慢阻肺急性加重高风险患者管理和挑战

信必可在中国被批准的适应症1：1.哮喘：本品适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效β2-受体激动剂的哮喘病人的常规治疗。

注意：本品（80微克/4.5微克/吸）不适用于严重哮喘患者。

2.慢性阻塞性肺病（慢阻肺）

：针对患有慢阻肺（FEV1≤预计正常值的50%）和伴有病情反复发作恶化的患者进行对症治疗。

PATHOS的研究对象2：研究纳入的慢阻肺人群包括确诊为慢阻肺的任何年龄、性别的患者，无预先定义的排除标准。PATHOS的研究设计2：基于整体人群的、回顾性、观察性、配对（1:1）队列研究声明1.信必可产品说明书2.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306第一页，共54页。气道炎症不断加剧会导致急性加重1全身性炎症支气管狭窄水肿；痰液呼气性气流受限心血管疾病急性加重症状动态性肺过度充气气道炎症发生气道炎症加剧诱发因素（细菌、病毒、污染等）WedzichaJA,etal.Lancet2007;370:786-796.2.中华结核和呼吸杂志,陈亚红等,2010;33(10):750-753.中国慢阻肺患者平均每年急性加重频率：2次2第二页，共54页。3慢阻肺急性加重的严重危害第三页，共54页。症状和肺功能恶化生活质量下降慢阻肺急性加重的危害经济负担加重肺功能下降加速死亡率增加急性加重GOLD2013第四页，共54页。DonaldsonGC,etal.Thorax2002;57:847-852频发加重（＞2.92次/年）非频发加重（＜2.92次/年）慢阻肺急性加重加速肺功能恶化对109名慢阻肺患者在为期4年内每日对PEF和症状进行评估，其中32名患者还需评估每日FEV1。结果发现，4年内FEV1的变化情况如下：ml%(n=63)(n=46)第五页，共54页。慢阻肺急性加重后健康状态恢复期延长伴有呼吸困难加重的急性加重率(%)天数基线急性加重-14-9-4161116212631010203040506070SeemungalTAR,etal.AmJRespCritCareMed2000;161:1608-13.6第六页，共54页。严重急性加重尤其需要住院的急性加重

频率越高，死亡风险也越高1.00.20.00102030405060时间（月）P<0.0002P=0.069P<0.0001生存概率

无急性加重

发生过1-2次急性加重且需要入院治疗急性加重>3次1.00.20.00102030405060(1)(3)(4)生存概率P<0.0001(2)NSNSP=0.005P<0.0001时间（月）无急性加重急性加重，需急诊治疗但无需住院急性加重，需要一次住院治疗急性加重，需要再次住院治疗Soler-CataluñaJJ,etal.Thorax.2005;60:925-931.对304名男性慢阻肺患者随访5年，对其病人年龄、吸烟状况、体重指数、合并症、长期氧疗、肺功能、动脉血气等因素来分析慢阻肺急性加重的进展。患者平均年龄为71岁，FEV146%。第七页，共54页。缓解症状改善活动耐量改善健康状态预防疾病进展预防和治疗急性加重降低死亡率减轻症状降低风险慢阻肺诊断、处理及预防的全球倡议

降低急性加重是稳定期慢阻肺的重要治疗目标之一8GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofCOPD.Updated2014第八页，共54页。9门诊哪些稳定期慢阻肺患者属于急性加重高风险患者？第九页，共54页。急性加重高风险患者的判定依据

疾病严重程度CDAB风险（GOLD气流受限分层）4321≥2

或

≥1导致住院1（未导致住院）0风险（急性加重史）CAT<10CAT≥10症状mMRC0-1mMRC≥2GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofCOPD.Updated2014第十页，共54页。随着严重程度的增加，急性加重频率也随之增加Bothp<0.01HurstJR,etal.NEnglJMed.2010;363:1128-38第一年急性加重的入院治疗频繁急性加重(≥2次)第十一页，共54页。急性加重高风险患者的判定依据

既往急性加重史CDAB风险（GOLD气流受限分层）4321≥2

或

≥1导致住院1（未导致住院）0风险（急性加重史）CAT<10CAT≥10症状mMRC0-1mMRC≥2GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofCOPD.Updated2014第十二页，共54页。第1年、第2年出现频繁急性加重的患者中有71%在第三年仍然频繁急性加重第1年、第2年无急性加重者的74%在第3年仍然无急性加重HurstJR,etal.NEnglJMed.2010;363:1128-3813第十三页，共54页。患者招募3年随访87%72%68%78%留在研究队列中**死亡/退出/失随访/丢失数据AgustiAetal.Eur.RespirJ2013;42:637-647.急性加重高风险患者存在于各级患者中第十四页，共54页。15小结：对于稳定期慢阻肺患者需要关注其急性加重风险第十五页，共54页。16慢阻肺急性加重高风险患者的药物治疗第十六页，共54页。ICS/LABA—

GOLD指南推荐的C/D级患者的一线治疗选择1.GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofCOPD.Updated20132.中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志.2013;36(4):255-264.GOLD4GOLD3GOLD2GOLD1急性加重发作史/年气流受限程度10≥2mMRC0-1，CAT＜10mMRC≥2，CAT≥10症状评分CICS/LABA或LAMADICS/LABA和/或LAMAASAMAprn或SABAprnBLABA或LAMAICS/LABA能改善FEV1占预计值%<60%患者的症状和肺功能，提高生命质量，减少急性加重频率。---中国慢阻肺诊治指南2013Long-termtreatmentwithinhaledcorticosteroidsaddedtolong-actingbronchodilatorsisrecommendedforpatientsathighriskofexacerbations.---全球慢阻肺防治创议（GOLD）2014，第32页第十七页，共54页。18在真实世界中如何选择ICS/LABA治疗慢阻肺?第十八页，共54页。19在真实世界中选择不同ICS/LABA治疗对急性加重有何不同影响?在加拿大，与氟替卡松/沙美特罗相比，长期应用布地奈德/福莫特罗与急性加重的降低以及额外LAMA治疗的减少相关。在ICS/ALBA起始治疗的一年内医疗资源的利用BlaisL,etal.ClinTher.2010;32(7):1320-1328.急性加重类型布地奈德/福莫特罗n=1131Adherence52%days/year氟替卡松/沙美特罗n=1131Adherence52%days/year率比（矫正后）

BUD/FORMvs.FLU/SAL(95%CI)慢阻肺急性加重/年0.630.710.88(0.76,1.00)口服激素疗程/年0.660.790.85(0.72,1.00)急诊次数/年5(0.58,0.97)住院治疗/年1(0.47,0.81)加用噻托溴铵/年1.632.010.71(0.57,0.89)该研究是在加拿大慢阻肺患者中开展的一项回顾性、观察性、配对队列研究，对比了不同ICS/LABA治疗的有效性。第十九页，共54页。20加拿大观察研究*

不同ICS/LABA之间的对比BlaisL,etal.ClinTher.2010;32(7):1320-1328.急性加重类型/年口服激素疗程急诊次数住院治疗额外应用噻托溴铵HR(95%CI)0.85(0.72-1.00)0.75(0.58-0.97)0.61(0.47-0.81)0.71(0.57-0.89)布地奈德/福莫特罗氟替卡松/沙美特罗0.20.115100.52校正风险比长期使用布地奈德/福莫特罗，与氟替卡松/沙美特罗相比，与较少的需入院治疗的急性加重率相关。*Retrospectiveobservationalmatched-cohortstudy第二十页，共54页。一项比较联合制剂布地奈德/福莫特罗和氟替卡松/沙美特罗治疗慢阻肺的回顾性配对队列研究ProvidingAnswersToHealthcarebyObservationalStudies真实世界验证1.Larssonetal.JInternMed2013;

DOI:

10.1111/joim.120672.Clinicaltrialidentifier:NCT01146392第二十一页，共54页。目的在通过“倾向指数”配对的患者中，分析瑞典健康数据库的数据，回顾性地观察比较BUD/FOR和FLU/SAL的以下方面的有效性:慢阻肺急性加重包含ICS/LABA的慢阻肺处方肺炎事件1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.BUD/FOR，布地奈德/福莫特罗FLU/SAL，氟替卡松/沙美特罗第二十二页，共54页。所有人群登记

与SwedishNationalBoardofHealthandWelfare联网出院登记医院门诊护理医疗记录数据死因登记社会经济登记处方登记乌普萨拉大学DepartmentofPublicHealthandCaringSciences初级保健中心的21361名患者随访直至死亡或者迁出1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.第二十三页，共54页。方法

主要的数据集为基线人群，包含确诊为慢阻肺的任何年龄、性别的患者没有预设的排除标准进行倾向指数配对的患者为接受ICS/LABA联合制剂干粉剂(布地奈德/福莫特罗或者氟替卡松/沙美特罗）治疗的患者索引日定义为慢阻肺诊断后首次给予ICS/LABA联合制剂处方的日期患者随访自1999年1月1日至2009年12月31日研究结束：任何ICS/LABA治疗结束日期,迁出或死亡主要观察终点：急性加重及肺炎发生率1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.第二十四页，共54页。结果慢阻肺

急性加重

定义为:慢阻肺相关的住院、急诊治疗、或者口服激素或抗生素使用14天以内的事件记为一次事件慢阻肺

处方定义为ICS,LABA,LAMA,SABA,ICS/LABA联合制剂评估期事件归于患者发生时接受的治疗。如果治疗改为其它ICS/LABA联合制剂，新的药物处方日期被记为新的开始日期（针对有效性和安全性，但不针对死亡率）比较年事件率采用泊松回归分析采用倾向指数配对以减少因不均衡的协变量引起的潜在混杂，统计分析在配对的人群中进行1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.第二十五页，共54页。倾向指数配对倾向指数配对用于评估每一个慢阻肺患者的疾病严重程度，配对前基于个体基础，使用高达31个变量*索引日前的2年基线期用于所有变量纳入倾向指数的变量包括:性别、年龄、慢阻肺诊断时间治疗药物(基于率):抗生素、SABA、口服/吸入激素、抗胆碱能药物、心血管用药因急性加重、任何心血管原因、肺炎和哮喘的住院(基于率)合并症：哮喘诊断、糖尿病、癌症、心衰、高血压、卒中诊断FEV1%预计值(如果有)*

Itwasnotpossibletomatchforweight,height,BMI(measurementsavailableforonlyaminority).1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.第二十六页，共54页。患者在规定的时间段符合慢阻肺

诊断标准患者n=21,361FLU/SAL(2738[28%]*)配对人群n=2734瑞典连网的来自76个初级卫生保健中心

~8%瑞典人群有记录使用

ICS/LABA治疗的患者(索引日)n=9,893BUD/FOR(7155[72%])配对人群n=27341:1倾向指数配对*除4例

FLU/SAL组的患者无法与更大的BUD/FOR组患者进行配对1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.第二十七页，共54页。未配对配对后变量FLU/SAL

n=2738BUD/FOR

n=7155P值FLU/SAL

n=2734BUD/FOR

n=2734P值

平均年龄,岁

67.666.7<0.00167.667.60.86

女性53530.9853530.79

急性加重77780.2177770.87

目前吸烟48530.0348490.67

口服激素处方,

平均年率1.992.010.861.971.980.93

抗生素,平均年率1.571.590.741.571.550.69SABA处方,平均年率2.813.240.00052.812.850.79

LABA处方,平均年率1.902.610.00011.902.240.11ICS处方,平均年率2.332.87<0.00012.322.250.51合并症

索引日前哮喘3832<0.00138390.64

肺炎病史26250.6126250.85

癌症12140.00112121.00

心力衰竭17160.2817180.64

缺血性心脏病11120.3111110.93

糖尿病1114<0.00111100.83索引日前的患者特征数据以患者%表达，除非另有说明1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.第二十八页，共54页。结果:药物暴露布地奈德氟替卡松总体平均随访时间3.5±2.4年1.JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.2.LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.信必可®都保®在中国被批准用于慢阻肺治疗的使用剂量是160微克/4.5微克，2吸/次，一日两吸，具体请参见信必可中国说明书。第二十九页，共54页。PATHOS研究急性加重方面的结果使用泊松回归分析校正后的医疗资源使用事件（急性加重或处方）的年发生率。NNT：每患者年预防一次急性加重所需治疗的患者数**P<0.0001;*P=0.0003.NNT=3.4NNT=16LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.第三十页，共54页。时间依赖的急性加重结果减少

18%RR=0.82

(CI:0.75,0.88)减少

21%RR=0.79

(CI:0.74,0.85)减少

27%RR=0.74

(CI:0.69,0.79)LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.*指使用联合制剂的治疗时间。第三十一页，共54页。基于急性加重史的急性加重*减少

26%RR=0.74

(CI:0.70,0.80)减少

30%RR=0.70

(CI:0.62,0.79)减少27%RR=0.74

(CI:0.69,0.79)*急性加重史被定义为入主前服用过口服激素和/或抗生素(n=2734)(n=2734)(n=1914)(n=1914)(n=820)(n=820)LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.第三十二页，共54页。基于年龄的急性加重在大于或小于60岁的患者中，BUD/FORM的疗效均优于FLU/SAL。但在大于60岁的患者中疗效优势更大。减少

25%RR=0.75

(CI:0.66,0.85)减少

31%RR=0.69

(CI:0.65,0.75)减少

27%RR=0.74

(CI:0.69,0.79)(n=2734)(n=2734)(n=600)(n=600)(n=2134)(n=2134)LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.第三十三页，共54页。基于索引日期前哮喘病史的急性加重减少

28%率比=0.72

(Cl:0.67,0.79)减少

24%率比=0.76

(Cl:0.69,0.83)减少

27%率比=0.74

(Cl:0.69,0.79)(n=2734)(n=2734)(n=1060)(n=1060)(n=1674)(n=1674)LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.第三十四页，共54页。PATHOS研究中的三联治疗

布地奈德/福莫特罗+噻托溴铵vs.

氟替卡松/沙美特罗+噻托溴铵~50%配对的ICS/LABA使用者同时伴随LAMA处方急性加重率/患者·年

(均数±95%CI)变量氟替卡松/沙美特罗(n=1462)布地奈德/福莫特罗(n=1462)率比布地奈德/福莫特罗vs.氟替卡松/沙美特罗NNTP值所有急性加重1.33(1.26,1.41)1.00(0.94,1.06)减少25%0.75(0.69,0.81)3.0<.0001住院0.20(0.19,0.22)0.15(0.13,0.16)减少29%0.71(0.62,0.81)20<.0001JansonCetalATSabstract2013第三十五页，共54页。PATHOS与加拿大研究

结果一致:住院率ICS/LABA配对队列研究

>1年治疗期住院率

39%事件降低

p<0.05急性加重/100患者/年

29%事件降低p<0.001Blaisetal.ClinTher2010;32:1320–8.(n=2734)(n=2734)(n=1131)(n=1131)自首次处方

ICS/LABA随访1年自首次处方

ICS/LABA随访≤11年Canadiancohortdidnotreportinfectiouscopdexacerbationsrequiringantibioticsorpneumoniarelatedevents第三十六页，共54页。非急性加重相关结果第三十七页，共54页。额外支扩剂的使用RR=0.84(CI:0.79,0.89);p<.0001(n=2734)(n=2734)LAMA处方/患者-年SABA处方/患者-年RR=0.78(CI:0.72,0.84);p<.0001(n=2734)(n=2734)LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.第三十八页，共54页。ICS/LABA治疗方案转换转换治疗方案的患者的年急性加重率高于未发生转换的患者。使用氟替卡松/沙美特罗治疗的患者中，转换治疗方案的患者比例是使用布地奈德/福莫特罗患者的4–5倍。(n=2734)(n=2734)从氟替卡松/沙美特罗转为布地奈德/福莫特罗从布地奈德/福莫特罗转为氟替卡松/沙美特罗LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-94.第三十九页，共54页。PATHOS研究中使用固定联合ICS/LABA治疗的慢阻肺患者相关肺炎风险和肺炎相关死亡风险比较Jansonetal.BMJ2013;346:f3306Clinicaltrialidentifier:NCT01146392ProvidingAnswersToHealthcarebyObservationalStudies第四十页，共54页。尚没有RCT比较了不同联合制剂在慢阻肺中的疗效一项布地奈德/福莫特罗和氟替卡松/沙美特罗为期7天的交叉研究显示两种ICS/LABA在起效速度方面有所不同，这种差异带来在晨间活动方面疗效有所不同

1

与安慰剂比较的有关急性加重的研究显示两种ICS/LABA都减少急性加重相似2，但是伴随使用LAMA时这样的观点可能会受到挑战3,4一项加拿大倾向配对队列研究显示，不同ICS/LABAs治疗慢阻肺具有疗效差异存在差异5一些对RCTs研究的独立meta分析显示不同ICS治疗慢阻肺的肺炎风险可能存在类别内的差异6,7

1.Partridgeetal.TherAdvRespirDis2009;3:147–157.2.Calverleyetal.ProcAmThoracSoc2004;1:121–124.3.Aaronetal.AnnInternMed2007;146:545–555.4.Welteetal.AmJRepirCritCareMed2009;180:741–750.治疗慢阻肺所有的ICS/LABA都相同吗?Blaisetal.ClinTher2010;32:1320–8.SinghSetalCurrOpinPulmMed.2010;16:118Nanninietal.CochraneDatabaseSystRev2012;9:CD006829–555.第四十一页，共54页。慢阻肺

患者中的肺炎风险(按照ICS类型分层)ICS使用的Meta分析(为期1-3年的研究)SinghSetalCurrOpinPulmMed.2010;16:118激素类型(研究数量)含有ICS的治疗n/N(%)不含ICS对照n/N(%)校正肺炎比值比(95%CI)氟替卡松(16)612/7,919(7.7)364/7,705(4.7)1.67(1.47,1.89)**布地奈德(7)140/3,801(3.7)94/2,760(3.4)1.19(0.92,1.53)[ns]莫米松(1)25/616(4.1)6/295(2.0)2.00(0.83,4.81)[ns]**氟替卡松的增加又显著差异，p<0.0001[ns]=没有统计学的显著差异第四十二页，共54页。Nanninietal.CochraneDatabaseSystRev2012;9:CD006829ICS/LABAvs.LABA结果:肺炎Study/subgroupCombination

n/NLABA

n/NOddsratio

M-H,Random,95%CIFLU/SALMahler20022/1650/1604.91(0.23,103.04)SCO1004702/5184/5320.51(0.09,2.81)Hanania20030/1781/1770.33(0.01,8.15)TRISTAN7/3589/3720.80(0.30,2.18)O’Donnell20060/620/59NotestimableKardos200723/5077/4873.26

(1.39,7.67)TORCH303/1546205/15421.59(1.31,1.93)Ferguson200829/39415/3881.98

(1.04,3.75)Anzueto200926/39410/4032.78

(1.32,5.84)Subtotal(95%CI)412241201.75(1.25,2.45)Totalevents:392(Combination),251(LABA)Heterogeneity:Tau2=0.06;Chi2=10.03,df=7(P=0.19);I2=30%Testforoveralleffect:Z=3.23(P=0.001)布地奈德/福莫特罗Calverley20038/2547/2551.15(0.41,3.23)Tashkin200810/5585/2841.02(0.34,3.01)Rennard200937/98817/4951.09(0.61,1.96)Subtotal(95%CI)180010341.09(0.69,1.73)Totalevents:55(Combination),29(LABA)Heterogeneity:Tau2=0.00;Chi2=0.03,df=2(P=0.99);I2=0%Testforoveralleffect:Z=0.37(P=0.71)Total(95%CI)592251541.55[1.20,2.01]Totalevents:447(Combination),280(LABA)Heterogeneity:Tau2=0.04;Chi2=12.84,df=10(P=0.23);I2=22%Testforoveralleffect:Z=3.32(P=0.0009)Testforsubgroupdifferences:Chi2=2.62,df=1(P=0.11),I2=62%根据ICS/LABA种类分解

0.010.1110100联合制剂LABA第四十三页，共54页。随治疗时间的累计肺炎率FLU/SAL任何肺炎住院的肺炎BUD/FOR任何肺炎住院的肺炎累积肺炎事件所有肺炎RR1.73(1,57;1.90)P<0.001NNH2211001009080706050403020100123456789年住院的肺炎RR1.74(1,56;1.94)P<0.001NNH32JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.第四十四页，共54页。

氟替卡松/沙美特罗组患者的肺炎发生率较对照组显著增加

TORCHFPSHR1.64

(95%CL1.33to2.02)P＜0,001FPSHR1.94(95%CL1.19to3.17)P=0.008INSPIREPATHOSFPSHR1.73(95%CL1.57to1.90)P＜0,001PATHOS:肺炎发生率与其他研究结果一致

增加

64%增加

94%增加73%肺炎发生率/100病人-年1CrimetalEurRespirJ.2009,34:641.2Calverleyetal.Chest2011;139:505.3JansonCetal.BMJ2013.第四十五页，共54页。NNT

配对的慢阻肺患者中肺炎事件，事件率/100患者·年BUD/FOR(n=2734)或

FLU/SAL

(n=2734)肺炎和肺炎相关事件1.73

(1,57;1.90)73%p<0.001231.74(1.56;1.94)74%p<0.001341.56(1.39;1.75)56%p<0.0011.75(1.53;2.00)

75%p<0.001率比

(95%CI)SAL/FLU风险增加JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.第四十六页，共54页。肺炎事件发生率/100患者-年肺炎

敏感性分析–基于疾病负担的严重程度（倾向评分分值的4分位）

20121684Eachquartilecontainseither683or684matchpatientpairsusingFLU/SALorBUD/FORNNT=155NNT=35NNT=18NNT=130PropensityscorequartilesRR=1.13;P<0.08RR=1.57;P<0.001RR=1.87;P<0.001RR=2.09;P<0.001JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.第四十七页，共54页。至所有原因&肺炎相关的死亡时间患者(%)整个研究期肺炎死亡FLU/SAL=97(3.5%)BUD/FOR=52(1.9%)

D1.6%整个

<11年中肺炎相关死亡HR1.76

[95%CI:1.22,2.53];

P=0.00250123456798治疗后时间，年012345102051525所有原因死亡肺炎相关死亡P=0.291所有原因死亡没有差异0123450治疗后时间，年FLU/SALBUD/FORJansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306.第四十八页，共54页。49同为ICS，为何布地奈德肺炎发生率低？第四十九页，共54页。细菌氟替卡松氟替卡松/GCS-受体氟替卡松/沙美特罗布地奈德/福莫特罗粘膜/肺组织1.WedzichaJA,etal.AJRCCM.2008;

2.CalverleyPM,etal.Chest.2011;139:505;3.PattersonC,etal.RespirRes.2012;13:40;4.EkA,etal.Allergy.1999;54:691;布地奈德布地奈德/GCS-受体黏液感染时发生局部细菌增殖约50%慢阻肺病人随疾病严重程度增加，细菌定植增加PATHOS研究机制探讨：局部免疫抑制/感染假说布地奈德：快速被吸收(数分钟)推测对局部免疫反应影响较小氟替卡松：黏液滞流时间长(数小时)推测抑制局部免疫反应导致细菌生长增加

5.Miller-Larsson,etal.AJRCCM.2000;162:145;6.DalbyC,etal.RespirRes.2009;10:104.7..JansonC,etal.BMJ

2013;346:f3306第五十页，共54页。总结慢阻肺的急性加重会导致肺功能加速恶化等多种严重危害1。对于稳定期慢阻肺患者需要关注其急性加重风险，尤其是以下三类GOLD定义的急性加重高风险患者1：综合评估后属于C/D级的患者或既往发生过≥2次的急性加重或过去一年发生过≥1次由于急性加重导致的住院治疗ICS/LABA是C/D级患者的一线治疗方案的优选，且被GOLD推荐用于急性加重高风险患者1。PATHOS研究证实，在真实世界中，与FLU/SAL相比，长期服用BUD/FORM与更少的所有类型急性加重、更少的肺炎发生率相关2,

3相比布地奈德，氟替卡松的局部免疫抑制作用可能更强，作用时间更长，从而增加局部细菌增殖和肺炎爆发风险3。GOLD2014LarssonK,etal.JInternMed

2013;273(6):584-9