病理生理学(缺血再灌注损伤)

病理生理学

（Pathophysiology）

第十二章缺血-再灌注损伤（Ischemia-reperfusioninjury）

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人民卫生出版社病理生理学第一页，共45页。再灌注损伤的概念（concepte）在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象称为缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusioninjury）在缺血前短暂、间歇地阻断冠状动脉，可以减轻因长时间缺血所造成的组织损伤以及心肌梗塞的范围，而称之为缺血预适应（preconditioning2

人民卫生出版社病理生理学第二页，共45页。再灌注损伤的概念（concepte）在缺血后短暂、间歇地阻断动脉供血，可减轻再灌注损伤及梗塞范围，从而获得与缺血预适应相似的效果，而称之为缺血后适应（postconditioning）3

人民卫生出版社病理生理学第三页，共45页。4第一节缺血-再灌注损伤的原因及条件

人民卫生出版社病理生理学第四页，共45页。一、常见的原因组织器官缺血后恢复血液供应某些新的医疗技术的应用体外循环下心脏手术以及心肺复苏等5

人民卫生出版社病理生理学第五页，共45页。二、常见的条件1.缺血时间缺血时间短——恢复血供后再灌注损伤不明显缺血时间长——恢复血供后再灌注损伤明显2.缺血程度侧支循环易形成者

不易发生再灌注损伤尽早实施再灌注者需氧程度高易发生再灌注损（如心、脑）6

人民卫生出版社病理生理学第六页，共45页。二、常见的条件3.再灌注的条件再灌注压力愈高，损伤愈严重适当降低灌注液的温度、pH值，可减轻损伤减少灌注液的Ca2+、Na+含量，可减轻损伤7

人民卫生出版社病理生理学再灌注时的压力大小再灌注液的温度高低再灌注液的pH水平再灌注液的电解质浓度第七页，共45页。8第二节缺血-再灌注损伤的发生机制

人民卫生出版社病理生理学第八页，共45页。一、自由基的作用（一）自由基的概念自由基（freeradical）是外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。自由基的种类很多，可分为：9

人民卫生出版社病理生理学1.非脂性自由基

2.脂性自由基

3.其他自由基第九页，共45页。

（二）自由基的代谢10

人民卫生出版社病理生理学第十页，共45页。1.黄嘌呤氧化酶形成增多11

人民卫生出版社病理生理学（三）缺血-再灌注时自由基生成增多的机制黄嘌呤氧化酶在自由基生成增多中的作用第十一页，共45页。2.中性粒细胞聚集及激活中性粒细胞在吞噬活动时耗氧量显著增加，所摄取的氧绝大部分经细胞内NADPH氧化酶和NADH氧化酶的催化12

人民卫生出版社病理生理学（三）缺血-再灌注时自由基生成增多的机制第十二页，共45页。3.线粒体膜损伤13

人民卫生出版社病理生理学（三）缺血-再灌注时自由基生成增多的机制第十三页，共45页。4.儿茶酚胺增加和氧化增强14

人民卫生出版社病理生理学（三）缺血-再灌注时自由基生成增多的机制

儿茶酚胺增加氧化产物自由基增多各种应激交感-肾上腺髓质系统（+）异丙肾上腺素去甲肾上腺素肾上腺素第十四页，共45页。15

人民卫生出版社病理生理学（四）自由基引起缺血-再灌注的机制自由基对生物膜的损伤作用第十五页，共45页。1.膜脂质过氧化增强，表现为（1）破坏膜的正常结构（2）促进自由基及其他生物活性物质的形成（3）减少ATP生成

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人民卫生出版社病理生理学（四）自由基引起缺血-再灌注的机制自由基再灌注损伤互为因果第十六页，共45页。2.蛋白质功能抑制（1）直接作用17

人民卫生出版社病理生理学（四）自由基引起缺血-再灌注的机制

①使蛋白和酶的巯基氧化②使氨基酸残基氧化③使胞浆及膜蛋白交联形成第十七页，共45页。2.蛋白质功能抑制（2）间接作用18

人民卫生出版社病理生理学（四）自由基引起缺血-再灌注的机制交联聚合脂质过氧化膜脂质抑制膜受体、G蛋白钙泵钠泵与

Na+/Ca2+交换系统（－）细胞肿胀、钙超载

与效应器的偶联细胞信号转导障碍第十八页，共45页。3.核酸及染色体破坏

主要表现为19

人民卫生出版社病理生理学（四）自由基引起缺血-再灌注的机制

①染色体畸变②核酸碱基改变③DAN断裂第十九页，共45页。二、钙超载的作用钙超载（calciumoverload）——系指各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象。20

人民卫生出版社病理生理学第二十页，共45页。二、钙超载的作用维持细胞内外钙浓度差的因素：21

人民卫生出版社病理生理学

①细胞膜对Ca2+的低通透性②钙与特殊配基形成可逆性复合物③钙泵逆电化学梯度主动转运Ca2+

④肌浆网和线粒体膜钙泵摄Ca2+增多⑤细胞膜Na+-Ca2+

交换排Ca2+增强第二十一页，共45页。二、钙超载的作用22

人民卫生出版社病理生理学细胞Ca2+转运模式图①电压依赖性钙通道；②细胞膜钙泵；③Na+/Ca2+交换；④胞浆结合钙；⑤线粒体渗透性转导孔；⑥肌浆网；⑦细胞膜结合钙第二十二页，共45页。1.Na+-Ca2+交换异常（1）直接激活（细胞内高Na+对Na+/Ca2+交换体的作用）

Na+/Ca2+交换蛋白的反向运转23

人民卫生出版社病理生理学（一）再灌注导致钙超载的机制Ca2+Na+正常时：Na+内流，Ca2+外排Ca2+Na+再灌注时：Na+外排，Ca2+内流第二十三页，共45页。1.Na+-Ca2+交换异常（2）间接激活（细胞内高H+对Na+/Ca2+交换体的作用）24

人民卫生出版社病理生理学（一）再灌注导致钙超载的机制Ca2+Na+

再灌注时细胞外H+降低：胞内H+外排，Na+内流，随后Na+外流并伴随Ca2+内流Na+H+H+第二十四页，共45页。2.蛋白激酶C（PKC）激活25

人民卫生出版社病理生理学（一）再灌注导致钙超载的机制蛋白激酶C对Na+/Ca2+交换蛋白的激活第二十五页，共45页。3.生物膜损伤（1）细胞膜损伤（2）线粒体膜损伤（3）肌浆网膜损伤26

人民卫生出版社病理生理学（一）再灌注导致钙超载的机制①细胞膜对钙的通透性增强②膜的脂质过氧化反应③膜磷脂降解第二十六页，共45页。1.细胞膜损伤2.线粒体膜损伤3.蛋白酶激活4.加重酸中毒

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人民卫生出版社病理生理学（二）钙超载导致再灌注损伤的机制第二十七页，共45页。三、白细胞的作用（一）缺血-再灌注时白细胞增多的机制

1.黏附分子生成增多黏附分子——由细胞合成的，可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间黏附的一类大分子物质的总称，包括：28

人民卫生出版社病理生理学①整合素②选择素③细胞间黏附分子④血管细胞黏附分子第二十八页，共45页。2.趋化因子生成增多组织损伤时，细胞膜磷脂降解，花生四烯酸代谢产物增多；如：使微循环中白细胞进一步增加。29

人民卫生出版社病理生理学（一）缺血-再灌注时白细胞增多的机制①白三烯（LT）②血小板活化因子（PAF）③补体④激肽第二十九页，共45页。1.微血管损伤（1）微血管血液流变学改变（2）微血管口径的改变（3）微血管通透性增高2.细胞损伤30

人民卫生出版社病理生理学（二）白细胞介导缺血-再灌注损伤的机制第三十页，共45页。再灌注损伤的基本机制1.自由基爆发性生成

2.细胞内钙超载3.白细胞激活其中钙超载是不可逆损伤的共同通路。31

人民卫生出版社病理生理学第三十一页，共45页。32第三节缺血-再灌注损伤时器官的功能、代谢变化

人民卫生出版社病理生理学第三十二页，共45页。一、心肌缺血-再灌注损伤的变化（一）心功能变化33

人民卫生出版社病理生理学第三十三页，共45页。一、心肌缺血-再灌注损伤的变化心肌顿抑——心肌缺血-再灌注损伤的表现形式之一，自由基和细胞内钙超载是心肌顿抑的主要机制。

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人民卫生出版社病理生理学再细胞Ca2+转运模式图第三十四页，共45页。2.再灌注性心律失常发生机制：35

人民卫生出版社病理生理学（一）心功能变化

（1）再灌注心肌间动作电位时程的不均一（2）Ca2+超载（3）自由基增多（4）纤颤阈降低第三十五页，共45页。36

人民卫生出版社病理生理学（二）心肌能量代谢变化严重缺血心肌ATP磷酸肌酸自由基钙超载再灌注心肌ATP磷酸肌酸ADPAMP腺苷、肌苷次黄嘌呤缺血第三十六页，共45页。心肌纤维结构破坏（出现严重收缩带、肌丝断裂、溶解）。线粒体极度肿胀、嵴断裂、溶解，空泡形成、基质内致密物增多。37

人民卫生出版社病理生理学（三）心肌结构的变化第三十七页，共45页。二、脑缺血-再灌注损伤的变化（一）脑能量代谢变化38

人民卫生出版社病理生理学游离脂肪酸ATP磷酸肌酸葡萄糖cAMPcGMP脑缺血激活磷脂酶再灌注磷脂降解（+）与不饱和脂肪酸反应与游离脂肪酸反应自由基脂质过氧化反应第三十八页，共45页。39

人民卫生出版社病理生理学（二）脑组织学变化正常海马海马细胞坏死海马细胞凋亡第三十九页，共45页。1.兴奋性氨基酸毒作用2.自由基的作用3.钙超载的作用

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人民卫生出版社病理生理学（三）缺血-再灌注引起脑损伤的机