靶向制剂概述

本章要求掌握靶向制剂的基本概念和设计基础学习靶向制剂的分类掌握脂质体的基本概念、原理与制备方法、质量标准，了解脂质体制剂的发展方向。掌握微球、微囊、微粒、纳米粒、纳米球、纳米囊及乳剂、微乳的基本概念、原理与制备方法、质量标准，了解微粒给药系统的发展方向。主动靶向和被动靶向的区别，各有何种靶向手段第一页，共104页。MainContents第一节Introduction第二节Thebiologicalbasesfordesigning第三节Liposomes第四节Nanoparticles第五节Emulsionandmicroemulsion第六节Microspheres第七节Activetarget-orientedpreparations第八节physi-chemicaltarget-orientedpreparations第二页，共104页。Introduction

靶向给药系统(target-orienteddrugdeliverysystem,简称TODDS)又称靶向制剂

是借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。第三页，共104页。target-orienteddrug

deliverysystem是本世纪后期医药学领域的一个热门课题；是一种安全高效的药物传递途径和技术；是促进药物临床应用的关键,已取得了可喜的成果。第四页，共104页。

TODDS诞生于20世纪70年代，早期TODDS主要是针对癌症的治疗药物，

但随着研究的深入,TODDS已被引申到“运载”多种药品，一诞生就受到了各国药学家的重视。TODDS第五页，共104页。1995年美国靶向制剂的产值已达到数亿美元。瑞典已有淀粉微球的商品出售。1984年日本成功研制出TODDS药物，现已上市。TODDS第六页，共104页。我国于20世纪80年代开始TODDS的研究

在脂质体的制备、稳定性、药效等方面有深入研究，而且在世界上首创了中草药脂质体并投产上市。我国TODDS的研究方向TODDS第七页，共104页。药物-糖蛋白受体结合物药物-抗体结合物白蛋白微球明胶微球乙基纤维素微球白蛋白纳米粒聚乳酸纳米粒等第八页，共104页。

一、TODDS的分类

1.从药物到达的部位讲，TDDS可分为三级：⑴第一级指到达特定的器官或组织；⑵第二级指到达器官或组织内的特定的细胞（如肿瘤细胞而不是正常细胞，肝细胞而不是Kupffer细胞）；⑶第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器（例如溶酶体）。

第九页，共104页。2.从靶向传递机理分类，TDDS大体可分为三类：⑴被动靶向制剂；⑵主动靶向制剂；⑶物理化学靶向制剂。TODDS第十页，共104页。靶向制剂的设计被动靶向即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体(microparticlesdrugdeliverysystems)通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官；第十一页，共104页。Passivetargetdrugdelivery第十二页，共104页。EPR效应EPR效应(enhancedpermeabilityandretentioneffect)：肿瘤血管对大分子物质的渗透性增加，以致大分子物质滞留并蓄积于肿瘤组织的量增加。第十三页，共104页。是采用脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等作为载体材料，将药物包裹或嵌入其中制成各种类型的、可被不同器官(组织、细胞)阻留或摄取的胶体或混悬微粒制剂。（一）被动靶向制剂第十四页，共104页。被动靶向制剂迄今，研究最多的被动靶向给药制剂是

LiposomesMicrospheresMicro-emulsionsNanoparticles第十五页，共104页。Microparticlesdrugdelieveysystems微粒给药系统为分子组装体，药物分子包裹在载体内，通常在微粒核心。微粒给药系统可使药物与周围环境分离，保护药物避免酶的降解。由于不需共价连接，因此一种药物载体可装载不同种类的药物，并且较大分子连接物有更高的载药量。

第十六页，共104页。

脂质体脂质体（liposomes）是将药物包封于类脂质双分子层内形成的微型泡囊。

第十七页，共104页。第十八页，共104页。

聚合物纳米粒聚合物纳米粒（polymericnanoparticle）由各种生物相容性聚合物（biocompatiblepolymers）制成，粒径在10－1000nm。药物被包裹在载体膜内称为纳米囊，药物分散在载体基质中称为纳米球。第十九页，共104页。第二十页，共104页。

表1临床试验的部分抗癌药被动靶向给药制剂及其载体药

物

载

体

靶

部

位

阿霉素脂质体

肺癌及胰腺癌、乳腺癌、直肠癌或多发性骨髓淀粉微球直肠和肝癌聚甲基丙烯酸酯纳米球肝细胞瘤平阳霉素W／O乳剂乳腺癌、颈部水囊瘤脂质体大脑神经蚀质瘤顺铂白蛋白微球肝肉瘤氟尿嘧啶EC微囊上颚骨窦癌、鳞状癌肝癌淀粉微球

肝癌丝裂霉素淀粉微球

直肠癌、肝癌白蛋白微球肝癌EC微囊乳腺癌,宫颈癌,胃癌、肝癌

第二十一页，共104页。

被动靶向给药制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小。通常小于50nm的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓；小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。

被动靶向制剂的体内靶向性第二十二页，共104页。

被动靶向制剂的体内靶向性

除粒径外，微粒表面的性质如荷电性疏水性表面张力等对药物的体内分布也起着重要作用。一般而言，表面带负电荷的微粒已被肝脏摄取；表面带正电荷的微粒已被肺摄取。第二十三页，共104页。靶向制剂的设计2主动靶向是指表面经修饰后的药物微粒给药系统，不被单核吞噬系统识别PEG化第二十四页，共104页。靶向制剂的设计2主动靶向是指表面经修饰后的药物微粒给药系统，其上连接有特殊的配体，使其能够与靶细胞的受体结合；第二十五页，共104页。CellMicro-particles主动靶向制剂与靶细胞受体的结合ActivetargetdrugdeliveryCellMicro-particles第二十六页，共104页。主动靶向制剂与细胞膜受体的结合第二十七页，共104页。Kinesin"walking"alongamicrotubule,transportingavesicle.

.

第二十八页，共104页。第二十九页，共104页。

（二）主动靶向制剂

是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效的制剂。

MacromolecularMicroparticles第三十页，共104页。主动靶向制剂的载体大分子连接物(macromolecularconjugates)是指药物与大分子载体共价连接。常用的大分子载体包括合成聚合物及内源性蛋白如人血清白蛋白、单抗等。药物与大分子载体的共价连接应能控制药物释放。第三十一页，共104页。Macromolecularconjugates第三十二页，共104页。前体药物(Prodrugs)将药物修饰成前体药物，也能通过在体内特定靶区激活而发挥作用。第三十三页，共104页。主动靶向制剂的载体Microparticlessystemsliposomespolymericnanoparticleblockcopolymermicelledendrimer（树突体）第三十四页，共104页。第三十五页，共104页。

嵌段共聚物胶团嵌段共聚物胶团（blockcopolymermicelle）是球形、纳米化的两亲性共聚物的超分子装载体，粒径10－100nm。胶团中心可包裹疏水药物，其亲水性外壳可使胶团分散于水中。第三十六页，共104页。

树突体树突体（Dendrimer）是一类新兴的微粒给药系统，是合成的多分枝的单分散性大分子。当其分子量增加到一定程度时可形成球状，其中心空穴可包裹药物，其外壳的多分枝可作为主动靶向因子的连接点。第三十七页，共104页。树突体

树突体外壳的多分枝部位可作为与药物分子共价连接的位点，这样，树突体还可作为大分子连接物应用。

第三十八页，共104页。

修饰用配体

受体的配体；单克隆抗体；高分子物质（对某些化学物质敏感）

第三十九页，共104页。粒径小于4μm的被动靶向载药微粒表面经受体的配体、单克隆抗体或其他化学物质修饰后，能避免巨噬细胞的摄取而到达特定的靶部位ActiveTargeting第四十页，共104页。第四十一页，共104页。靶向制剂的设计3物理化学靶向是用某些物理化学方法将药物传输到特定部位而达到靶向；磁温度pH第四十二页，共104页。（三）物理化学靶向制剂

采用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效的制剂。物理化学靶向制剂包括磁性靶向制剂栓塞靶向制剂热敏靶向制剂pH敏感的靶向制剂第四十三页，共104页。

二、TODDS的作用特点

TODDS可提高药品的

安全性可靠性有效性患者顺从性第四十四页，共104页。

二、TODDS的作用特点TODDS可解决药物在其它制剂给药时可能遇到的问题：药剂学方面的稳定性低或溶解度小；生物药剂学方面的低吸收或生物学不稳定性(酶、pH值等)；药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性；临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障等。

第四十五页，共104页。二、TODDS的作用特点

为何靶向制剂具有这些特点？第四十六页，共104页。大多数药物以常规的剂型给药后，通常按照其药物动力学性质分布于体内，而不是定向分布于其药理学的受体。这主要是由于体内对药物存在巨大屏障。二、TODDS的作用特点第四十七页，共104页。由于通过注射途径的非靶向药物可无特异性地分布在全身循环中，在到达靶部位之前，要经过同蛋白结合、排泄、代谢、分解等步骤。通常，只有少量药物才能达到靶组织、靶器官、靶细胞。二、TODDS的作用特点第四十八页，共104页。要提高靶区的药物浓度就必须提高全身循环系统的药物浓度，这就必须增加剂量但同时也增大了药物的毒副作用。特别是对于抗癌药物，在杀灭癌细胞的同时也杀灭大量正常细胞，因此毒副作用大，病人的顺从性也差。

二、TODDS的作用特点第四十九页，共104页。因此，将药物制成TODDS，即能特异性的到达靶区提高药效降低毒副作用二、TODDS的作用特点第五十页，共104页。

最突出的特点是能将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓度超出传统制剂的数倍乃至数百倍，治疗效果明显提高。TODDS优点第五十一页，共104页。其次,由于药物的正常组织分布量较传统制剂减少，所以药物的毒副作用和不良反应会明显减轻，达到高效低毒的治疗效果。TODDS优点第五十二页，共104页。理想的TODDS应具备

定位浓集靶向作用缓释效果安全可靠控制释药载体无毒且可生物降解第五十三页，共104页。三、靶向制剂的质量评价

靶性给药系统的靶向性可由以下三个参数评价:1.相对摄取率（re

）2.靶向效率（te

）3.峰浓度比（Ce

）第五十四页，共104页。1．相对摄取率(re)

re=(AUCi)p／(AUCi)s

式中：AUCi是由浓度-时间曲线求得的第i个器官或组织的药时曲线下面积，脚标p和s分别表示药物制剂及药物溶液。re大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，re愈大靶向效果愈好，等于或小于1表示无靶向性。不同制剂同一组织或器官比较第五十五页，共104页。2．靶向效率(te)te=(AUC)靶／(AUC)非靶式中：te值表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择性。te值大于1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性；te值愈大，选择性愈强；药物制剂te值与药物溶液的te值相比，说明药物制剂靶向性增强的倍数。同一制剂不同组织或器官比较第五十六页，共104页。3．峰浓度比(Ce)

Ce=(Cmax)p／(Cmax)s式中：Cmax为峰浓度，每个组织或器官中的Ce值表明药物制剂改变药物分布的效果

Ce值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。

不同制剂同一组织或器官比较第五十七页，共104页。

四、靶向制剂的发展趋势TDDS的研究是本世纪后期医药学领域的一个热门领域。将药物通过与单克隆抗体交联对药物进行不影响疗效的化学结构修饰，制成具有靶向作用的前体药物是目前TDDS的重要研究思路。TODDS第五十八页，共104页。四、靶向制剂的发展趋势基因治疗（genetherapy）是近年来发展起来的一种补充人体缺失基因或关闭异常基因的新疗法，对于恶性肿瘤、先天性遗传病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治疗具有重大价值。研究携带治疗基因片段或杂合体重组DNA质粒，保持其不被核酸酶降解，顺利地转导入人体靶位的载体将是21世纪初靶向给药制剂研究领域的重要课题。TODDS第五十九页，共104页。目前：TDDS正在由器官水平向细胞水平和分子水平发展；由微粒给药制剂向靶向前体药物发展；由TDDS的构建研究向功能研究、机理研究和体内过程研究发展；由基础研究和应用基础研究向应用开发研究发展。

TODDS第六十页，共104页。目前：如肝靶向纳米粒、单克隆抗体介导前体药物、脑靶向前体药物、肾靶向前体药物、肝靶向前体药物和肺靶向前体药物的功能、靶向机理和体内分布代谢的研究正日益增多。

在不久的将来，靶向药物转运系统一定会在世界上大部分国家内广泛应用并占主导地位。TODDS第六十一页，共104页。靶向制剂设计的

生物学基础1。细胞生物学基础细胞摄取通过上皮屏障外迁淋巴摄取2。药动学和药效学基础第六十二页，共104页。IntroductionTODDS的概念是Ehrlich·P在1906年提出的。近100年来，由于长期对疾病认识的局限和未能在细胞水平和分子水平上了解药物的作用机理，以及TODDS的载体材料和制备方面的困难，直到分子生物学、细胞生物学和材料科学等方面的飞速发展，才使TODDS的发展开辟了新天地。第六十三页，共104页。自20世纪80年代初以来，人们开始比较全面地研究TODDS，包括其制法、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒性。1993年Florence·AT创办了《JorunalofDrugTargeting》，专门刊载TODDS的研究论文，促进了医药界对TODDS的重视和深入研究。第六十四页，共104页。药物到达靶位的

解剖学和药理学途径靶位血细胞（细胞外的细胞）血管内皮细胞细胞间隙（血管外/细胞外）组织细胞内（血管外/细胞内）给药部位细胞（上皮）血管内靶位血管外靶位第六十五页，共104页。一、细胞生物学基础通过主动或被动方式药物能选择性地接近其药理学受体并与之发生作用。通过细胞受体对配体或抗体的识别作用而接近体内的特定细胞、组织或器官的方式为主动途径。被动过程有赖于药物-载体系统在体内的正常分布模式到达靶位途径第六十六页，共104页。Active第六十七页，共104页。微粒给药系统如各种微球、脂质体、纳米粒、乳剂等的粒径可以从数十个纳米至数十个微米不等。由于微粒粒径很小，以及所使用的载体材料的特性，导致微粒给药系统在体内分布有其特殊性，或者说微粒给药系统改变了药物原有的体内分布特性。

被动靶向性Passive第六十八页，共104页。不管采用哪种途径，TODDS的治疗效果都取决于：药物本身的药理活性在靶位的积累量在靶位的滞留时间如何提高靶位的积累量和滞留时间？第六十九页，共104页。DrugadminstrationAbsorptionDeliveryAction第七十页，共104页。微粒给药系统在血液循环中的命运

微粒系统给药后在血液中分布与血液中单核-吞噬细胞系统的巨噬细胞体内的单核巨噬细胞的吞噬

有关物质血浆蛋白的结合酶的降解粒径的大小发生相互作用，根据转运到靶部位。

表面性质等

第七十一页，共104页。细胞摄取通过上皮屏障外迁淋巴摄取决定药物靶向传递的各种生物学过程和因素第七十二页，共104页。一细胞摄取

低分子量药物通过简单扩散进入或通过各种细胞。TODDS通常由大分子集合体组成，不能通过简单扩散进入细胞，而是通过内吞作用进入胞内。内吞作用分为吞噬作用和胞饮作用吞噬作用指捕获颗粒状物质，而胞饮作用适用于液体的捕获。

决定靶向的生物学因素第七十三页，共104页。细胞对药物的吞噬和胞饮摄取

第七十四页，共104页。外排作用

第七十五页，共104页。吞噬作用吞噬作用由单核巨噬细胞系统(MPS)的吞噬细胞来完成。这一过程由细胞吸附的血液中的特殊物质(如免疫球蛋白IgG和补体C3b，这些成分又称为调理素)和巨噬细胞上的相关受体介导。决定靶向的生物学因素第七十六页，共104页。吞噬作用微粒的大小和表面特征决定了微粒被调理化的程度及被何种血浆蛋白调理化而微粒被调理化的程度及被何种血浆蛋白调理化又决定了粒子以何种方式被内吞例如，用N-乙基马来酰亚胺处理过的红细胞可被补体C3b因子调理，一旦调理化的红细胞与膜受体接触就被吞噬。决定靶向的生物学因素第七十七页，共104页。吞噬作用微粒的大小和表面特征决定了微粒被调理化的程度及被何种血浆蛋白调理化亲水性强的微粒调理化程度比疏水性粒子的调理化程度更低，因而被吞噬摄取的量也更少PEG化决定靶向的生物学因素第七十八页，共104页。吞噬作用第七十九页，共104页。胞饮作用与吞噬作用相比，胞饮作用更普遍，几乎存在于所有细胞中(包括吞噬细胞)。另外，吞噬需要血清调理素介导，而胞饮不需要任何外部刺激。

胞饮是大分子通过吸附结合到细胞膜表面被内化的过程。

决定靶向的生物学因素第八十页，共104页。胞饮作用大分子附着到普通细胞表面的任意位点而内化的过程，称为简单的非特异性胞饮作用；如果结合到细胞表面特异性受体而内化的过程，则称为受体介导的胞饮作用(特异性)。

决定靶向的生物学因素第八十一页，共104页。胞饮作用第八十二页，共104页。胞饮作用非特异性的胞饮摄取取决于被吞饮物质的粒子大小(分子量和构型)、电荷、疏水性。对聚阳离子大分子的吞饮摄取量高于对中性大分子或阴离子大分子的摄取量。细胞的胞饮摄取速率随被吞饮物质的疏水性的增加而增高。被吞饮物质的分子体积愈大愈不利于其跨膜转移。决定靶向的生物学因素第八十三页，共104页。胞饮作用受体介导的内吞摄取是由多种生理配体对受体的识别作用来实现的这些配体包括代谢物、激素、免疫球蛋白和病原体(如病毒、细菌和植物毒素)等。决定靶向的生物学因素第八十四页，共104页。细胞表面受体和细胞内受体

第八十五页，共104页。第八十六页，共104页。受体介导内吞体的形成第八十七页，共104页。WGA与细胞表面EGF受体的结合

第八十八页，共104页。LDL的结构

第八十九页，共104页。

clathrin衣被的组装，异常的受体不能形成包含货物的运输小泡

第九十页，共104页。受体介导的内吞

第九十一页，共104页。生物药剂学通过上皮屏障药物跨越上皮障碍的转运途径有被动扩散、主动吸收、易化扩散、选择性和非选择性细胞内吞作用。此外，极性物质还能经扩散通过上皮细胞间的紧密连接(细胞旁路途径)。有证据表明大分子物质(微粒状的和可溶性的)，包括肽类和蛋白质，给药后同样能通过以上途径，进入全身循环。

决定靶向的生物学因素第九十二页，共104页。TransportpathwaysthroughepitheliumA=transcellularrouteB=paracellularrouteC=activetransportD=effluxpumps第九十三页，共104页。Thetargetingpotentialofbioadhesivelectinsatepith