《药剂学》课件-第十一章药物微粒分散系

复习若用吐温40（HLB=15.6）和司盘80（HLB=4.3）配制HLB值为9.2的混合乳化剂100g，问二者各需要多少克？15.6x+4.3(100-x)=9.2100x=490/11.3=43.4(g)1第一页，共38页。内容纲要药物微粒分散系在药剂学中的意义微粒分散系的基本特性（粒度、动力学、光学、电学性质）微粒分散系的物理稳定性（动力学、热力学）进行较深入的讨论。2第二页，共38页。*分散体系：一种或几种物质高度分散在某种介质中所形成的体系。按分散相粒子大小分类：微粒分散体系：1nm~100µm微粒给药系统：微粒分散体系的特点：多相、热力学不稳定、其他性质第一节概述3第三页，共38页。1.提高溶解度、溶解速度，生物利用度提高。2.增加分散性和稳定性。3.体内靶向性4.缓释作用、降低毒性5.提高体内外稳定性微粒分散体系在药剂学中的意义4第四页，共38页。第二节

药物微粒分散系的性质性质包括动力学、光散射、电学、稳定性。※主要讨论与用药安全、体内吸收、分布、发挥药效有关的性质。一、微粒大小与测定方法测定方法：电子显微镜法:TEM（TransmissionElectronMicroscope）SEM（ScanningElectronMicroscope）5第五页，共38页。TEM6第六页，共38页。脂质体的TEM7第七页，共38页。SEM8第八页，共38页。聚氨酯改性环氧树脂SEM9第九页，共38页。2.激光散射法:激光粒度测定仪10第十页，共38页。瑞利散射公式：I—散射光强度；I0_—入射光强度；n

—分散相的折射率；n0—

分散介质的折射率；—入射光波长；V—单个粒子的体积；ν—单位体积中粒子数目。11第十一页，共38页。200目合金粉粒度分布图12第十二页，共38页。漂珠的粒度分布图13第十三页，共38页。微粒分散制剂可供静脉、动脉注射，皮下注射或植入，肌肉注射、关节腔内注射、眼内及鼻腔用药,亦可用于口服。以在临床治疗上，静注微粒的大小有严格要求。90%微粒在1μm以下，不得有大于5μm的微粒，以防止堵塞血管与产生静脉炎。在癌症的化疗中，将较大微粒进行动脉栓塞，治疗肝癌、肾癌等，已显示其独特的优点。二、微粒大小与体内分布14第十四页，共38页。<50nm,靶向骨髓、淋巴100nm~3µm，靶向单核巨噬细胞系统7~12µm，靶向肺>50µm，注射于肠系膜动脉:靶向于肠门静脉、肝动脉:靶向于肝肾动脉：靶向于肾粒度不同的微粒分散体系在体内具有不同的分布特征15第十五页，共38页。1.布朗运动:1827年，Brown发现布朗运动。2.布朗运动是液体分子的热运动的结果。>10µm，布朗运动不明显

<100nm,布朗运动3.布朗运动是微粒扩散的微观基础，扩散现象是布朗运动的宏观表现。4.布朗运动使小的微粒体系稳定（动力学）三、微粒的动力学性质16第十六页，共38页。布朗运动的平均位移T:温度；t:时间；:介质粘度；r：微粒半径；NA：微粒数目17第十七页，共38页。光照射到分散体系中会出现：吸收：微粒的化学结构反射：100nm以上散射：100nm，Tyndall现象（散射光的宏观表现）透过：真溶液四、微粒的光学性质18第十八页，共38页。微粒带电原因：电离、吸附、摩擦。（一）电泳（electrophoresis)定义：微粒分散系中的微粒在电场作用下，向阴极、阳极做定向的移动。微粒受力：静电力、摩擦力五、微粒的电学性质粒子越小，移动越快19第十九页，共38页。（二）微粒的双电层结构微粒表面带同种电荷，通过静电引力，使反离子分布于微粒周围，微粒表面的离子和靠近表面的反离子构成了吸附层。从吸附层表面至反离子电荷为零处形成微粒的扩散层。ζ电位：从吸附层表面至反离子电荷为零处的电位差，为动电位。ζ电位与微粒大小、电解质浓度、反离子水化程度有关20第二十页，共38页。微粒的双电层结构与ζ电位微粒越小，ζ电位越高21第二十一页，共38页。第三节微粒分散系的稳定性微粒分散药物制剂的稳定性包括：1．化学稳定性；2．物理稳定性(粒径变化、絮凝、聚结、乳析、分层等)；3．生物活性稳定性(生物活性、过敏性、溶血)；4．疗效稳定性(疗效是否随贮存而变化)；5．毒性稳定性(急毒、慢毒是否随放置变化)。22第二十二页，共38页。微粒分散系是热力学不稳定体系，根据热力学理论，ΔG=σΔA

ΔA是制备微粒分散系时表面积的改变值。σ为正值，ΔA增加，ΔG则增大。体系有从高能量自动地向低能量变化的趋势，小粒子自动地聚集成大粒子，使体系表面积减小。一、热力学稳定性23第二十三页，共38页。使σ降低,体系就具有一定的稳定性。当σ≤0时，是热力学稳定体系。制备此类分散系时均需加入稳定剂(表面活性剂、电解质离子、增加粘度的物质)吸附在微粒表面上。1980年已制得热力学稳定的氢氧化铝溶胶，说明制备热力学稳定的微粒分散系是可能的。24第二十四页，共38页。动力稳定性表现在：布朗运动沉降粒子的沉降（上浮）速度符合Stokes方程：二、动力学稳定性防止沉降方法1.减少粒度（增加均匀性）2.增加粘度3.降低密度差4.防止晶型转变5.控制温度变化25第二十五页，共38页。双电层厚度和ζ电位大小影响稳定性：定义：絮凝：反絮凝：离子强度、离子价数、离子半径影响ζ电位和双电层厚度。三、电学稳定性（絮凝、反絮凝）注意同一电解质加入量不同，起絮凝或反絮凝作用增加稳定性的方法：加入高分子物质、表面活性剂26第二十六页，共38页。第四节微粒分散系的三种稳定理论一、DLVO理论

Derjauin-Landau和Verwey-Overbeek提出，微粒的稳定性取决于微粒之间吸引力与排斥力的相对大小。（一）微粒间的相互作用1.两个球形粒子间的引力-范德华引力任何两个粒子之间都存在范德华引力，它是多个分子的色散力、极性力和诱导偶极力之和。27第二十七页，共38页。两个体积相等的球形粒子，若两球表面间距离H比粒子半径a小得多，近似得到两粒子间的引力势能：A—Hamaker常数；a—粒子半径；H：两粒子间最短距离（二）微粒间的排斥力静电斥力势能：半径为a，两球形粒子面的最短距离为H，其微粒间的斥力势能R为：28第二十八页，共38页。R:排斥能；a:微粒半径；

0：分散介质粘度；

k:波兹曼常数；T：热力学温度；r0:与表面电荷量有关的参数；1/：双电层厚度；H：两粒子间最短距离；29第二十九页，共38页。微粒间的势能为吸引势能与排斥势能之和。

T=

A+

R，以对H作图，得到总势能曲线。

（三）微粒间总相互作用能势垒:防止聚沉30第三十页，共38页。势垒的高度随溶液中电解质浓度的加大而降低，当电解质的浓度达到某一数值时，势垒消失，体系由稳定转为聚沉，这被称为临界聚沉状态。这时的电解质浓度即为该体系的聚沉值。（四）临界聚沉浓度31第三十一页，共38页。第一极小值处发生的聚结称为聚沉（coagulation),第二极小值处发生的聚结叫絮凝（flocculation)。DLVO理论可以定量说明电解质使溶胶发生聚沉的价数规则，但对高分子聚合物和非离子型表面活性剂的稳定作用不能解释。32第三十二页，共38页。微粒表面上吸附的大分子从空间阻碍了微粒相互接近，进而阻碍了微粒的聚结，这一稳定作用，称为空间稳定作用。（一）实验规律1.分子稳定剂的结构特点：双亲性2.高分子的浓度与分子量的影响3.溶剂的影响：良溶剂、不良溶剂二、空间稳定理论

33第三十三页，共38页。（二）理论基础1.两种稳定理论（1）体积限制效应理论:吸附层不能相互穿透（2）混合效应理论：吸附层之间发生交联2.微粒稳定性判断

GR>0,稳定3.空间稳定效应的特点受电解质的影响小，在水、非水体系均能起作用，能够使浓的分散体系稳定。34第三十四页，共38页。自由聚合物对胶体有稳定作用，但它们并不吸附于微粒表面，微粒表面上高分子的浓度低于体相溶液的浓度，形成负吸附。在表面上形成一种空缺的表面层，这种稳定理论称为空缺稳定理论。影响空缺稳定的因素1）聚合物的分子量2）微粒大小3）溶剂的影响三、空缺稳定理论

35第三十五页，共38页。三种稳定理论

DLVO理论空间稳定理论空缺稳定理论1.稳定剂电解质高分子化合物高分子化合物2.吸附性质正吸附正吸附负吸附3.稳定的本质热力学亚稳定热力学稳定热力学亚稳定4.微粒间相互作用范德华引力与双电层静电斥力空间斥力势能范德华力空缺层重叠产生渗透吸附能及斥力势能36第三十六页，共38页。四、微粒凝结动力学势垒降低，微粒聚结（一）快聚结微粒间相互作用时不存在排斥势垒，这时表现为快聚结。其特点是：微粒每一次碰撞都导