COPD的气道炎症及治疗进展

COPD的气道炎症及治疗进展当前1页，总共80页。COPD的定义COPD﹙ChronicAbstructivePulmonaryDisease)

☆是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病

☆气流受限不完全可逆、呈进行性发展

☆与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关．当前2页，总共80页。

COPD主要累及肺脏，但也可引起全身的不良效应．

FEV1/FVC<70%当前3页，总共80页。COPD的气道炎症当前4页，总共80页。慢性支气管炎细支气管炎肺气肿COPD炎症存在于肺脏各部位当前5页，总共80页。COPD:

以炎症为核心的

多因素构成的疾病结构改变支气管收缩全身效应粘液纤毛功能障碍气流受限炎症细胞数量/活性增加炎症介质水平升高:IL-8,TNF-α,LTB-4和氧化剂引起蛋白酶/抗蛋白酶失衡杯状细胞增生/黏膜化生粘液腺肥大平滑肌质量增加气道纤维化肺泡破坏营养状态差BMI降低骨骼肌损伤虚弱无力萎缩失去肺泡附着弹性回缩力丧失平滑肌收缩增强气道炎症粘液分泌过多粘液纤毛运输减少粘膜损伤AGNAgusti.RespiratoryMedicine2005;99:670-682SRD-2010-SS-01-0772当前6页，总共80页。受损的呼吸道黏膜PKJefferyScanningelectronmicrographshowingbacterialdamagetotheciliaandepithelium当前7页，总共80页。黏膜下层黏液的分泌腺当前8页，总共80页。* p<0.001肺功能降低与气道黏液分泌的相关性252010无黏液黏液慢性黏液分泌

FEV1

下降(ml/year)0155-5*Vestboetal.AmJRespirCritCareMed.1996May;153(5):1530-5当前9页，总共80页。COPD中CD8+T淋巴细胞在小气道的浸润SaettaAmJRespirCritCareMed.1999Nov;160(5Pt2):S17-20当前10页，总共80页。气流受限和CD8+T-细胞渗透的相关Saetta

M

etal.AmJRespirCritCareMed.1998Mar;157(3Pt1):822-6CD8+(细胞数/mm2)FEV1(%预期的)1000001105070904002008006006080100p <0.01当前11页，总共80页。气道上皮的中性粒细胞Saettaetal.1997当前12页，总共80页。对照吸烟者重度COPDTuratoetal.AJRCCM2002吸烟伴重度COPD患者气道内白细胞增加当前13页，总共80页。FEV1快速减退与痰中性粒细胞水平增加相关Stanescuetal.Thorax1996>30<201000中性粒细胞(%)9020-308060705040FEV1

减退(ml/年)**p<0.01当前14页，总共80页。肺泡区的巨噬细胞Saetta.2002当前15页，总共80页。组织和肺泡腔的巨噬细胞与肺气肿的关系巨噬细胞(x107/m2

表面积)肺气肿%0060200050003000205040100040001030组织气腔Retamalesetal.AmJRespirCritCareMed.2001Aug1;164(3):469-73当前16页，总共80页。COPD患者的杯状细胞

Saettaetal.AJRCCM2000当前17页，总共80页。气道杯状细胞与气流受限相关Saettaetal.AJRCCM2000FEV1/FVC(%)杯状细胞/mm210050070609080102030p =0.002当前18页，总共80页。LTB-4在吸烟者及COPD患者的痰液里的水平Profitaetal.AmJPhysiolCellPhysiol.2000Oct;279(4):C1249-58605423LTB-4(ng/ml)1 * p=0.001

** p=0.009***对照组COPD患者组吸烟组当前19页，总共80页。COPD患者气道平滑肌增厚不吸烟COPDSaetta.1998当前20页，总共80页。气道平滑肌增厚与气流受限相关

Saettaetal.AJRCCM1998气道平滑肌增厚(µm)FEV1(占预计值%)400401030206080100120p =0.009当前21页，总共80页。COPD肺部炎症“溢出”，

产生全身炎症和全身效应肺癌外周肺炎症缺血性心脏病心力衰竭骨质疏松糖尿病代谢综合征正色素性贫血抑郁全身炎症IL-6,IL-1β,TNF-α骨骼肌萎缩恶液质急性时相蛋白:C反应蛋白血清淀粉样蛋白A表面活性蛋白D“溢出”

BarnesandCelli,

EurRespirJ2009骨骼肌萎缩恶液质急性时相蛋白:C反应蛋白血清淀粉样蛋白A表面活性蛋白D全身炎症IL-6,IL-1β,TNF-α缺血性心脏病心力衰竭抑郁骨质疏松糖尿病代谢综合征正色素性贫血当前22页，总共80页。死亡率↑生活质量↓气道炎症↑

肺功能加快下降反复急性加重COPD:多种临床特征

－以急性加重和疾病进展为核心WedzkhaJA,etal.Lancet2007;370:786-796当前23页，总共80页。肺功能越差的患者，急性加重发生风险越高24FEV1(L)2.52.00.50<1.251.25–1.54>1.542.403.01.5COPD急性加重/年2.501.0S.Burgeetal.ERJ2003;21:46s31当前24页，总共80页。发生急性加重的患者，运动耐力越差

COPD急性加重对患者感知的主观结果的影响急性加重者=140无急性加重者=70基线急性加重6个月12个月基线6个月12个月CoteCGetal.Chest2007;131:696-704当前25页，总共80页。频繁发生急性加重的患者，生活质量更差无1次≥2次FEV1＜50%FEV1＞50%所有P=0.0432P=0.2448P=0.1346P=0.0231P=0.329P=0.00477无急性加重急性加重LlorCetal,IntJClinPract2008;62(4):585–592当前26页，总共80页。Donaldsonetal.Thorax2002;57:847-52109例COPD患者为期4年研究，急性加重对肺功能的影响频发加重，每年下降4.22%非频发加重，每年下降3.59%频繁的COPD急性加重加速疾病进展FEV1(L)0.750.800.850.900.9501234年当前27页，总共80页。急性加重发生更频繁，程度更严重，

均会增加患者的死亡风险1.00.20.00102030405060时间（月）AP<0.0002BP=0.069CP<0.0001生存概率组A

无急性加重的患者组B 发生过1-2次急性加重，且需要入院治疗的患者组C

急性加重>3次的患者1.00.20.00102030405060(1)(3)(4)生存概率P<0.0001(2)NSNSP=0.005P<0.0001时间（月）组(1)

无急性加重的患者组(2) 急性加重，需急诊治疗但无需住院组(3)

急性加重，需要一次住院治疗组(4)

急性加重，需要再次住院治疗Soler-CataluñaJJ,etal.Thorax.2005;60:925-931.当前28页，总共80页。小结

COPD是以炎症为核心的多因素构成的疾病，并驱动着疾病进展SRD-2010-SS-01-0771当前29页，总共80页。

控制COPD，重在预防急性加重和延缓疾病进展当前30页，总共80页。

如何进行抗炎治疗？

单用ICS的抗炎作用有限

与ICS相比，长效的B2受体激动剂联合ICS抗炎作用更广泛更强大，能更好改善气流受限当前31页，总共80页。他汀类和白三烯受体拮抗剂当前32页，总共80页。实验设计：

双盲安慰剂对照随机研究丙酸氟替卡松FP500ugbid(经干粉吸入器)(n=16)

安慰剂(n=14)治疗COPD，持续3月在基线时和治疗3月后进行支气管活检当前33页，总共80页。均值(标准差)安慰剂16例丙酸氟替卡松500gBiＤ14例统计学意义治疗前治疗3月后治疗前治疗3月后CD45.05(4.3)9.93(7.3)11.90(14.0)13.28(16.8)NSCD815.16(10.5)13.9(8.73)18.10(12.8)17.44(18.0)NSEG28.12(5.4)7.29(6.1)7.91(6.9)10.31(12.6)NSCD4541.66(24.2)36.07(18.5)48.33(34.4)38.53(38.8)NSNE10.56(7.8)7.95(4.8)13.9(20.1)16.20(19.8)NS肥大细胞8.26(4.93)12.22(6.4)8.51(5.23)6.45(5.9)P=0.04CD6811.51(14.3)6.08(4.6)10.40(9.1)7.12(5.3)NSNE＝中性粒细胞弹性蛋白酶；NS＝差异无统计学意义支气管上皮下炎症细胞计数HattotuwaKL,etal.AJRCCM2002;165:1592-96单用吸入性糖皮质激素(如氟替卡松)

具有抗COPD肺部炎症作用，但作用有限SRD-2010-SS-01-0770当前34页，总共80页。沙美特罗/氟替卡松

:丙酸氟替卡松和沙美特罗联合治疗药物HOOCOC2H5C=0COSCH2FOCH3FF长效2受体激动剂-沙美特罗CHCH2NHCH2OHOH

OOHCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2丙酸氟替卡松准纳器SRD-2010-SS-01-0771当前35页，总共80页。沙美特罗/氟替卡松：FP与沙美特罗在分子水平

的协同互补吸入糖皮质激素（丙酸氟替卡松）：增加人体肺部2-受体的转录，增加2-受体蛋白的合成，减少和降低2-受体的脱敏和耐受。长效2受体激动剂（沙美特罗）：已被证实可通过磷酸化作用机制来活化无活性的糖皮质激素受体，增加其对糖皮质激素的敏感性，从而减少激素的使用量。丙酸氟替卡松沙美特罗无活性激素受体预激活b2受体蛋白合成抗炎作用无活性激素受体转录因子作用活性BarnesPJ.ERJ2002;19:182–191氟替卡松与沙美特罗具有分子水平及受体水平的协同作用当前36页，总共80页。试验设计：140例中重度COPD(平均年龄,64yr)

随机双盲，试验前1周支气管活检，第三个月再次活检，舒利迭50/500μgbid(n=67,平均FEV158.4%)安慰剂bid(n=73,平均FEV159.3%)当前37页，总共80页。沙美特罗/氟替卡松广泛减少COPD炎性标志物BarnesetalAJRCCM2006;173:736舒利迭®

50/500g–安慰剂(%)CD8+p=0.001CD68+p=0.288TNF-α+p=0.007肥大细胞p=0.022CD45+p=0.001CD4+p=0.002IFN-γ+p=0.055–80–40030–10–50–60–70–202010–30有利于SALM/FP的变化患者的FEV1

为预计值的40-80%支气管活检标本中炎症标志物SRD-2010-SS-01-0770当前38页，总共80页。FP-安慰剂舒利迭®-FPP=0.04舒利迭®-安慰剂P＝0.03FP=丙酸氟替卡松-44.67(-90.0～1.6)治疗差异(95%CI)治疗差异(95%CI)FP-安慰剂40302010-0-10-20-30-40-50-60-70-29.36(-57.8～-0.9)-31.68(-61.1～-2.3)巨噬细胞-2.32(-32.5～-27.8)与FP相比，舒利迭®显著减少支气管粘膜活检标本的炎症细胞沙美特罗/氟替卡松：抗炎作用比单用ICS更强大BourbeauJ,etal.Throax2007;62:938-943CD8+T淋巴细胞舒利迭®-FPP=0.01舒利迭®-安慰剂P0.001-53.4(-96～-9)-98.05(-143.1～-53.0)200-20-40-60-80-100-120-140-160SRD-2010-SS-01-0770当前39页，总共80页。

沙美特罗/氟替卡松治疗第1天，迅速显著改善肺功能TRISTAN研究Vestboetal.Thorax2005*与安慰剂相比，P<0.001PEF=呼气流量峰值1465例患者的FEV1

为预计值的25%～70%*PEF变化(L/min)–10–5051015202530天数02468101214安慰剂沙美特罗氟替卡松沙美特罗/氟替卡松****************************************第1天当前40页，总共80页。沙美特罗/氟替卡松治疗2～5天，

迅速显著改善COPD症状Vestboetal.Thorax2005第2天呼吸困难显著改善（P<0.001）症状评分=3症状评分=2症状评分=4症状评分=3症状评分=2症状评分=4症状评分=1第5天夜间憋醒显著改善（P<0.001）症状评分=3或4第4天咳嗽显著改善（P<0.029）沙美特罗/氟替卡松安慰剂当前41页，总共80页。MahlerDAetal,AJRCCM2002沙美特罗/氟替卡松治疗1周，迅速显著改善呼吸困难1与安慰剂相比，P<0.052与沙美特罗相比，P<0.053与丙酸氟替卡松相比，P<0.05沙美特罗50µgbd沙美特罗/氟替卡松50/500µgbd安慰剂氟替卡松500µgbd11,2,300.511.522.530246812162024EP时间(周)过渡性呼吸困难指数评分临床上有意义的差别1周当前42页，总共80页。沙美特罗/氟替卡松治疗2月显著改善生活质量安慰剂SFC周SGRQ分数变化更差更好最小临床重要性差异（MCID）10-1-2-3-4-5-602482452CalverleyetalLancet2003；361：449当前43页，总共80页。TORCH研究结果:治疗3年期间，沙美特罗/氟替卡松显著

改善生活质量–5–4–3–2–10123024487296120156校正的SGRQ总分的平均变化(分)时间(周)安慰剂SALM*FP†*与安慰剂相比p=0.057;†与安慰剂相比p<0.001;††与安慰剂、沙美特罗和丙酸氟替卡松相比p<0.001;竖线段代表标准误受试者人数1149114811551133854906942941781844848873726807807814675723751773635701686731569634629681舒利迭††

Calverleyetal.NEJM2007SRD-2010-SS-01-0769当前44页，总共80页。急性加重：需抗生素治疗，全身用类固醇激素和住院治疗的病情恶化。次/年*与安慰剂组相比，P=0.0021COPD所有急性加重平均年发生率39%*1.350.80.8沙美特罗/氟替卡松治疗®组安慰剂组ZhengJPetal.Chest2007;132:1756

沙美特罗/氟替卡松治疗治疗6月，显著减少急性加重

－中国注册临床研究当前45页，总共80页。沙美特罗/氟替卡松治疗治疗44周，显著减少急性加重Kardosetal.AJRCCM2007;175:144-9.急性加重：需抗生素治疗，全身用类固醇激素和住院治疗的病情恶化SALM/FP(n=507)*SALM(n=487)*P<0.00012.001.51.0中重度急性加重年下降率/患者0.535%当前46页，总共80页。沙美特罗/氟替卡松治疗治疗1年，显著减少急性加重

－TRISTAN研究*P0.001vs安慰剂;†P<0.002vs安慰剂;Calverleyetal.Lancet2003CalverleyIntJCOPD2006安慰剂沙美特罗50µgbd氟替卡松500µgbd沙美特罗/氟替卡松50/500µgbd所有患者FEV1<预计值50%的患者次数/人/年次数/人/年1.039%***43%†††0.201.00.20需口服激素的急性加重需口服激素的急性加重当前47页，总共80页。

沙美特罗/氟替卡松治疗治疗3年，显著减少中重度急性加重

－TORCH研究Calverleyetal.NEJM2007;356:775-789

*与安慰剂相比，P<0.001;

†与沙美特罗相比，P=0.002;

‡与丙酸氟替卡松相比，P=0.024急性加重平均次数/年1.130.97*0.93*0.85*†‡减少25%00.811.2安慰剂沙美特罗氟替卡松舒利迭®急性加重定义：症状恶化需要抗生素、全身性糖皮质激素、住院或这些疗法联合治疗。当前48页，总共80页。49TORCH:沙美特罗/氟替卡松治疗3年

显著延缓疾病进展治疗组*与安慰剂相比P=0.004,(16ml/yr),**P<0.001注：这是事后分析0-20-30-40-50-60-10-55安慰剂-42*沙美特罗-42*丙酸氟替卡松-39**舒利迭®校正的FEV1下降速率

(ml/yr)-30非COPD患者Calverleyetal.NEJM2007;356:775-789

当前49页，总共80页。

TORCH:沙美特罗/氟替卡松对不同严重度COPD患者

全因死亡率的作用相对33%相对5%相对30%JenkinsCR.etal.Res.Research2009;10:59当前50页，总共80页。TORCH:治疗依从性更好的患者，

沙美特罗/氟替卡松能更好减少死亡率JVestbo,etal.Thoraxonline23Aug.2009至事件发生的时间（周）SFC50/500治疗时间<=36个月，及治疗时间>36个月当前51页，总共80页。TORCH研究结果:沙美特罗/氟替卡松治疗3年安全性良好3年期间舒利迭治疗中重度COPD患者，总体耐受性良好尽管舒利迭治疗组肺炎病例报告增多，但肺炎所致死亡率并无相应增加TORCH研究再分析结果显示，肺炎风险因素包括年龄55岁FEV1预计值50％过去1年发生急性加重史呼吸困难评分恶化体质指数25kg/m2总的骨折概率和发生非创伤性骨折的概率在治疗组间均无差别BMD和出现白内障的病例数在治疗组间没有差别Calverleyetal.NEJM2007SRD-2010-SS-01-0769当前52页，总共80页。中国注册研究结果显示

沙美特罗/氟替卡松治疗COPD安全性良好ZhengJPetal.Chest2007不良事件发生率（%）SRD-2010-SS-01-0769当前53页，总共80页。他汀类白三烯受体拮抗剂当前54页，总共80页。近来一些研究显示：COPD患者的诱导痰和支气管肺泡灌洗液中，白三烯浓度明显增高。白三烯受体拮抗剂是主要抑制白三烯B4（LTB4）的致炎效应，削弱LTB4诱导的白细胞与内皮细胞的黏附，减少炎性介质、各种蛋白酶及氧自由基产生CHINESEJOURNALOFCLINICALPHARMACY1007-4406(2006)02-0110-03当前55页，总共80页。白三烯受体拮抗剂孟鲁司特能为COPD稳定期患者带来临床益处在一项对COPD稳定期患者应用白三烯受体拮抗剂孟鲁司特治疗至少12月的研究观察中发现：RESPIRATORYMEDICINE(2004)98,134-138当前56页，总共80页。57总结COPD患者气道内存在广泛的炎症控制COPD，重在预防急性加重和延缓疾病进展。沙美特罗/丙酸氟替卡松是以预防急性加重和延缓疾病进展为核心的治疗。他汀类的药物、白三烯受体拮抗剂在COPD患者的抗炎治疗有待进一步探索和研究当前57页，总共80页。谢谢58当前58页，总共80页。迈向COPD健康的变革

TOwardsaRevolutioninCOPDHealth

–TORCH研究SRD-2010-SS-01-0769当前59页，总共80页。全球42个国家444家研究中心参加了TORCH研究SRD-2010-SS-01-0769当前60页，总共80页。TORCH研究－研究设计研究设计为期3年、多中心、随机、双盲、平行分组、安慰剂对照的研究研究目的研究舒利迭®治疗COPD，对COPD患者生存率的作用研究终点主要终点：与安慰剂相比，舒利迭®50/500ug在3年期间对中度-重度COPD患者所有原因死亡率的作用次要终点：舒利迭®50/500ug对中度和重度急性加重发生率的作用；舒利迭®50/500ug对健康状态(SGRQ)的影响基线入选标准40且80岁；明确中重度COPD病史（ERS定义），伴吸烟史≥10包年；FEV1/FVC≤70%且用药前FEV1≤60%预计值，伴FEV1可逆性10%治疗方案丙酸氟替卡松500ug组（n=1534）沙美特罗50ug组（n=1521）安慰剂组（n=1524）舒利迭®

50/500ug®组（n=1533）2周导入期Calverleyetal.NEJM2007SRD-2010-SS-01-0769当前61页，总共80页。研究结果1:主要终点-治疗3年期间,舒利迭

降低全因死亡率竖线段代表标准误15241533146414871399142612931339存活人数02468101214161801224364860728496108120132144156到死亡的时间

(周数)死亡概率

(%)舒利迭

12.6%安慰剂

15.2%HR0.825,p=0.052危险性降低幅度17.5%2.6%绝对降低幅度

Calverleyetal.NEJM2007SRD-2010-SS-01-0769当前62页，总共80页。舒利迭降低全因死亡率的临床意义主要结果有什么意义?统计学专家认为p<0.05是人为的分界点，p值在0.055到0.045之间都可以得到相似的结论1TORCH研究中舒利迭改善死亡率程度与其他治疗对生存率作用的程度相似COPD患者的戒烟2呼吸衰竭时的无创性通气3他汀类用于心血管病4ACE抑制剂治疗血管疾病51.Altman1991;2.Anthonisenetal.AnnInternMed20053.Peteretal.CritCareMed2002;4.Wiltetal.ArchInternMed20045.Flatheretal.Lancet2000SRD-2010-SS-01-0769当前63页，总共80页。研究结果2:治疗3年时,舒利迭

减少中重度急性加重发生率*与安慰剂相比p<0.001;†与沙美特罗相比p=0.002;‡与丙酸氟替卡松相比p=0.024每年急性加重的平均次数1.130.97*0.93*0.85*†‡降低25%00.811.2安慰剂沙美特罗丙酸氟替卡松舒利迭治疗Calverleyetal.NEJM2007SRD-2010-SS-01-0769当前64页，总共80页。与治疗重度COPD一致，舒利迭显著

改善中度COPD的急性加重TORCHdata,presentedat2009ATS基线时使用支气管扩张剂后FEV1占预计值%***与安慰剂相比，P<0.001减少31％,P<0.001减少26％,P<0.001减少14％SRD-2010-SS-01-0769当前65页，总共80页。

即使对既往无急性加重史的COPD患者，

舒利迭也能预防急性加重0510152025303501>2与安慰剂组相比下降的百分比过去一年中急性加重次数舒利迭氟替卡松沙美特罗JenkinsCR,CalverleyP,AndersonJ,etal.ERS2007TORCH研究中，基线时>40%患者在研究前1年无急性加重SRD-2010-SS-01-0769当前66页，总共80页。研究结果3:治疗3年期间，舒利迭显著

改善生活质量–5–4–3–2–10123024487296120156校正的SGRQ总分的平均变化(分)时间(周)安慰剂SALM*FP†*与安慰剂相比p=0.057;†与安慰剂相比p<0.001;††与安慰剂、沙美特罗和丙酸氟替卡松相比p<0.001;竖线段代表标准误受试者人数1149114811551133854906942941781844848873726807807814675723751773635701686731569634629681舒利迭††

Calverleyetal.NEJM2007SRD-2010-SS-01-0769当前67页，总共80页。TORCHFEB07研究结果4:治疗3年时，舒利迭®显著改善

使用支气管扩张剂后的FEV1校正的平均FEV1变化量(mL)024487296120156时间(周)–150–100–50050100安慰剂SALMFP***†舒利迭15241521153415331248131713461375留在研究中的受试者人数11281218123012811049112711571180979105410781139906101210061073819934908975*与安慰剂相比p<0.001;†与沙美特罗和丙酸氟替卡松相比p<0.001 Calverleyetal.NEJM2007SRD-2010-SS-01-0769当前68页，总共80页。治疗3年时，舒利迭®显著延缓疾病进展治疗组*与安慰剂相比P=0.004,**P<0.001注：这是事后分析0-20-30-40-50-60-10-55安慰剂-42*沙美特罗-42*丙酸氟替卡松-39**舒利迭®校正的FEV1减退速度(ml/yr)-30非COPD患者CelliBR,etal.AmJRespirCritCareMed.2008;178:332-8.16ML/年SRD-2010-SS-01-0769当前69页，总共80页。与治疗重度COPD一致，舒利迭显著

延缓中度COPD的疾病进展JenkinsetalRespiratoryResearch2009;10(59)Gold2Gold3Gold4FEV1的降低（ml/yr)减少16ml/yr减少16ml/yr减少11ml/yrSRD-2010-SS-01-0769当前70页，总共80页。研究结果5:舒利迭治疗3年安全性良好3年期间舒利迭治疗中重度COPD患者，总体耐受性良好尽管舒利迭治疗组肺炎病例报告增多，但肺炎所致死亡率并无相应增加TORCH研究再分析结果显示，肺炎风险因素包括年龄55岁FEV1预计值50％过去1年发生急性加重史MRC呼吸困难评分恶化体质指数25kg/m2总的骨折概率和发生非创伤性骨折的概率在治疗组间均无差别BMD和出现白内障的病例数在治疗组间没有差别Calverleyetal.NEJM2007SRD-2010-SS-01-0769当前71页，总共80页。TORCH研究的结论TORCH是第一个证明药物治疗对COPD患者的生存率有益的研究舒利迭治疗使死亡率相对降低17.5%,绝对降低2.6%，有重要的临床意义，其效果与他汀类治疗冠心病以及COPD患者戒烟的效果相当舒利迭还降低了急性加重发生率，改善了患者的健康状况和延缓了肺功能下降与安慰剂相比，减少中重度急性加重的风险达25％显著改善健康状况，优于其成分药物和安慰剂显著改善肺