儿童慢性咳嗽诊疗思路

目录第一页，共44页。咳嗽类型中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组.中华儿科杂志.2014,52(3):184-187.第二页，共44页。儿童慢性咳嗽的时间概念急性咳嗽（≦

2周）迁延性咳嗽（>2周，≦4周）慢性咳嗽（>4周）儿童慢性咳嗽定义：咳嗽为主要或惟一的临床表现，病程>4周，胸部X线未见明显异常者。中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组,.中华儿科杂志.2014;52(3):184-188.第三页，共44页。儿童慢性咳嗽的发病率慢性咳嗽患病率美国西雅图对2397名中学生（11-15岁）采用书面和视频呼吸症状问卷进行了一项横断面调查（2006），结果显示慢性咳嗽患病率为7.2%2美国西雅图中学生调查（2006）澳大利亚对1731名儿童（5-11岁）采用父母主导的呼吸症状问卷进行了一项横断面调查（1999），结果显示澳大利亚5-7岁儿童持续性咳嗽患病率为10.4%，8-11岁为9.6%3澳大利亚儿童调查（1999）10.4%9.6%基于父母主观印象的问卷调查结果显示，高达10%的学龄前和学龄早期儿童在某个时间段曾出现过不伴有喘息的慢性咳嗽1。deJongsteJC-Thorax.2003Nov;58(11)998-1003.CarterER,etal.Cough.2006;2:11FaniranAO,etal.Chest.1999;115(2):434-439.中国儿童慢性咳嗽患病率？第四页，共44页。我国首次对儿童慢性咳嗽病因构成比的多中心、前瞻性、大样本的临床流行病学调查，涉及全国19个省、直辖市和自治区，共29所医院参与，收集合格病例4529例。结果显示，CVA位居中国儿童慢性咳嗽病因构成比首位。中国儿童慢性咳嗽病因构成比研究协作组.中华儿科杂志2012;50(2):83-92.CVAUACSPIC其他中国儿童慢性咳嗽病因构成比多中心研究（2012）CVA：咳嗽变异性哮喘；UACS：上气道咳嗽综合征；PIC：呼吸道感染后咳嗽；GERC：胃食管反流性咳嗽GERC中国儿童慢性咳嗽的病因构成第五页，共44页。不同年龄儿童慢性咳嗽常见原因年龄病因婴幼儿期、学龄前期（0～6周岁）呼吸道感染和感染后咳嗽、咳嗽变异性哮喘、上气道咳嗽综合征、迁延性细菌性支气管炎、胃食管反流等学龄期（>6周岁至青春期）咳嗽变异性哮喘、上气道咳嗽综合征、心因性咳嗽等中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组.中华儿科杂志.2014,52(3):184-187.第六页，共44页。目录第七页，共44页。咳嗽变异性哮喘（coughvariantasthma,

CVA）CVA是引起我国儿童尤其是学龄前和学龄期儿童慢性咳嗽的最常见原因1972年Glauser描述：以慢性孤立性咳嗽为唯一临床症状/表现1979年Corrao命名：CoughVariantAsthma（CVA）2006年GINA定义：咳嗽为唯一或主要症状的特殊类型哮喘，儿童更多见

中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组.中华儿科杂志.2014,52(3):184-187.Glauser

FL.AnnAllergy.1972;30(8):457-459.CorraoWM,

etal.NEnglJMed.

1979;300(12):633-637.GlobalStrategyforAsthmaManagementandPrevention2006第八页，共44页。咳嗽为惟一表现，不伴有其他症状如气促、喘息咳嗽为最主要症状，但也伴有其他症状如气促和/或喘息尽管在给予标准治疗如ICS和β受体激动剂后，其他症状得以控制，而咳嗽仍持续存在CVA的本质仍是哮喘第九页，共44页。

支气管因平滑肌痉挛而收缩水肿粘液分泌亢进炎性细胞浸润气道高反应CVA的标志性特点第十页，共44页。一项横断面研究选取14例CVA患者、21例典型哮喘和7例健康对照者，检测支气管肺泡灌洗液（BAL）中的嗜酸性粒细胞（EOS）百分比和支气管活检标本中EOS数量。iimiA,etal.EurRespirJ.1998;11(5):1064-1069.与健康对照者相比，CVA患者活检标本粘膜固有层的EOS显著增加，其程度与典型哮喘者相似，且与CVA严重程度相关。因此，正如典型哮喘，CVA同样存在EOS炎症，须对CVA患者进行抗炎治疗。CVA：存在嗜酸性粒细胞性气道炎症第十一页，共44页。NakajimaT,etal.AllergolInt,2006;55:149-155.典型哮喘LogPD35Grs（单位）PD35Grs：呼吸传导

(Grs)自基线下降35%时乙酰甲胆碱的累积剂量。此指数表示支气管高反应性。CVA一项研究选取29例非吸烟CVA患者、22例典型哮喘患者和20例健康对照者，在1年观察期内，比较单纯CVA患者（未进展为典型哮喘）、典型哮喘患者和健康个体的咳嗽敏感性。CVA：存在气道高反应性第十二页，共44页。NiimiA,etal.Lancet.2000;356;564-565.NiimiA,etal.PulmPharmacolTher.2004;17(6):441-446.一项研究选取16例CVA患者（平均年龄48.4岁）、22例典型哮喘（平均年龄42岁）和8例健康对照者（平均年龄51.9岁），进行支气管活检。从每位受试者采取3个粘膜活检样本进行分析，检测每份样本的基底膜厚度1。黏膜下层厚度（/μm）健康对照CVA典型哮喘

7.18.65.0CVA：存在气道重构

结果显示，CVA患者和典型哮喘患者的上皮下层厚度显著高于健康对照组，而典型哮喘患者又显著高于CVA患者1。与健康对照组相比，CVA患者气道粘膜下层厚度显著增厚，这是通过支气管活检可获得的哮喘气道重构最常见表现，但与典型哮喘组相比却程度较轻2。第十三页，共44页。TodokoroM,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.2003;90(6):652-659.一项研究在100例慢性咳嗽儿童中进行乙酰甲胆碱吸入激发试验，其中75例被诊断为CVA，对这些CVA患儿（平均年龄5.7岁）进行3年及以上随访。结果显示28人（54%）诊断为哮喘。54%的CVA患儿可进展至典型哮喘第十四页，共44页。CVA与AsthmaAsthma和CVA均存在气道变应性炎症Asthma重，CVA轻气道炎症程度CVA喘息阈值高、咳嗽敏感性高（咳嗽受体敏感性增加）喘息阈值、咳嗽敏感性Asthma涵盖中央和周围气道，咳与喘CVA主要在中央气道，咳为主炎症部位第十五页，共44页。CVA与AsthmaAsthma：AHR明显CVA：AHR存在，但其敏感性低，对非特异性气道刺激，其收缩反应性更低气道高反应性（AHR）由于支气管轻微收缩，CVA病人表现持续咳嗽而无喘息，并不伴有明显的肺功能减弱气道收缩强度第十六页，共44页。CVA与典型哮喘只是表现上的差异Cough

慢性咳嗽为主要症状Variant

有异于典型哮喘Asthma

仍属于哮喘CVA：会发展为典型哮喘，会出现哮喘急性发作典型哮喘：未完全控制可表现为CVA第十七页，共44页。CVA诊断标准咳嗽持续>4周，常在运动、夜间和（或）凌晨发作或加重，以干咳为主，不伴有喘息临床上无感染征象，或经较长时间抗生素治疗无效抗哮喘药物诊断性治疗有效排除其他原因引起的慢性咳嗽支气管激发试验阳性和（或）PEF日间变异率（连续监测2周）≥13%个人或一、二级亲属过敏性疾病史，或变应原检测阳性诊断基本条件中华医学会儿科呼吸学组.中华儿科杂志.

2016,54(3):167-181.第十八页，共44页。糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识20145一旦明确诊断CVA，则按哮喘长期规范治疗，选择ICS治疗或LTRA或两者联合治疗，疗程至少8周4中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南20134NiimiA,etal.EurRespirJ.1998,11(5):1064-1069.NakajimaT,etal.AllergolInt.2006,55:149-155.NiimiA,etal.Lancet.2000;356;564–565.中华医学会儿科学分会呼吸学组慢性咳嗽协作组.中华儿科杂志.2014,52(3):184-188..申昆玲等.临床儿科杂志.2014,32(6):504-511.申昆玲，等.临床儿科杂志.2015,33(4):373-379.CVA的治疗原则：与典型哮喘相似支气管舒张剂在儿童呼吸道常见疾病中应用的专家共识20156第十九页，共44页。临床应用布地奈德混悬液雾化吸入治疗＜5岁CVA患儿，按其咳嗽的严重程度，分别给予布地奈德混悬液次，每天1-2次，疗程一般不少于6-8周.糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识2014申昆玲等.临床儿科杂志.2014,32(6):504-511.5岁以下儿童CVA的治疗方案第二十页，共44页。支气管舒张剂

在儿童呼吸道常见疾病中应用的专家共识(2015)中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志.2008,46(10):745-753.申昆玲，等.临床儿科杂志.2015,33(4):373-379.第二十一页，共44页。CVA治疗药物的选择诊断性治疗支气管舒张剂（>2周无效，重新评估）抗气道慢性炎症治疗

ICS治疗为基础，（遵指南、个体化）吸入治疗LTRA抗过敏治疗对症治疗抗感染治疗抗生素？第二十二页，共44页。中国儿童慢性咳嗽病因构成比研究协作组.中华儿科杂志.

2014,52(3):163-171.LTRA在CVA用药中居首位，但用于CVA治疗并无明显优势，其高使用率可能与临床医生用药习惯和较多关注气道高反应有关。ICS在CVA中的应用比例不高，这与家长对糖皮质激素用药顾忌有关。我国首次对儿童慢性咳嗽病因构成比的多中心、前瞻性、大样本的临床流行病学调查，涉及全国19个省、直辖市和自治区，共29所医院参与，收集合格病例4529例。LTRA抗组胺药物ICS脱敏治疗β2受体激动剂抗生素ICS+LABAOCS儿童CVA首诊药物使用情况中国儿童CVA患者治疗现状第二十三页，共44页。NiimiA,etal.CurrRespirMedRev.2011;7(1):47-54.MatsumotoH,etal.JAsthma.2006;43(2):131-135.ICS正如典型哮喘，嗜酸粒细胞性炎症和气道重构在CVA中同样存在，因此ICS是CVA的一线治疗，尤其对于那些存在持续咳嗽的患者1。ICS在CVA治疗中的一线药物，不仅控制CVA的咳嗽症状，而且可通过保护气道重构和气流受限降低发展成典型哮喘的风险1。ICS对CVA的有益作用，不仅在于治疗气道炎症，而且还可改善气道重构。尽早给予ICS治疗，可降低CVA进展为典型哮喘风险2。ICS是CVA的一线治疗第二十四页，共44页。BarnesPJ.NatureReviews.2008,8:183-192.HayDWP.Chest.1997,111(2Suppl):35S-45S.CurrieGP,etal.QJM.2005,98(3):171-182.ICS作用于多种炎症介质，

较LTRA抗炎作用更全面第二十五页，共44页。LiuM,etal.MediatorsInflamm.2012,2012:403868观察CVA患者接受长期ICS治疗期间，诱导痰中炎性介质水平和气道高反应性的改善情况。研究共包括35名CVA患者、26名典型哮喘患者和24名健康成人，均接受布地奈德400μg/d治疗。ICS治疗12个月期间诱导痰IL-5水平变化情况最重要的Th2相关性细胞因子之一，参与气道炎症过程IL-5（pg/mL)随访时间（月）ICS治疗12个月期间诱导痰EOS（%）变化情况嗜酸性粒细胞（%）随访时间（月）CVA组（n=35）典型哮喘组（n=26）健康对照组（n=24）ICS有效抑制CVA患者气道炎症第二十六页，共44页。LiuM,etal.MediatorsInflamm.2012,2012:403868FujimuraM,etal.Cough2005,1:5PD20-FEV1：支气管激发试验中导致FEV1降低20%所需的激发物累计浓度。与治疗前相比，布地奈德治疗CVA患者3个月显著降低AHR，但对于大多数患者而言，为了完全消除气道炎症，仍需长期ICS治疗1一项研究观察CVA患者接受长期ICS治疗期间，诱导痰中炎性介质水平和气道高反应性的改善情况。共包括35名CVA患者、26名典型哮喘患者和24名健康成人，均接受布地奈德400μg/d治疗1。随访时间（月）10.1101000100PD20FEV1(mg/ml)ICS治疗组1.80（1.36）10.7（1.63）P<0.0001治疗前治疗后一项回顾性研究观察CVA患者接受长期ICS治疗期间，支气管反应性和咳嗽反射敏感性的变化情况。共包括20名CVA成人患者2。ICS有效降低CVA患者气道高反应性

第二十七页，共44页。洪建国,等.中国实用儿科杂志.2012,27(4):270-274.一项多中心、开放性、非干预性的临床研究，在全国39个中心入选了903例≤5岁的CVA患儿，雾化吸入布地奈德1-2mg/d，共7周。研究期间共有5次访视，评估治疗后症状评分改变、缓解药物使用、依从性和疾病控制情况等。结果显示，与治疗前相比，雾化吸入布地奈德混悬液7周能显著改善CVA患儿的症状评分，减少支气管舒张剂的应用，患儿依从性和安全性良好。*总体症状评分*与前一次访视比较，P<0.0001**雾化吸入布地奈德治疗儿童CVA患者，

较治疗前可改善总体症状评分第二十八页，共44页。洪建国,等.中国实用儿科杂志.2012,27(4):270-274.一项多中心、开放性、非干预性的临床研究，在颧骨39个中心入选了903例≤5岁的CVA患儿，雾化吸入布地奈德1-2mg/d，共7周。研究期间共有5次访视，评估治疗后症状评分改变、缓解药物使用、依从性和疾病控制情况等。结果显示，与治疗前相比，雾化吸入布地奈德混悬液7周能显著改善CVA患儿的症状评分，减少支气管舒张剂的应用，患儿依从性和安全性良好。*使用支气管舒张剂患儿比例（%）*与前一次访视比较，P<0.0001**雾化吸入布地奈德治疗儿童CVA患者，

较治疗前可减少支气管舒张剂使用第二十九页，共44页。一项国内临床研究纳入914例≤5岁的CVA患儿，进行数据再分析后发现根据症状评分分为轻度组（症状评分≤3分）和重度组（症状评分＞3分），患儿均雾化吸入布地奈德治疗，观察在治疗第1周，第3周，第5周和第7周时，症状评分、疾病控制情况、支扩剂的使用和症状控制的改善情况。结果显示，与前一治疗节点相比，重度CVA组在所有治疗节点均显示出显著性差异。ZhouX,HongJ,etal.J

Asthma.2015,0:1-25.

重度CVA组在所有随访时间点的所有症状评分（包括总体、日间和夜间评分）的降低幅度均显著大于轻度CVA组，且至第7周时两组评分相当*总体症状评分与前一时间节点相比*P<0.001同一时间节点时，两组间相比#P<0.05##P>0.05####**重度CVA组在治疗第1周、第3周、第5周时，症状总评分绝对值显著高于轻度CVA组，至第七周时两组总评分已无差异。雾化吸入布地奈德治疗儿童CVA患者，

可改善症状评分，且重度患儿较轻度患儿更显著第三十页，共44页。一项多中心、非干预性的国内临床研究，纳入914例≤5岁的CVA患儿，根据症状评分分为轻度组（症状评分≤3分）和重度组（症状评分＞3分），患儿均雾化吸入布地奈德治疗，观察在治疗第1周，第3周，第5周和第7周时，症状评分、疾病控制情况、支扩剂的使用和症状控制的改善情况。结果显示，布地奈德雾化治疗后，轻度CVA组需支气管舒张剂辅助治疗的患儿比例逐步下降，重度CVA患儿也可显示与轻度患儿同样的改善趋势，由此提示布地奈德雾化治疗后患儿症状控制得以改善。ZhouX,HongJ,etal.J

Asthma.2015,30:1-25.

重度CVA患儿接受雾化吸入布地奈德治疗的时间越长，则症状控制的改善程度越大。需使用支气管舒张剂患儿百分比（%）75%26.7%P=0.14955.8%14.1%重度CVA组在治疗第1周、第3周、第5周时，需要使用支气管舒张剂的患者比例均显著高于轻度CVA组，而至第7周时，两者间差异明显缩小，已不具有统计学意义。雾化吸入布地奈德治疗儿童CVA患者，减少支气管舒张剂使用，

重度患儿治疗时间越长，改善越明显第三十一页，共44页。为了分析LTRAs治疗CVA患者的作用机制，前瞻性观察23例未吸烟、未接受过抗炎治疗的成人CVA患者接受孟鲁司特（10mg/d）治疗4周的疗效。P=0.65*SRrs（cmH2O/l/s/min）治疗前治疗后*乙酰甲胆碱-呼吸阻力剂量-反应曲线斜率（SRs）：用于评估气道反应性的指标诱导痰嗜酸粒细胞计数（105/g）炎性介质水平（ng/mL）P=0.96P=0.69P=0.59P=0.013Eos：嗜酸粒细胞；LTB4：白三烯B4；PGE2：前列腺素E2；TXB2：血栓素B2。TakemuraM,etal.Respiration.2012,83(4):308-315.LTRA治疗CVA患者，

较治疗前不能显著改善气道炎症和气道高反应性第三十二页，共44页。呼吸道感染后咳嗽（post-infectiouscough,PIC）概念

急性呼吸道感染后，咳嗽持续>4周，>8周？多见于<5岁学龄前儿童常见病原菌：病毒、支原体、衣原体、百日咳杆菌、结核杆菌临床特点与诊断近期有明确的呼吸道感染病史咳嗽持续>4周，且刺激性干咳或伴有少量白色黏痰胸部X线检查无异常或仅有显示双肺纹理增多肺通气功能正常或呈现一过性气道高反应咳嗽通常有自限性，如果咳嗽时间超过8周，应考虑其他诊断除外引起慢性咳嗽的其他病因中华医学会儿科呼吸学组.中华儿科杂志.2014,52(3):1-5.

第三十三页，共44页。PIC病理基础PIC发病机制尚未清楚，被认为因上气道和/或下气道上皮完整性的广泛破坏和广泛炎症所致当PIC起源于下气道时，常伴有黏液过度分泌、积聚和/或一过性气道和咳嗽受体高反应性BramanSS,etal.Chest.2006,129(1suppl):138S-146S.ACCPPIC指南2006第三十四页，共44页。呼吸道感染后——气道高反应性单次感冒后气道高反应性增加持续5-11周某些过敏性体质个体，多次感冒后气道高反应性可持续6月

XepapadakiP,etal.JAllergyClinImmunol.2005,116:299-304.第三十五页，共44页。治疗？抗病毒：

基本无效抗生素：首选大环内酯

ICS症状严重者可考虑短期使用ICS等治疗布地奈德混悬液的推荐剂量为0.5～1mg/次，频次依病情而定，疗程2～3周抗感染白三烯受体拮抗剂吸入糖皮质激素申昆玲，等.临床儿科杂志.2014,32(6):504-511.第三十六页，共44页。过敏性/变应性咳嗽(atopiccough,

AC)非BA、CVA等，文献中将这类咳嗽称为AC（专家观点）特应性体质，支气管舒张剂无效，抗组胺药、糖皮质激素治疗有效

临床特点与诊断咳嗽持续>4周，呈刺激性干咳肺通气功能正常，支气管激发试验阴性咳嗽感受器敏感性增高有其他过敏性疾病病史，变应原皮试阳性，血清总IgE和（或）特异性IgE升高除外其他原因引起的慢性咳嗽FujimuraM,etal.Thor