皮肌炎与多肌炎的诊疗及进展

历史回顾1886年德国医生Wagner报道并命名了多肌炎(polymyositis,PM)1891年德国医生Unverricht报道皮肌炎(dermatomysitis,DM)1935年把DM和PM联系在一起。第一页，共64页。流行病学研究PM/DM发病率为0.5—8.4/10万，成人男女发病率比为1：2.5发病高峰分布在10—15岁和45—60岁两个时期伴发恶性肿瘤者的平均年龄约为60岁合并其他结缔组织病者平均年龄为35岁儿童期发病以DM为主，男女比例接近。第二页，共64页。病因和发病机制环境因素：病毒感染可能是PM/DM的发病的诱因遗传学易感因素：同卵双生子共患率、一级亲属的患病率较高。MHC-B8/DR3相关由免疫介导的，以横纹肌为主要的靶组织，可以多系统受累的自身免疫性弥漫性结缔组织病。第三页，共64页。特发性炎性肌病其他类型炎性肌病多发性肌炎肌炎伴嗜酸细胞增多症皮肌炎典型皮肌炎无肌病性皮肌炎无皮炎的皮肌炎骨化性肌炎局限性肌炎巨细胞肌炎感染引起的肌病儿童皮肌炎或多发性肌炎药物和毒素引起的肌病肌炎伴发结缔组织病肌炎合并恶性肿瘤包涵体肌炎临床分类第四页，共64页。PM/DM发病机制不同PMDM外周血活化T细胞明显增多,但功能下降活化B细胞明显增多肌细胞和肌内膜大量CD8+T细胞CD8+T细胞少肌束膜和血管周围区B细胞少大量B细胞,CD4+T细胞，血管壁膜攻击复合物(MAC)沉积肌细胞表面抗原类型MHC-ⅠMHC-Ⅱ免疫异常细胞免疫为主体液免疫为主损伤组织肌纤维小血管损伤在先,继发肌肉损伤第五页，共64页。血管和肌束膜周围以B细胞和CD4+T浸润为主肌内膜以CD8+T浸润为主第六页，共64页。肌组织病理PM病理特征多为肌纤维大小不一、变性、坏死、再生及炎细胞浸润免疫组化：MHC-Ⅰ类分子上调；CD8+T淋巴细胞浸润成灶性分布在肌纤维周围及肌纤维内；DM病理特征皮肤可出现液化和空泡变性；

肌肉束间隔及血管周围炎：以B细胞及CD4+T淋巴细胞浸润为主；

毛细血管床减少：纤维蛋白血栓和毛细血管闭塞密度减低、剩余的扩张；束周萎缩是特征；第七页，共64页。PM/DM病理第八页，共64页。

DMMAC在血管壁沉积及对血管内皮细胞直接损伤,有CD4+T和B细胞参与，肌肉损伤前，小血管即出现内皮细胞肿胀，坏死，栓塞，管腔堵塞第九页，共64页。DM血管周围炎肌束周围血管壁上有膜攻击复合物(C5b-9)第十页，共64页。DM病理特点-束周萎缩DM正常第十一页，共64页。DM病理特点-毛细血管床减少毛细血管床减少,剩余毛细血管管腔扩张正常肌肉第十二页，共64页。PM

CD8+T细胞识别肌细胞表面MHC-Ⅰ,分泌穿孔素和颗粒酶，损伤肌细胞第十三页，共64页。

PM所形成MHC-Ⅰ/CD8复合物第十四页，共64页。多肌炎病理特点慢性炎细胞浸润，伴肌纤维坏死及再生第十五页，共64页。无肌病性皮肌炎(ADM)具有皮肌炎特征性皮损,即Gottron征和眶周紫红色皮损(向阳性皮疹)皮肤活检HE染色符合皮肌炎的病理改变皮损出现至少2年,无肌肉肌无力、肌痛和吞咽困难症状肌酸磷酸激酶和醛缩酶至少2年无异常已被广泛认可;临床上不少见易并发ILD和内脏肿瘤-Euwer等(1991年)RichardDSontheimer.CurrOpinRheum1999,11:475第十六页，共64页。无皮炎的皮肌炎短暂一过性皮疹或不确定性皮疹皮肤肌肉活检:有皮肤受累及典型DM肌肉病理常易误诊为PM第十七页，共64页。

DM/PM的临床表现第十八页，共64页。肌肉病变对称性四肢近端肌肉，肌无力以近端明显。颈屈肌，脊旁肌，咽部肌，呼吸肌等亦可受累。晚期可出现肌萎缩面肌与眼外肌受累极少见50%患者肌肉有压痛罕见暴发型表现为横纹肌溶解，肌红蛋白尿，肾功能衰竭包涵体肌炎以远端肌为主。第十九页，共64页。呼吸系统胸膜炎及胸水—罕见呼吸肌受累—呼吸困难、吸入肺炎肺泡炎和肺间质病变

1）进行性弥漫性肺泡炎：

严重，干咳，进行性呼吸困难，抗tRNA合成酶抗体，导致ARDS

2）慢性肺间质病变：干咳，X线显示毛玻璃状、颗粒状、结节状和网格状改变，肺功能示限制性通气障碍

第二十页，共64页。DM典型皮疹

Gottron皮疹；向阳皮疹；V区皮疹；披肩征

第二十一页，共64页。DM：技工手，钙质沉着，皮肤异色症

“手枪套征”(Holstersign)第二十二页，共64页。

DM/PM辅助检查第二十三页，共64页。肌酶谱95%-99%患者有肌肉来源的酶活性↑CK、AST、ALT、LDH、醛缩酶（ALD）肌酶改变与肌无力、肌电图和肌活检异常基本平行肌酶升高在先，肌力改变常滞后3-10周;肌力恢复正常时CK仍高:可能与细胞膜“漏”有关少数患者活动期肌酶(特别是CK)可正常,DM比PM更常见第二十四页，共64页。肌电图EMG）敏感性高但特异性差示肌源性损害典型表现为低波幅，短程多棘波可有插入性激惹增强，出现正棘波，自发性纤颤波；以及自发性、杂乱、高频放电10%—15%患者EMG无明显异常晚期可出现神经源性损害，呈神经源性和肌源性的混合相第二十五页，共64页。肌炎特异性抗体（MSAs)抗Mi-2抗体：抗原220～240kDa核蛋白复合物,阳性率5～20%,多见于典型DM(特异抗体),提示病情轻,不易合并肿瘤,多有“V”形区和甲周红斑,对激素反应好,5年存活率90%。抗155/140和抗CADM-140：为DM特异性抗体，前者与恶性肿瘤有关，后者与临床无肌病性皮肌炎和快速发展的间质性肺炎相关ArchDermatol.2011Apr;147(4):391-8.第二十六页，共64页。肌炎特异性抗体（MSAs)抗信号识别颗粒(SRP)抗体：阳性率<5%,见于重症PM,尤以合并肿瘤者多见,多以急性重型肌炎发病,黑人妇女多见,常有肌痛,活检有肌坏死,有心脏受累,对激素反应差,常需多种免疫抑制剂,5年存活率仅30%抗Jo-1抗体：抗原50kDa的组氨酰tRNA合成酶。对PM有高度特异性,阳性率18%～45%,与抗合成酶综合征相关(40%～60%出现间质性肺炎,多有非畸形性、非糜烂性关节炎,发热和雷诺现象),对激素反应较好,但病情持续,常需免抑剂,5年存活率60%第二十七页，共64页。肌炎相关性抗体ANA、RF、抗scl-70、抗SS-A、抗SS-B、抗PM-Scl、抗Ku、抗肌肉成分的抗体：肌红蛋白、肌球蛋白、肌钙蛋白、原肌球蛋白等，但均不特异第二十八页，共64页。DM/PM-ILD第二十九页，共64页。MRI多为对称性病变，T1等信号，T2高信号，提示肌肉水肿部位，可用于指导肌活检取材，评估治疗效果第三十页，共64页。诊断和鉴别诊断第三十一页，共64页。2009ACR对诊断标准探讨

分类标准

敏感性(95%CI)特异性(95%CI)B&P(1975)94%(77-99)

23%(6.0-54)Dalakas(1991)100%(84-100)58%(29-84)Tanimoto(1995)90%(73-97)23%(6.0-54)Targoff(1997)

94%(77-99)

62%(32-85)Dalakas(2003)90%(73-97)62%(32-85)ENMC(2004)68%(49-83)

85%(54-97)B&P的敏感性高,特异性太低英国HelenLinklater等迄今为止有12个标准,6个很少用第三十二页，共64页。诊断标准(1975年Bohan和Peter)1.

对称性肢带肌和颈前屈肌无力2.

肌活检有肌炎的证据3.

血清肌酶升高，尤其是肌酸激酶4.

典型的肌炎肌电图表现5.

皮肌炎的典型皮疹：

淡紫色眶周水肿性红斑；Gottron’s丘疹PM:确诊:符合所有1-4条;DM:确诊:第5及1-4条中任3条;第三十三页，共64页。Dalakas标准标准PMDMADM肯定可能肯定可能肯定肌病性肌无力是是是是否肌电图肌源性肌源性肌源性肌源性肌源性或无特异性肌酶谱高(达正常50倍)高(达正常50倍)高(达正常50倍)或正常高高(达正常10倍)或正常肌活检MHC-I/CD8复合物,但无空泡形成只有MHC-I表达,但无CD8浸润和空泡形成束周或肌束膜或血管周浸润;束周萎缩

束周或肌束膜或血管周浸润;束周萎缩非特异性或DM(亚临床型肌病)皮疹或皮下钙化无无有未发现有包涵体肌炎:空泡形成和淀粉样物沉积Lancet,2003,362(9388):971-82.第三十四页，共64页。国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准(2004)诊断要点（临床标准；血清CK水平、其他实验室标准）1.临床标准：包含标准：A. 常>18岁发作,非特异性肌炎及DM可在儿童期发作B. 亚急性或隐匿性发作C. 肌无力:对称性近端>远端,颈屈肌力>颈伸肌肌力D. DM典型的皮疹:眶周水肿性紫色皮疹;Gottron疹,颈部V型疹,披肩症排除标准:A. IBM的临床表现:非对称性肌无力，腕/手屈肌与三角肌同样无力

或更差，伸膝和/或踝背屈与屈髋同样无力或更差B. 眼肌无力,特发性发音困难,颈伸肌力>颈屈肌力C. 药物中毒性肌病,内分泌疾病(甲亢,甲旁亢,低甲),淀粉样变,家族性肌营养不良病或近端运动神经病第三十五页，共64页。国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准(2004)2.血清CK水平升高3.其他实验室标准A.肌电图检查：

包含标准：(I)纤颤电位的插入性和自发性活动增加,正相波或复合的重复放电(II)形态测定分析显示存在短时限,小幅多相性运动单位动作电位(MUAPs)排除标准(I)肌强直性放电提示近端肌强直性营养不良或其他传导通道性病变(II)形态分析显示为长时限，大幅多相性MUAPs(III)用力收缩所募集的MUAP类型减少B.MRI:STIR显示肌组织内弥漫或片状信号增强(水肿)C.肌炎特异性抗体.第三十六页，共64页。国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准(2004)D.肌活检标准a.炎性细胞(T细胞)包绕和浸润至非坏死肌内膜b.CD8+T细胞包绕非坏死肌内膜但浸润至非坏死肌内膜不确定,或明显的MHC-I分子表达c.束周萎缩d.小血管MAC沉积,或毛细血管密度降低,或EM见内皮细胞中有管状包涵体,或束周纤维MHC-I表达e.血管周围,肌束膜有炎性细胞浸润f.肌内膜散在的CD8+T浸润,但是否包绕或浸润至肌纤维不肯定g.大量的肌纤维坏死为突出表现,,肌束膜浸润不明显.h.MAC沉积于小血管或EM见烟斗柄状毛细管,内皮细胞中管状包涵体不确定i.可能IBM表现:镶边空泡,碎片性红纤维,细胞色素过氧化物酶染色阴性j.MAC沉积于非坏死肌纤维内膜;免疫病理有关的肌营养不良

多发性肌炎第三十七页，共64页。国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准(2004)诊断标准(PM)确诊PM:1. 符合所有临床标准，除外皮疹2. 血清CK升高3. 肌活检包括a,除外c,d,h,i拟诊PM（probablePM）:1. 符合所有临床标准，除外皮疹2. 血清CK升高3. 其他实验室标准中的1/3条4. 肌活检标准包括b,除外c,d,h,i第三十八页，共64页。国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准(2004)诊断标准(DM)确诊DM:1．符合所有临床标准2．肌活检包括c（束周萎缩）拟诊DM(probableDM):1. 符合所有临床标准2. 肌活检标准包括d或e，或CK升高，或其他实验室指标的1/3条第三十九页，共64页。国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准(2004)诊断标准（ADM）:1．DM典型的皮疹:眶周皮疹或水肿,Gottron征,V型征,披肩征

2．皮肤活检证明毛细血管密度降低,沿真皮-表皮交界处MAC沉积,

MAC周伴大量角化细胞3．没有客观的肌无力4．CK正常5．EMG正常6．如果做肌活检，无典型的DM表现第四十页，共64页。国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准(2004)可疑无皮炎性皮肌炎(possibleDMsinedermatitis):1. 符合所有临床标准，除外皮疹2. 血清CK升高3. 其他实验室指标的1/3条4. 肌活检标准中符合c或

d第四十一页，共64页。国际肌病协作组(ENMC)建议IIM分类诊断标准(2004)非特异性肌炎:

1. 符合所有临床标准，除外皮疹2. 血清CK升高3. 其他实验室指标的1/3条4. 肌活检包括e或f,并除外所有其他表现(血管周围,肌束膜有炎性细胞浸润;肌内膜散在的CD8+T浸润,但是否包绕或浸润至肌纤维不肯定)

免疫介导的坏死性肌病:1. 符合所有临床标准，除外皮疹2. 血清CK升高3. 其他实验室指标的1/3条肌活检标准包括g,除外所有其他表现(大量的肌纤维坏死为突出表现,,肌束膜浸润不明显.)第四十二页，共64页。PM/DM的鉴别诊断包涵体肌炎（inclusionbodymyositis,IBM）中年以上，男性多见。起病隐袭，进展缓慢肌无力表现可累及近端和远端肌肉，可呈不对称性，无肌痛CK正常或呈低水平升高少见肺脏、关节累及，ANA偶可阳性，无MSA出现EMG表现为肌源性损害或合并神经源性损害病理：电镜下可见直径10—25nm的丝状包涵体对激素及免疫抑制治疗低反应性——治疗抵抗的肌炎应进一步除外IBM病毒引起的肌炎多为较轻、自限性且可完全恢复。流感、乙肝、柯萨奇、风疹病毒等。第四十三页，共64页。肌无力鉴别非对称性:

废用性萎缩,重症肌无力,局灶性神经疾病(脑血管病,脊索和脊索根疾病,脱髓鞘病变,压迫性神经炎,单神经病/多发性单神经炎)对称性受累

特异性分布:遗传性神经病,重症肌无力

近端:炎性肌病,代谢性肌病,内分泌性肌病,皮质类固醇性肌病,线粒体肌病,药物性肌病,HIV相关性肌病,Duchenne肌萎缩,重症肌无力

远端:外周多神经病,运动神经元疾病,重症肌无力第四十四页，共64页。鉴别诊断-肌营养不良症X连锁隐性遗传病，抗肌萎缩蛋白(dystrophin)基因突变引起，表现为缓慢进行的对称性骨骼肌无力和萎缩无肌压痛,早期腓肠肌及臀大肌假性肥大,之后进行性肌萎缩和无力MRI:T1WI及T2WI上均为高信号DM/PM为T2WI和压脂T2WI呈高信号)第四十五页，共64页。鉴别诊断-甲状腺功能低下甲状腺功能低下：引起CK升高的常见原因之一临床表现及肌肉病理(HE染色)与PM相似也可仅有CK升高而无肌无力表现

第四十六页，共64页。鉴别诊断-无症状性CK升高104例病例：有55%(57例)确诊第一位:糖原累积病第二位:无症状或临床前期肌营养不良仍有45%用现有手段无法确诊：特发性高CK血症Neurology,2006,66:1585-87第四十七页，共64页。可以引起肌病症状的药物酒精拉贝洛尔氟伐他汀环孢素阿司匹林肼苯哒嗪普伐他汀长春新碱青霉素依那普利洛伐他汀苯妥英钠匹氨西林氟卡胺氯喹丙戊酸萘啶酸乙胺碘呋酮羟基氯喹左旋多巴依米丁苯扎贝特青霉胺色胺酸利福平氯贝特金盐可卡因酮康唑非诺贝特糖皮质激素ε-氨基己酸磺胺依托贝特达那唑海洛因甲氰米胍吉非贝齐甘草烟酸雷尼替丁辛伐他汀秋水仙碱肉毒碱第四十八页，共64页。治疗一般性治疗首选糖皮质激素治疗泼尼松1—2mg/（kg.d）；严重者MP200mg以上；

严重(ILD):大剂量甲强龙0.5-1g/d冲3d；

病情（肌力和ＣＫ）控制后逐渐减量，注意个体化。用药到病情最大程度改善约需1—6个月，一般为2—3个月减至pred0.lmg/（kg.d）后仍需维持数月或数年，疗程一般不应少于2年。激素可引起肌病（CK不高），应与肌炎复发鉴别第四十九页，共64页。治疗免疫抑制剂

甲氨蝶呤（MTX10-15mg/w）和硫唑嘌呤（AZA，2mg/（kg.d））均须定期观察血象和肝功能情况

PM/DM中的激素抵抗和难治性PM/DM

联合使用免疫抑制剂强化治疗：激素+MTX/AZA+CsA/CTX大剂量静脉丙球冲击（IVIg）IVIg对改善重症DM/PM的呼吸肌、吞咽肌受累有效其他药物氯喹(250—500mg/d)对DM皮损有一定疗效。蛋白同化激素能促进肌肉蛋白合成，减少尿肌酸的排泄第五十页，共64页。治疗反应（改善或治疗抵抗）第五十一页，共64页。激素治疗失败的可能原因病程过长老年患者重要脏器受累，如间质性肺疾病，心脏受累合并恶性肿瘤肌炎特异性自身抗体阳性，如抗合成酶抗体阳性，抗SRP抗体阳性20-30%PM/DM患者对单一激素治疗12周肌力无改善应认为对激素无反应，应加用免疫抑制剂。第五十二页，共64页。激素治疗反应不佳的可能原因诊断是否正确？激素初始剂量是否充分？是否有激素性肌病？是否包涵体肌炎？是否合并肿瘤？DM易合并肿瘤,也仅累及近端肌,特点为：极度肌无力:休息时明显,开始活动时稍恢复,继续活动又下降肌肉易疲劳性影像学和血清学阳性陈晔,王国春.中华风湿病学杂志,2008,12:493-495；ChionyH,etal.AnnRheumDis,2007,10:1345;Laurence,etal.Medicine,2009,88:91-97第五十三页，共64页。合并肿瘤的危险因素危险性因素CD125/CA199均阳性抗140kd/155kd阳性发病年龄大,坏死性皮疹,甲周红斑,淋巴细胞计数高及C4低保护性因素肌炎特异性抗体阳性伴发ILD第五十四页，共64页。缓慢进展型激素性肌病特点轻度慢性非均匀性近端肌(主要为下肢)无力,常伴激素其他副作用肌痛:仅占1/3~1/2CK:常正常或轻微升高,尿肌酸增高EMG:可呈肌源性病变(少有纤颤波和正锐波,但有小碎波)病理:II型纤维萎缩和肌细胞坏死伴脂肪沉积I型肌纤维:慢收缩肌纤维,含大量粒线体,耐疲劳,含肌蛋白较多而色偏红II型肌纤维:快收缩肌纤维,粒线体少,糖原多,易产乳酸,含肌蛋白少色偏白第五十五页，共64页。免疫抑制剂的应用原则药物剂量适应症MTX7.5-20mg/w肌病;DM皮疹(起效快,6-8周);耐受性优于AZA;治疗抗合成酶综合征优于AZAAZA2-3mg/kg/d肌病(起效慢,6-8个月)MTX+AZA用于MTX/AZA单用无效，联合应用优于静脉单用MTXArthritisRheum.2007May;15;57(4):694-702第五十六页，共64页。难治性PM/DM的治疗药物剂量适应症IVIg1g/kg/d×2d2g/kg/d×1d(每月1次)肌病;DM皮疹,食管受累MMF1gBID肌病;DM皮疹,ILD早期病变治疗CTX0.3-0.8/m2/MILD诱导治疗,偶用于DM；对肌病无效HCQ0.2-0.4/dDM皮疹;对肌病无效