OLM更强降压多重保护

目录降压治疗是心脑获益的前提条件1ARB为高血压患者提供全面器官保护2降压+获益：鱼与熊掌或可兼得3第一页，共61页。Lewingtonetal.Lancet2002;360:1903–13高血压导致心脑血管疾病

血压增高与缺血性心脏病死亡密切相关收缩压(SBP)缺血性心脏病的死亡率

(浮动绝对风险95%CI)120 140 160 180 200收缩压(mmHg)年龄风险80–89岁70–79岁60–69岁50–59岁40–49岁舒张压(DBP)2561286432168421070 80 90 100 110 120舒张压(mmHg)年龄风险80–89岁70–79岁60–69岁50–59岁40–49岁缺血性心脏病的死亡率

(浮动绝对风险95%CI)第二页，共61页。高血压导致心脑血管疾病血压增高与卒中及冠心病事件密切相关4.002.001.000.500.254.002.001.000.500.25卒中与舒张压(基线舒张压分成五类)7个前瞻性研究，843个事件卒中的相对危险性基线舒张压分类通常DBP123

4576849198105冠心病与舒张压(基线舒张压分成五类)9个前瞻性研究，4856个事件冠心病事件的相对危险性通常DBP123

4576849198105mmHgmmHg第三页，共61页。单纯收缩期高血压(%)0−10−20−30−40−500−10−20−30−40−50(%)脑卒中冠心病总死亡心血管死亡非心血管死亡致死和致残事件死亡率收缩压和舒张压均升高的高血压脑卒中冠心病总死亡心血管死亡非心血管死亡致死和致残事件死亡率降压降低心脑肾事件降压治疗可显著降低心脑血管死亡ESH-ESCHypertensionGuidelines.JHypertens.2003.<0.01<0.01<0.001NS<0.001<0.0010.020.01NS<0.001SBP降低10-12mmHg第四页，共61页。目录降压治疗是心脑获益的前提条件1ARB为高血压患者提供全面器官保护2降压+获益：鱼与熊掌或可兼得3第五页，共61页。血管血管收缩平滑肌细胞(SMC)增厚氧化应激损害内皮素分泌单核细胞激活炎症细胞因子纤溶活性降低肾脏水钠潴留出球小动脉收缩肾小球及间质纤维化心脏心肌细胞肥厚心肌细胞凋亡心肌纤维化炎症细胞因子冠状动脉收缩正性肌力致心律失常肾上腺醛固酮分泌脑血管加压素分泌交感神经激活血管紧张素II肺肾素血管紧张素

I血管紧张素原肝ACERAS激活导致各类心血管等器官损害第六页，共61页。RAS抑制剂—ARB生于上世纪末，成于本世纪初1940’s

交感神经节阻滞剂-藜芦碱类1957

噻嗪类利尿剂1960’s

中枢抑制剂、非双氢吡啶类CCB、β阻滞剂1970’s ACEI、α阻滞剂1980’s 双氢吡啶类CCB1990’s ARB第七页，共61页。ARB靶器官保护循证证据丰富HTNLIFESCOPEVALUEOSCARVascularONTARGETTRANSCENDCASE-JHIJ-CREATEJIKEIKYOTONAGOYAMIOPTIMAALVALIANTHFELITEIIVal-HeftCHARMI-PRESERVEPre-DiabetesNAVIGATORDiabetesOphtDIRECTDiabetesRenalRENAALIDNTAtrialFibACTIVE-IDiabetesPre-RenalROADMAP第八页，共61页。2003

ESH/ESC2007

ESH/ESC2型糖尿病糖尿病微量白蛋白尿蛋白尿左室肥厚ACE诱发的咳嗽心衰陈旧性心梗糖尿病肾病蛋白尿/微量白蛋白尿左室肥厚房颤代谢综合征ACE诱发的咳嗽ESH/ESC高血压指南中ARB类药物的适用人群不断扩大JHypertens2007;25:1105-87.第九页，共61页。*P<

0.05#P<

0.01DaniloFliser.etal.Circulation.2004;110:1103-1107hsCRPhsTNFIL-6MCP-1降低比率(%)***#*奥美沙坦(n=100)安慰剂(n=99)hsCRP：高敏C反应蛋白

hsTNF：高敏肿瘤坏死因子

IL-6：白介素6

MCP-1：单核细胞趋化蛋白-1治疗6周时这是一项随机、双盲、安慰剂平行对照研究入选199名患者分为两个治疗组，一组给予奥美沙坦(n=100),另一组给予安慰剂(n=99),治疗12周。比较两组hsCRP、hsTNF、IL-6和MCP-1水平ARB减轻内皮损伤EUTOPIA研究：奥美沙坦降低炎症因子比率第十页，共61页。R.D.Smithetal.JournaloftheAmericanSocietyofHypertension2(3)(2008):165–172.随机、开放、对照研究纳入49例高血压1期患者及11例血压正常的志愿者；其中49例高血压患者随机分为奥美沙坦组(20-40mg)及阿替洛尔组(50-100mg)随访1年，用肌肉扫描仪记录各组血管壁腔比变化观察1年后奥美沙坦和阿替洛尔对血管壁腔比的影响10.012.014.016.018.0正常第1周第52周第52周第1周P<0.001血管壁腔比(%)阿替洛尔(n=22)奥美沙坦(n=27)P<0.01较阿替洛尔,奥美沙坦能显著降低血管壁腔比；独立于降压的获益ARB改善小动脉结构VIOS研究：奥美沙坦延缓小血管管壁增厚第十一页，共61页。

*p<0.0001(与基线比较)†p=0.817vs奥美沙坦Stumpeetal.TherAdvCardiovascDis2007;1(2):97–106n=77n=78治疗104周†多中心、随机、双盲研究入选165例高血压伴心血管风险患者。SBP/DBP:140-180/90-105mmHg随机分为奥美沙坦组(20-40mg/d)或阿替洛尔组(50-100mg/d)随访2年，2维超声和3维超声监测颈总动脉内膜中层厚度(IMT)和动脉粥样硬化斑块体积(PV)变化观察奥美沙坦或阿替洛尔对动脉粥样硬化斑块体积的影响ARB改善动脉粥样硬化MORE研究：奥美沙坦降低颈动脉IMT第十二页，共61页。多中心、随机、前瞻性研究纳入247例伴冠脉狭窄和高血压的稳定性心绞痛患者。随机分为奥美沙坦组(10-40mg/d)和安慰剂组随访14个月，IVUS(intravascularultrasound，血管内超声)测定各组粥样斑块体积变化比较傲坦与安慰剂抗动脉粥样硬化作用P=0.038总体粥样硬化PAV变化(%)奥美沙坦(n=126)安慰剂(n=121)AtsushiHirohata,etal.JAmCollCardiol2010;55:976–82.奥美沙坦显著降低PAVPAV：斑块体积与血管体积之比ARB改善动脉粥样硬化OLIVUS研究：奥美沙坦逆转冠状动脉斑块进展第十三页，共61页。OLIVOUS奥美沙坦改善/逆转动脉粥样硬化VIOSMORE小动脉活检动脉硬化诊断的金标准奥美沙坦延缓小动脉硬化IVUS：冠脉内超声奥美沙坦逆转冠脉内斑块进展2D及3D颈动脉超声奥美沙坦更加延缓颈动脉IMT进展ARB改善血管损害

三种血管检查手段一致证实奥美沙坦

有效改善或逆转动脉硬化及粥样硬化第十四页，共61页。DevereuxR,etal.JAMA.2004;292:2350-2356HazardRatio:0.36(0.23-0.59)p<.001左室肥厚与临床全因死亡率显著相关第十五页，共61页。ARB延缓左室肥厚进展

优于其他类降压药物第十六页，共61页。研究背景:设计者：Tsutamoto教授通常情况下，由于造成肾素活性负反馈缺失，应用大多数血管紧张素受体拮抗剂治疗会升高血浆血管紧张素Ⅱ的水平奥美沙坦是一种潜在的ARB,可诱导血管紧张素转换酶2活化,ACE2使AngⅡ水解成Ang1～7，同时对心室重塑有保护性效应研究目的:随访12个月，比较傲坦和坎地沙坦对AngⅡ及LVMI的影响研究设计:纳入50例高血压患者，随机分为对照组(n=25),坎地沙坦继续治疗，剂量不变8mg/天；傲坦组(n=25),20mg/天,随访12个月ARB延缓左室肥厚进展Tsutamoto研究

：奥美沙坦替代坎地沙坦后更显著降低LVMI研究背景研究目的研究设计HypertensionResearch(2010)33,118122.第十七页，共61页。△LVMI(g/m2)*P<0.01vs.基线*HypertensionResearch(2010)33,118122.LVMI：左室质量指数纳入50例使用坎地沙坦治疗超过1年高血压患者，随机分为对照组(n=25),坎地沙坦继续治疗，剂量不变8mg/天；傲坦组(n=25),20mg/天,随访12个月·比较傲坦和坎地沙坦对AngⅡ及LVMI的影响ARB延缓左室肥厚进展Tsutamoto研究

：奥美沙坦替代坎地沙坦后更显著降低LVMI第十八页，共61页。PepineCJ.PleiotropiceffectsofACE-I.MEDICOGRAPHIA,VOL31,No.1,2009ARB抑制RAS，降低房颤风险第十九页，共61页。StudyARBHTNPtsEnrolledDurationYrsStrokeReductionACCESSCandesartinYes1YesLIFELosartanYes425%MOSESEprosartanYes425%SCOPECandesartanYes3.7All24%,p=0.056NF28%,p=0.04PRoFESSTelmisartanYes2.54%nsJikeiHeartValsartanYes3.140%KyotoHeartValsartanYes3.2745%ARB降低高血压患者卒中风险第二十页，共61页。RelativeriskofeventwithARBvscomparatorBloodPressureLoweringTreatmentTrialists’Collaboration4trials;N=16,791卒中CHD心力衰竭主要CV事件1.21.00.80.6BPLTTC.Lancet.2003;362:1527-35荟萃分析：ARB较其他降压药物更显著降低心脑血管风险第二十一页，共61页。高血压：体循环压力增高肾小球囊内压增高微量白蛋白尿（MAU）：肾损害起始，CKD早期蛋白尿：肾损害进展，CKD中期ESRD肾脏损害一旦起始，难以逆转及早治疗改善患者预后BrennerBM,etal.NEnglJMed.2001;345:861-869.第二十二页，共61页。DeZeeuwD,etal.KidneyInt2004;65:2318RENAALStudy;DeZeeuwetal:Circulation.2004;110:921-927(baselinecomparedtomonth6)降低MAU，降低肾病风险降低MAU，降低心血管风险积极控制蛋白尿，降低心肾疾病风险第二十三页，共61页。JournalofHypertension2007,25:1751–17622007ESH/ESC高血压指南肾功能不全和衰竭是CV事件的极高危因素防止肾功能不全的进展有以下两个主要要求：严格控制血压

<130/80mmHg,如蛋白尿

>1g/日须更低降低蛋白尿至尽量接近正常水平高血压合并慢性肾病治疗严格降压、降蛋白尿ARB是微量白蛋白尿、肾功能不全、ESRD/蛋白尿首选的抗高血压药之一第二十四页，共61页。血压正常伴糖尿病和蛋白尿的CKD患者

也应使用ACEI或ARB AJKD2007,49(2,Suppl2)血压正常伴糖尿病和大量蛋白尿的患者应使用ACEI或ARB血压正常伴糖尿病和微量蛋白尿的患者应使用ACEI或ARB第二十五页，共61页。然而，抗高血压药物的本职首先是有效降低血压！第二十六页，共61页。大多数ARB降压作用普遍较弱Ji-GuangWang,etal.Hypertension.2007;50:181-188.)TrialNOofPatients*MeanAge,YMeanSBP/DBP,mmHgControlExperimental*MeanatentryDifferenceinFollow-upVsARBLIFEatenolol4588460567174/98+1.1#/+0.2DETAILenalapri86+4.0#/-MOSESnitrendipine67168168151/87-2.8/-0.8#SCOPEplacebo2460247776166/90+3.2/+1.6#IDNTplacebo56967959159/87+6/+3#RENAALplacebo76275160153/82+1/0AmlodipinevsARBIDNT56757959160/87+2#/0VALUE7649759667155/88-2.2/-1.6#CASE-J2349235464163/92-1.9#/0第二十七页，共61页。鱼与熊掌能否兼得降压保护第二十八页，共61页。目录降压治疗是心脑获益的前提条件1ARB为高血压患者提供更多器官保护2降压+获益：鱼与熊掌或可兼得3第二十九页，共61页。奥美沙坦：新一代ARB1940’s

交感神经节阻滞剂-藜芦碱类1957

噻嗪类利尿剂1960’s

中枢抑制剂、非双氢吡啶类CCB、β阻滞剂1970’s ACEI、α阻滞剂1980’s 双氢吡啶类CCB1990’s ARB2002 奥美沙坦–新一代ARB第三十页，共61页。血管血管收缩平滑肌细胞(SMC)增厚氧化应激损害内皮素分泌单核细胞激活炎症细胞因子纤溶活性降低肾脏水钠潴留出球小动脉收缩肾小球及间质纤维化心脏心肌细胞肥厚心肌细胞凋亡心肌纤维化炎症细胞因子冠状动脉收缩正性肌力致心律失常肾上腺醛固酮分泌脑血管加压素分泌交感神经激活血管紧张素II肺肾素血管紧张素

I血管紧张素原肝ACE奥美沙坦为高血压患者提供更多器官保护奥美沙坦强效、及时、持久降压至关重要第三十一页，共61页。Fabiaetal.JHypertension2007;25:1327–1336降压和获益兼得奥美沙坦降压幅度超越其他六种ARB收缩压变化(mmHg)舒张压变化(mmHg)各药物之间比较，P=0.03；差异与剂量无关(P=0.79)各药物之间比较，P=0.002；差异与剂量无关(P=0.11)奥美沙坦(n=636)奥美沙坦(n=636)安慰剂(n=601)安慰剂(n=601)氯沙坦(n=611)氯沙坦(n=611)缬沙坦(n=2008)缬沙坦(n=2008)依普罗沙坦(n=122)厄贝沙坦(n=625)厄贝沙坦(n=625)坎地沙坦(n=572)坎地沙坦(n=572)替米沙坦(n=2473)替米沙坦(n=2473)依普罗沙坦(n=122)对35项监测了24小时动态血压的ARB研究进行的系统回顾。涉及的ARB类药物及剂量:坎地沙坦8–16mg/d；依普罗沙坦600–900mg/d；厄贝沙坦150–300mg/d；氯沙坦50–100mg/d；奥美沙坦20–40mg/d；替米沙坦40–80mg/d；缬沙坦80–160mg/d用24h血压评价ARB降压作用的强弱及其影响因素观测每种药物对诊室、24h、日间、夜间及服药后24h最后4-6h血压的影响此图描述了各种ARB药物24h收缩压和舒张压的变化第三十二页，共61页。奥美沙坦2周时收缩压和舒张压降幅均达两位数，显著优于其他三种ARB‡OparilS,etal.JClinHypertens(Greenwich)2001;3:283-91,318.血压降低幅度(mmHg)********#收缩压舒张压*p≤0.005vs.奥美沙坦**p≤0.05vs.奥美沙坦#p≤0.0005vs.奥美沙坦奥美沙坦(n=147)缬沙坦(n=145)氯沙坦(n=150)厄贝沙坦(n=146)多中心、随机、双盲、平行研究纳入588例高血压患者，基线袖带血压157/104mmHg随机分为奥美沙坦组(20mg/d)、氯沙坦组(50mg/d)、缬沙坦组(80mg/d)及厄贝沙坦组(150mg/d)随访8周，基线及8周时监测袖带血压和动态血压比较奥美沙坦与其它三种药物的降压疗效此图描述了2周时，奥美沙坦组与其他三种药组收缩压和舒张压降低幅度‡：氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦降压和获益兼得Oparil研究：奥美沙坦降压起效更及时第三十三页，共61页。Smith研究、Brunner研究:降压更持久最后4小时降压达标率(%)*P<0.01vs.奥美沙坦†P<0.001vs.奥美沙坦Smith20051Brunner2006231.614.9*33.322.9†14.6†奥美沙坦(n=136)坎地沙坦(n=323)奥美沙坦(n=312)缬沙坦(n=130)氯沙坦(n=134)<130/85mmHg(ABPM目标)<125/80mmHg(ABPM目标)SmithHGetal.AmJCardiovascDrugs2005;5(1):41-50.BrunnerHRetal.ClinDrugInvest2006;26(4):185-193.Smith研究：随机、平行研究。纳入588例患者。随访12周，评估奥美沙坦(20mg/d)、缬沙坦(80mg/d)、氯沙坦(50mg/d)和厄贝沙坦(150mg/d)降低24h血压的疗效

Brunner研究：随机、双盲研究。纳入635例轻中度高血压患者。随访8周，评估奥美沙坦(20mg/d)和坎地沙坦(8mg/d)降低24h血压的疗效此图描述了Smith研究中奥美沙坦、氯沙坦和缬沙坦，以及Brunner研究中奥美沙坦和坎地沙坦最后4小时(Smith研究为服药后24小时的最后4小时；Brunner研究为02:00~06:00AM)的降压达标率奥美沙坦晨峰血压降压达标率显著优于优于缬沙坦、氯沙坦及坎地沙坦降压和获益兼得第三十四页，共61页。奥美沙坦—降压与获益兼得强效、及时、持久降压荟萃分析：奥美沙坦降压幅度超越其它6种Brunner、Oparil研究:奥美沙坦降压较氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦起效更及时Smith、Brunner研究：奥美沙坦降低晨峰血压幅度优于缬沙坦、氯沙坦及坎地沙坦第三十五页，共61页。傲坦：全球增长最快的ARB10.5%33.3%16.2%14.8%15.5%(+0.2%)9.3%0.7%份额比例%09Q4销售份额(%)HypertensionMarketCountryReport.UnitedStates,October2010.IMSdata第三十六页，共61页。此图描述了美国高血压市场报告截至2010年10月时，销售前10位的降压药物中四种单药处方量在美国市场所占销售份额比例；统计时间为2010年10月美托洛尔：β1-受体阻滞剂；卡维地洛：新型β-受体阻滞剂傲坦®美托洛尔

(ParPharm)美托洛尔

(Watson)卡维地洛

(GSK)所占市场份额(%)傲坦：美国单药处方量第一的降压药HypertensionMarketCountryReport.UnitedStates,October2010.IMSdata单月美国高血压市场单药处方量销售份额比例第一第三十七页，共61页。2008-2009年中国心血管病报告2011年我国血压控制情况目前我国血压控制率约为30%胡大一等，中国门诊高血压患者治疗现状登记研究，中华心血管病杂志2010年3月2011，傲坦为我国高血压控制增添信心傲坦®重装登陆第三十八页，共61页。血压升高与心脑肾事件密切相关，降压是心脑获益的基石ARB为高血压患者提供更多器官保护奥美沙坦更强降压、多重保护，鱼与熊掌兼得总结第三十九页，共61页。Backup第四十页，共61页。Trsutamoto第四十一页，共61页。△LVMI(g/m2)*P<0.01vs.基线*HypertensionResearch(2010)33,118122.LVMI：左室质量指数纳入50例使用坎地沙坦治疗超过1年高血压患者，随机分为对照组(n=25),坎地沙坦继续治疗，剂量不变8mg/天；奥美沙坦组(n=25),20mg/天,随访12个月·比较奥美沙坦和坎地沙坦对AngⅡ及LVMI的影响Tsutamoto研究：ARB显著降低高血压患者左室肥厚进展第四十二页，共61页。HypertensionResearch(2010)33,118122.此图描述了与基线相比，在第3、6和12个月时奥美沙坦组AngII浓度的降幅均显著优于坎地沙坦组AngII的变化(pg/mL)1000100101基线3个月6个月12个月******P<0.05**P<0.0166±120

pg/mL68±101

pg/mL32±47

pg/mL161±350

pg/mL奥美沙坦坎地沙坦Tsutamoto研究:ARB降低AngII浓度第四十三页，共61页。HypertensionResearch(2010)33,118122.LVMI的变化(g/m2)angiotensinII的变化(pg/mL)r=0.521

P=0.00076Tsutamoto研究：左室肥厚程度与AngII浓度变化密切相关此图描述了治疗12个月后，奥美沙坦组患者中，LVMI与AngII显著正相关(P=0.00076)第四十四页，共61页。ACE2和Ang(1-7)的保护作用倍受关注ACE2是心肾疾病中RAS系统的关键调节点。ACE2缺乏可导致AngII增加及Ang1-7的减少，进而可导致血压升高和左室肥厚。AS中ACE2缺乏导致血管炎性反应增加、斑块加重等1ChrisT,etal.CurrentOpinioninNephrologyandHypertension2011.20:62-682.JInternMed2008;264:224–236.Ang1-7具有和AngII相反的作用，可舒张血管，抗增殖等2第四十五页，共61页。AT1AT2肾素ACEACE2Ang(1-9)Ang(1-7)ACEI奥美沙坦血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管舒张抗增殖凋亡血管舒张抗增殖深入思考：奥美沙坦增加ACE2活性，更佳保护血管紧张素II血管紧张素原血管紧张素IJInternMed2008;264:224–236.第四十六页，共61页。ROADMAP第四十七页，共61页。

Stage1

Stage2

Stage3

Stage4

Stage5病变前

轻度

中度

重度

透析ROADMAP完善ARB肾保护研究第四十八页，共61页。心／脑血管

死亡终末期心脏病／

脑损害&痴呆终末期

肾病危险因素

高血压糖尿病

内皮

功能障碍微量

白蛋白尿充血性心衰／再发卒中肾性

蛋白尿大量

蛋白尿DzauVetal.AmHeartJ1991;121:1244–1263.心肌梗死

&卒中动脉粥样硬化

和左室肥厚心室扩大／

充血性心衰重塑AngⅡROADMAP填补心肾疾病事件链空白↓23%withOlmesartan第四十九页，共61页。微量白蛋白尿

与心血管风险密切相关微量蛋白尿与心血管事件呈正相关，微量蛋白尿越高则心血管事件越多1.21.HillegeHL,etal.Circulation.2002Oct1;106(14):1777-822.RedonJ,etal.Hypertension.2002Mar1;39(3):794-8NKF和NIDDK建议微量：CKD风险增高的人群都应筛查微量白蛋白尿，应作为健康检查的一部分3.AmericanJournalofKidneyDiseases,Vol42,No4(October),2003:pp617-622第五十页，共61页。主要终点：晨尿检测首发微量白蛋白尿时间次要终点：CV事件发病率:ACS、CHF、无症状MI、冠动脉血运重建(PTCA/CABG),卒中,PVD,新发AF、TIA死亡率：突发心脏死亡、致死性MI、致死性卒中、CHF死亡、PTCA或CABG后死亡、尸检中近期MI肾功能终末期肾病(ESRD),双倍血清肌酐及eGFR小血管发病率视网膜病,MAUHallerH,EtAl.JHypertens.2006;24:403-8.3次有效检验中阳性2次

ROADMAP：评估终点和研究人群入选标准：18-75岁的男性或女性T2DM患者(FPG≥7.0mmol/L,HbA1c≥6.5%或接受糖尿病治疗)正常白蛋白尿(男:25mg/g;女:35mg/g)至少存在1个附加CV风险因素:高胆固醇血症,低水平HDL,

高水平甘油三酯、肥胖、腰围大、高血压、吸烟排除标准：证实为肾病和/或肾性血管疾病研究前6个月内病史:MI、卒中、TIA、心肌血运重建或再灌注使用或近期(研究前6个月内)使用ARB或ACEI呈现出严重高血压(SBP>200和/或DBP>110mmHg)BP>130/80mmHg;起始使用双倍剂量奥美沙坦第五十一页，共61页。ROADMAP主要终点阳性：

新发微量白蛋白尿NOM的时间时间（d）降低NOM风险23%HR=0.77（0.63-0.94）P=0.01校正基线差异：BMI、收缩压、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯降低NOM风险25%HR=0.75(0.62-0.92)P=0.006基线血压136/81mmHg奥美沙坦：125.7/74.3mmHg;安慰剂：