可以促进创伤等引起的中枢神经系统损伤的功能修复，其作用机制是促进“神经重构”，包括神经细胞的生存、轴突再生和突触生长。第九页，共41页。单唾液酸四已糖神经节苷酯说明书本品主要成份为单唾液酸四己糖神经节苷脂钠，系自猪脑中提取制得的对神经细胞功能损伤具有作用的物质。化学名称：单唾液酸四己糖神经节苷脂。化学结构式：分子式：C73H130N3NaO31orC75H134N3NaO31分子量辅料为氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。性状：本品为无色澄明的液体，有时显轻微的乳光。适应症：用于治疗血管性或外伤性中枢神经系统损伤；帕金森病。第十页，共41页。单唾液酸四已糖神经节苷酯说明书规格：2ml:20mg用法用量：每日20～40mg，遵医嘱一次或分次肌注或缓慢静脉滴注。在病变急性期（尤急性创伤）：每日100mg，静脉滴注；2～3周后改为维持量，每日20～40mg，一般6周。对治疗帕金森病，首剂量500～1000mg，静脉滴注；第2日起每日200mg，皮下、肌注或静脉滴注，一般用至18周。不良反应：少数病人用本品后出现皮疹反应，应建议停用。禁忌：已证实对本品过敏、遗传性糖脂代谢异常（神经节苷脂累积病，如：家族性黑蒙性痴呆、视网膜变性病）。第十一页，共41页。单唾液酸四已糖神经节苷酯说明书

药理毒理药理作用：单唾液酸四己糖神经节苷脂能促进由于各种原因引起的中枢神经系统损伤的功能恢复。作用机理是促进“神经重构neuroplasticity”（包括神经细胞的生存、轴突生长和突触生长）。单唾液酸四己糖神经节苷脂对损伤后继发性神经退化有保护作用。单唾液酸四己糖神经节苷脂对脑血流动力学参数以及因损伤后导致脑水肿有积极的作用。单唾液酸四己糖神经节苷脂通过改善细胞膜酶的活性减轻神经细胞水肿。动物实验显示单唾液酸四己糖神经节苷脂可改善帕金森病所致的行为障碍。毒理学：文献数据显示，单唾液酸四己糖神经节苷脂的LD50为872mg/kg（i.v.）至]8g/kg（s.c.），取决于动物种类和给药途径。各种动物进行的亚急性和慢性毒性试验、致畸试验、生殖毒性试验、围产期毒性试验以及诱变性试验均未显示本品的任何毒性作用。第十二页，共41页。第十三页，共41页。1993年,文献中报道了数例应用神经节苷脂后出现GBS患者,最终导致神经节苷脂于1993年12月在意大利撤市。但是神经节苷脂与GBS发病的关系仍有争议。第十四页，共41页。ComparisonsofclinicalfeaturesbetweenAIDPandAMANpatientsintheganglioside−group.ComparisonsofclinicalfeaturesofAMANpatientsbetweentheganglioside+groupandtheganglioside−group.第十五页，共41页。

钙通道阻滞剂

主要药物是尼莫地平，主要作用是阻断细胞内钙超载，解除血管痉挛。除此外，研究表明尼莫地平还有神经保护作用，对除珠网膜下腔出血外的其他颅内疾病可能有效。临床常用神经保护药物第十六页，共41页。尼莫地平的神经保护作用KayaBork1,*,FranziskaWurm1,HannesHaller1,etal.Molecules2015,20,1003-1013第十七页，共41页。第十八页，共41页。尼莫地平作为临床广泛使用的神经保护及扩张脑血管药物，在颅脑损伤／tSAH中的应用一直受到国际研究者的关注，但因四期临床研究[颅脑损伤试验(headinjurytrim，HIT)Ⅳ]发现尼莫地平无效而引起极大争议。HITⅠ研究尼莫地平对重型颅脑损伤患者的预后并没有表现出明显作用，但HITI研究提示尼莫地平对这些患者有一定效果，需要更大样本的进一步研究HITⅡ研究HITⅢ研究HITⅣ研究尼莫地平对于颅脑创伤患者无效，但对于tSAH患者有效，应该开展尼莫地平治疗tSAH患者的前瞻性循证医学研究。尼莫地平能显著改善tSAH患者的预后，降低病死率和病残率，而且不增加颅内压英国和芬兰的6个医学中心，16-70岁351例患者，损伤24h内欧洲13个国家的21个中心，16-70岁852例患者，损伤24h内德国21个中心，16-17岁tSAH的123例患者，损伤12h内13个国家35家医院的592例tSAH患者尼莫地平未能改善tSAH患者的预后。第十九页，共41页。

2009年科克伦循证医学中心发表《钙拮抗剂与急性颅脑损伤》的系统性综述，纳入6项随机安慰剂对照试验，共包括1862名受试者。对尼莫地平4项HIT研究的荟萃分析结果显示，在tSAH亚组患者中尼莫地平组死亡率显著降低(26．9％：38．9％，OR

0．59，95％C10．37～0．94)，总死亡率和重度病残率也显著降低(48．2％：57．9％，OR0．67，95％C10．46～0．98)。说明尼莫地平能够改善tSAH患者的预后。第二十页，共41页。专家建议

尼莫地平对于无tSAH的颅脑创伤患者无效，但能降低tSAH患者的死残率、减少外伤性脑梗死和癫痫的发生，且安全性良好，不会增加颅内压和再出血的风险。但应该防治可能出现的低血压。尼莫地平治疗外伤性蛛网膜下腔出血专家共识.中华创伤杂志，2011,27(1):8-10第二十一页，共41页。

脑活素（cerebrolysin）

【别名】元活苏；赛若素；脑复素；丽珠赛乐；脑组织注射液；脑酶水解片；脑多肽；施普善；氨基酸/低分子肽；奥利达；毕奥星；必瑞克；脑蛋白水解物；活血素；CerebroteinHydrolysate；Cerebrolysintides；AminoAcid/LOW-molecularPep临床常用神经保护药物第二十二页，共41页。【

成分】脑活素是由动物脑组织蛋白通过酶水解获得的多种氨基酸和低分子肽混合物的水溶液，内含游离氨基酸及低分子肽，包括各种必需氨基酸（异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸）及非必需氨基酸（丙氨酸、精氨酸、门冬氨酸、胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸、脯氨酸、酪氨酸），此外还有谷酰胺、门冬酰胺、鸟氨酸、西瓜氨酸、γ-氨基丁酸和γ-氨基β-羟丁酸等。【药理作用】脑活素通过血脑屏障，能促进脑细胞蛋白质合成，并影响呼吸链，增强抗缺氧能力，改善脑内能量代谢，激活腺苷酸环化酶和催化其他激素系统；提供神经递质、肽类激素及辅酶的前体。【脑活素的适应证】1.用于原发性痴呆（如绝经与阿尔茨海默病综合综合征）、血管性痴呆（如多发梗死性痴呆）和混合性痴呆。2.曾用于器质性脑性精神综合征、脑外伤和颅脑手术后的脑功能障碍、大脑发育不全、记忆力减退等。【脑活素的禁忌证】1.对脑活素过敏者；2.妊娠头三个月及哺乳妇女；3.癫痫大发作及癫痫持续状态；4.严重肾功能障碍。【脑活素的不良反应】1.注射过快可有中度灼热感。2.偶可引起过敏反应，表现为寒战、低热、有时可见胸闷不适、头痛、气促、呕吐及便意。3.偶可诱发癫痫发作，使血尿素氮升高。第二十三页，共41页。Theliteraturesearchyielded13studies.Patientstreatedwithcerebrolysin(n = 112)hadfavorableGOSthreetimesmorethancontrols(OR3.019;95%CI1.76to5.16;p = 0.003*).Theoddsofcognitionimprovementinthetreatmentgroupwas3.4timesmorethancontrols(OR3.4;95%CI1.82to5.21;p < 0.001*).Survivalofcerebrolysin-treatedpatientsdidnotdifferfromcontrols(103patients;OR = 2.81;95%CI0.905to8.76).CiticolinedidnotimproveGOS(1355patients;OR0.96;95%CI0.830to1.129;p = 0.676),cognitiveperformance(4studies;1291patients;OR1.35;95%CI0.58to3.16;p = 0.478),andsurvival(1037patients;OR = 1.38;95%CI0.855to2.239).Onestudyshowedapositiveeffectofpiracetamoncognition.脑活素（Cerebrolysin）胞磷胆碱（Cytidinediphosphatecholine）吡拉西坦（piracitam）第二十四页，共41页。ImpactofneuroprotectivedrugsonGlasgowOutcomeScore;Impactofneuroprotectivedrugsoncognitiveperformance;

Impactofdifferentneuroprotectivedrugsonsurvivalstratifiedbyseverityofinjury第二十五页，共41页。脑活素组GCS、认知改善均优于对照组，但生存率无差别胞磷胆碱组对改善GCS、认知、生存率方面与对照组无差异。尚无足够证据支持吡拉西坦的治疗作用。第二十六页，共41页。

胞磷胆碱（citicoline）

本品为核苷衍生物，可改善头部外伤后或脑手术后意识障碍的意识状态及脑电图，促进脑卒中偏瘫病人的上肢运动功能的恢复，对促进大脑功能恢复、促进苏醒有一定作用。促进卵磷脂生物合成和抗磷脂酶A作用。与蛋白分解酶抑制剂合用，可保护及修复胰腺组织【中文别名】:胞二磷胆碱;尼古林;二磷酸胞嘧啶胆碱;胞嘧啶核苷二磷酸胆碱;【适应证】用于治疗颅脑损伤或脑血管意外所引起的神经系统的后遗症。【制剂】①口服液：3g/30ml。②注射液：100mg/2ml、250mg/2ml。【用法用量】1.口服：每日2次～3次，成人每次100mg～200mg（1ml～2ml），儿童每次100mg（1ml），加入10ml～20ml温开水中；2.肌肉注射：每日1次，每次200mg～250mg。3.静脉给药：每日1次，每次250mg～1000mg，加入葡萄糖溶液中静脉注射或静脉滴注。临床常用神经保护药物第二十七页，共41页。胞磷胆碱对创伤性颅脑损伤患者90天功能和认知改善和安慰剂组没有差别。第二十八页，共41页。

胞磷胆碱目前只在动物实验中显示了神经保护作用，且目前机制未明，其是否是一种前体药物还未有定论，关于在人类研究中阴性结果的原因，有学者认为可能与给药剂量有关。还有学者认为，其发挥作用是依靠激活蛋白激酶。虽然胞子磷胆碱在人类研究中未得到预期结果，但有研究显示其对青光眼和血管性认知损害有一定疗效。第二十九页，共41页。受体激动剂及抑制性递质γ-氨基丁酸受体激动剂，γ-氨基丁酸为抑制性神经递质，脑损伤后早期应用可以拮抗谷氨酸引起的兴奋性神经毒性损害，保护神经元。最新的药物主要有加巴喷丁和普瑞巴林，二者是新一代的GABA受体激动剂，通过改变GABA能的传导来增加GABA的再摄取，适用于癫痫的联合治疗。加巴喷丁于1994年上市，是GABA的类似物，应用谱广，有镇痛、抗惊厥和解焦虑作用。普瑞巴林于2006年上市，是全新结构的化合物，用于抗癫痫、神经性疼痛以及焦虑、抑郁等疾病。临床常用神经保护药物第三十页，共41页。第三十一页，共41页。自由基清除剂依达拉奉、维生素E等。第三十二页，共41页。依达拉奉对TBI的治疗作用尚停留在动物实验阶段，颅脑创伤患者或自发性脑出血患者给药须谨慎！第三十三页，共41页。

吡拉西坦、奥拉西坦

适用于各种脑血管病、脑外伤、各种脑中毒性脑病等多种原因所致的记忆减退及轻、中度脑功能障碍。也可用于儿童智能发育迟缓。研究显示，其能透过血脑屏障，促进ATP及胆碱合成，改善脑代谢。临床常用神经保护药物第三十四页，共41页。有研究显示，吡拉西坦对青少年外伤后的认知、记忆、运动能力改善有一定疗效第三十五页，共41页。第三十六页，共41页。RaoMG1,HollaB,VaramballyS,etal.GenHospPsychiatry.2013Jul-Aug;35(4):451.e5-6.

须警惕吡拉西坦的精神副作用！第三十七页，共41页。其它神经保护药物激素镁制剂白蛋白

ATP、CoA、维生素B6和维生素C等超大剂最激素、镁制剂和超大剂量白蛋白存在增加急性颅脑创伤病人死亡率的风险，强烈不推荐使用。常规剂量按药典使用治疗急性颅脑创伤病人也缺乏l级临床循证医学证据。但经长期临床应用证明无不良反应，且价格便宜、药理作用明确，推荐使用中国颅脑创伤病人脑保护药物治疗指南，中华神经外科杂志，2008，24（10）：723-724第三十八页，共41页。第三十九页，共41页。Theevidencefromhighqualitysystematicreviewsshowtha