郭宗儒20060423上海药物所

药物设计：三个层面分子设计剂型设计剂量设计构建化学结构，以药物化学为中心构建化学结构，药物化学确定药品形式，药剂学设定剂量疗程，药理学基础形式应用第1页，共51页。安全、有效、稳定、可控是药物的基本属性四种性质寓于药物的化学结构之中第2页，共51页。

新药研究与开发的历程确定候选药物研究阶段开发阶段第3页，共51页。00.10.20.30.40.50.60.70.80.91候选化合物药代/安全性批准

II期临床

注册I期临床发现与优化51015价值贡献度时间：年新药研究与开发各个阶段的价值贡献III期临床

假定结构优化修饰200个化合物，每个用于制备、确证、和活性评价费用5000元，共100万元假定用于临床前和临床试验费用共900万元第4页，共51页。

候选药物一旦确定，化合物的药学（物理化学）性质、药代动力学性质、药效学和安全性，乃至临床效果，皆成定数10％的投入，其实决定了几乎100％的价值和药物的命运所以，优化先导物和确定候选药物过程，是创新药物的决定性步骤第5页，共51页。InCerebroInSilicoInVivo优化过程交互使用离体、在体、计算机等方法的评价化合物的品质，起重要作用，而人的干预(incerebro)是决定性的InVitro第6页，共51页。药物的可开发性药学性质的可开发性药代动力学性质的可开发性药效学的可开发性第7页，共51页。可开发性的物理化学性质分子量<450水溶解性>10μg/mL分配系数clogP<3.0分布系数logD<3.0极性表面积：<90Å2氢键给体，氢键接受体<10电荷:不多于两个AstraZeneca:BMCL,2003,13:2625第8页，共51页。药学性质举例钠-钙交换系统的调节剂—治疗心肌缺血第9页，共51页。可开发性：药代动力学性质可吸收性：大鼠口服生物利用度F>10%t1/2：大鼠>0.5h血浆蛋白结合率<99%分布容积：Vss>0.5L/kg大鼠静注清除率<35mL/min/kg大鼠肝细胞清除率<14μL/min/106细胞

AstraZeneca:BMCL,2003,13:2625第10页，共51页。举例：PTP1B抑制剂Ki=1.7×10-8mol/LLiuGetal.JMedChem.2003,46:2093为满足形成氢键网络(Ser216,Ala217,Ile219,Gly220,Arg221,Gln266),过多的负电荷影响过膜吸收，停止于临床前研究。第11页，共51页。同时优化药效/药代的策略第12页，共51页。Itwaspossibletodifferentiateamongthenewcompoundsbasedontheirratpharmacokinetics(PK)andtheirabilitytodriveapharmacodynamic(PD)responsecharacteristicofS1P1receptoragonistsJournalofMedicinalChemistry,2005,48:6169由冬虫夏草中发现先导物，具有免疫抑制作用，结构优化得到FTY720，与CsA合用于器官移植，处于临床II期。进而研究作用机理，为S1P1受体激动剂。第13页，共51页。CCR5受体拮抗剂优化药效/药代Ki=1.00nMKi=5.00nMKi=2.30nMAUC0-6h=0.922μg/ml.hAUC0-6h=1.872μg/ml.hAUC0-6h=2.54μg/ml.hKi=2.30nMKi=7.00nMKi=2.10nMAUC0-6h=3.91μg/ml.hAUC0-6h=9.24μg/ml.hAUC0-6h=6.50μg/ml.hJMC,2001,44:843第14页，共51页。强度,药代药代,CYP450药代,CYP450去掉致突性去掉硫原子CYP450IC50=2μMCYP450IC50=5.2μM抑制CYP3A4CYP450IC50>30μM治疗肥胖症药物神经肽Y5受体拮抗剂的结构优化源自Shering-Plough第15页，共51页。

氨丁苯酞失于P450的诱导作用抗癫痫药物ABP的研制诱导P450活化为控制发作，患者服药量增加不适合于长期用药第16页，共51页。被羟基化被葡醛酸化邻醌与蛋白共价结合产生毒性和异体质反应体外广泛代谢，体内半衰期短t1/2(大鼠、犬、猴)>48h豚鼠1mg/kg4和58％疗效雪貂(呕吐)>30mg/kg优化：引入甲基ChauretNetal.BMCL,2002,12:2149PDE4抑制剂代谢稳定性优化第17页，共51页。过乙酸IC50=0.051μmol/LCmax=1008ng/mlAUC0-t=6860ngh/mlIC50=0.060μmol/LCmax=3058ng/mlAUC0-t=50503ngh/mlN-氧化物为代谢产物，PD和PK均优于原药BillahMetal.BMCL,2002,12:1621PDE4抑制剂的代谢稳定性优化phaseI第18页，共51页。结构优化找到药效与药代的交集活性空间选择性空间ADME空间有可能成为候选药物的空间第19页，共51页。活性空间ADME空间选择性空间药代只与活性空间有交集－得到非选择性药物第20页，共51页。活性空间ADME空间选择性空间药代与活性空间无交集－达不到候选药物的要求第21页，共51页。吸收分布代谢排泄强度选择性药效、药代和分子结构的关系第22页，共51页。浓度时间浓度效应效应时间药代动力学(PK)药效学(PD)机体对药物的作用药物对机体的作用药代/药效模型给药方案=药代＋药效

第23页，共51页。作用持续时间最低有效浓度最大耐受浓度治疗窗口血药浓度(ng/mL)时间毒性药代、药效和给药方案的关系作用强度第24页，共51页。2002-2004畅销的药物均为一天一次用药,提示：药效和药代的合理配置是患者的最佳选择阿伐他汀辛伐他汀氯吡格雷氟地松氨氯地平奥氮平帕洛西丁艾美拉唑舍曲林塞来昔布文拉法辛兰索拉唑缬沙坦阿伦膦酸利哌酮第25页，共51页。化学结构体外性质生物功能共性物化性质ADME个性靶标结合细胞功能小分子化合物小肽和肽模拟物天然产物蛋白质药代动力学剂型,剂量给药频度药效学药效不良反应新药创制的内涵

结构性质功能第26页，共51页。

新药创制是在多维空间中的分子操作

安全性／毒性治疗窗口潜在毒性药效学作用强度选择性代谢稳定性药物代谢／药动学生物转化特异分布

药学性质类药性过膜性水溶性离解性分配系数／分布系数极性表面积化学稳定性第27页，共51页。抗炎药物COX-2抑制剂的研制第28页，共51页。两种环氧合酶：COX-2和COX-1扩张血管收缩血管TXA2正常机体处于平衡状态

PGI2第29页，共51页。收缩血管，诱导血栓形成舒张血管，抑制血栓形成长时间大剂量服用高选择性COX-2抑制剂造成血液中PGI2的匮乏，高水平血栓素A2导致心血管事件罗非昔布是高选择性抑制剂(>100)塞来昔布为中等强度的抑制剂(50)适度选择性是非常重要的第30页，共51页。环氧合酶1和2处于平衡状态正常状态下无炎症发作、无消化道损伤、也不影响血栓形成和血管变化第31页，共51页。引起心肌梗塞或卒中引起胃肠道损伤过分抑制作用的后果第32页，共51页。理想的抗炎药物--适度抑制概念本品适度抑制药学学报，2005，40:967第33页，共51页。佐证：非甾体抗炎药的选择性对白细胞COX1/COX-2抑制IC80的比值酮咯酸(ketorolac)0.0034非诺洛芬(fenoprofen)1.0氟比洛芬(flubiprofen)0.02吡洛昔康(piroxicam)2.13酮基布洛芬(ketoprofen)0.17双氯芬酸(diclofenac)4.3吲哚美辛(indomethacin)0.23塞来昔布(celecoxib)9.1萘普生(naproxen)0.33美洛昔康(meloxicam)11.0布洛芬(ibuprofen)0.38依托度酸(etodolac)>20托美丁(tolmetin)0.38罗非昔布(rofecoxib)>20有消化道毒性的药物对COX-1有强选择性抑制对COX-2强选择性抑制可能引起心血管事件根据WarnerTD等.PNASUSA,1999,96:7563报导的数据计算而得对COX1的抑制作用对COX2的抑制作用大大大小小小第34页，共51页。SY-No.R1R2R3COX-1(IC50,M)COX-2(IC50,M)Bap-802CH3p-CH3CH3>10-57.82E-7Bap-803n-Prp-FCH3>10-56.11E-7Bap-804Cyclopropylp-ClCH3>10-54.21E-7Bap-805Cyclopropylm-ClCH3>10-57.83E-7Bap-806CH3m-BrCH3>10-54.20E-7Bap-807n-Prm-ClCH3>10-57.83E-7Bap-808CH3m-BrCH3>10-56.19E-7Bap-809CyclohexylHCH3>10-51.76E-6Bap-810Cyclopropylm-FCH3>10-59.98E-7Bap-1001n-Prm-BrNH2>10-59.98E-7Bap-1002n-Prm-ClNH2>10-5>10-54.82E-7Bap-1004n-Prm-FNH25.64E-7Bap-1006Cyclopropylm-ClNH2>10-51.69E-6化合物对COX2和COX1的抑制活性35第35页，共51页。Bap-901CH3HCH31.12E-61.42E-878.87Bap-902n-PrHCH31.49E-71.95E-87.64Bap-903cyclopropylHCH34.68E-72.53E-818.50Bap-904CH3p-ClCH31.59E-72.42E-86.57Bap-905CH3m-ClCH3>10-51.03E-8

------Bap-906n-Prp-BrCH35.72E-81.18E-84.85Bap-907CH3p-FCH32.00E-71.38E-814.50Bap-908n-Prm-CH3CH31.19E-71.93E-86.17Bap-909n-Prp-CH3CH39.13E-81.50E-86.09Bap-910n-Prp-FCH35.02E-72.86E-817.55Bap-911n-Prp-ClCH38.02E-72.45E-8

32.73Bap-912cyclopropylp-CH3CH32.36E-79.48E-82.49Bap-913cyclopropylm-CH3CH32.21E-71.55E-814.26Bap-914cyclohexylp-ClCH31.43E-72.07E-86.91

Bap-915cyclopropylp-FCH3>10-56.64E-8

CodeNo.

R1

R2

R3COX-1(IC50)(M)COX-2(IC50)(M)COX-1COX-2Bap-1102cyclopropylm-CH3NH2>10-51.87E-8Rofecoxib

CH3>10-50.96E-836第36页，共51页。由研究向开发的过渡

对12个体外活性与阳性对照药塞来昔布相当(在1个数量级内)的化合物进一步做体内筛选试验第37页，共51页。compoundNodosemg/kgNumberofratsVolumeofedemaafterinflammationandpercentageofinhibition(%)2hr3hr4hrcontrolvehicle845.8±12.961.2±11.660.2±14.5Bap-80110844.1±6.446.2±13.7(24.5)48.6±16.5(19.3)Bap-80210831.0±17.937.2±9.6(39.2)31.2±10.7(48.2)Bap-80510838.8±9.838.9±11.9(36.4)34.0±12.4(43.5)Bap-80710840.8±8.845.4±19.4(25.8)38.1±12.4(36.7)Bap-90210846.4±7.047.2±13.3(22.8)43.8±14.5(27.2)Bap-90410822.9±5.931.7±13.9(48.2)24.5±7.9(59.3)Bap-90610833.8±17.131.8±10.8(48.0)30.2±10.9(49.8)Bap-90710828.9±9.637.2±20.0(39.2)44.4±21.5(26.2)Bap-90910833.2±14.226.2±9.8*(57.2)24.5±14.8*(59.3)Bap-91010829.5±14.830.9±9.9(49.6)29.9±9.4(50.3)Bap-91110832.5±11.437.1±12.7(39.4)40.5±5.4(32.7)Bap-91210835.5±20.040.3±18.5(34.1)41.5±12.5(31.1)Celecoxib10842.7±16.933.1±5.2(45.9)30.0±1.8(50.2)角叉菜胶致大鼠右后跖炎症的预防作用38第38页，共51页。由研究向开发的过渡

对5个体内活性与塞来昔布相当的化合物进行亚急性毒性试验：大鼠连续灌胃28天，剂量60mg/kg，观察体征、行为、摄食、体重和解剖后脏器的肉眼观察。从中优选出2个候选物第39页，共51页。COX-2抑制剂的开发研究

选出化合物909和910两个化合物作开发性研究第40页，共51页。两个候选物对角叉菜胶致大鼠右后跖炎症的抑制活性ED50

BAP909：4.3mg/kgBAP910：2.3mg/kg罗非昔布：1.2mg/kg第41页，共51页。两个候选物对大鼠关节炎佐剂的抑制活性（第21天的ED50）BAP909：2.5mg/kgBAP910：1.1mg/kg罗非昔布：0.5mg/kg/day第42页，共51页。两个候选物的药代动力学Bap909t1/2:malerat:1.10h;female2.10hBap910t1/2:malerat:0.53h;female1.02hBap909AUC:male:16.8ug/ml.h;female:29.0ug/ml.hBap910AUC:male:5.55ug/ml.h;female:7.21ug/ml.hBap909CL:male:20.3ml/min/kg;female:12.3ml/min/kgBap910CL:male:63.1ml/min/kg;female:47.1ml/min/kgBap909timeforpeak(40mg/kgp.o):1hCmaxmale:2.22ug/ml;female:3.99ug/mlBap910timeforpeak(40mg/kgp.o):1hCmaxmale:0.41ug/ml;female:1.03ug/mlBap909Vd:male:1.69L/kg;bioavailability:male:36.9%female:56.2%female:1.83L/kgBap910V