卡托普利片空白颗粒法工艺放大的效益和最终产品的质精修订

卡托普利片空白颗粒法工艺放大的效益和最终摘要QbD是质量源于设计(QualitybyDesign)的简称，是一种科学的、基于风险的、全面的和先进的药品开发方法，强调通过对产品属性和生产工艺的理解，通过设计和控制来保证产品的质量属性。本文运用QbD理念，以某生产企业为例，详细阐述了QbD在卡托普利片空白颗粒法工艺放大中的应用及作用。首先，根据产品目标特性，确定了卡托普利片的关键质量属性，为标示量、溶出度、卡托普利二硫化物、含量均匀度、硬度、脆碎度；其次，针对该部分关键质量属性及空白颗粒法工艺放大的工艺与过程进行分析、理解，并应用风险评估，确定了工艺放大的关键工艺参数，为颗粒水分、制粒参数、整粒参数、混合参数；第三，通过风险评估、实验设计、过程分析等技术手段和方法及现有知识，详细说明了关键质量属性及关键工艺参数间的函数关系，进而确定了卡托普利片空白颗粒法工艺放大的设计空间与控制策略。最后，在设计空间内进行生产操作，关键质量属性指标均控制在内控标准范围内，经统计产品一次合格率等指标，确认利用QbD可以改善和保证卡托普利片空白颗粒法工艺放大的效益及最终产品的质量。关键词：QbD；卡托普利片；工艺放大；关键质量属性；关键工艺参数Granulation?MethodinCaptoprilTabletManufacturingdFinalProductQualityAbstractQbD,theabbreviattionfor"QualitybyDesign",isascientific,risk-basedholisticandproactiveapproachtopharmaceuticalproductdevelopment,whichemphasizesontheunderstandingofproductattributesandprocesscontrol,andensuringthequalityattributesofaproductthroughdesignandcontrol.Thisthesis,with?themanufacturingofcaptopriltabletasanexmaple,illustratedtheapplicationandbeneficialeffectofQbDinthescale-upoftheblankgranulationprocess.First,basedonthetargetproductprofile,theCriticalQualityAttributesofcaptopriltabletwereconfirmed,i.e.,dissolution,captoprildisulfide,contentuniformity,strength,andfriability.Second,throughtheanalysisandunderstandingoftheCriticalQualityAttributesandtheprocessforthescale-upoftheblankgranulationmethod,theCriticalProcessParametersforthescale-upoftheblankgranulationprocessofcaptoprilwereidentified,i.e.,moisturecontentofparticles,andtheprametersofgranulationandfinalmix.Third,throughapplyingriskevaluation,DOE,andPATtechnologiesandmethods,andotheravailableknowledgeandinformation,thefunctionoftheCriticalQualityAttributesandtheCritialProcessParameterswasderived.Inturn,thedesignspaceofthescale-upofblankgranulationprocesswasdetermined.Lastly,themanufacturingoftheproductwasconductedwithinthedesignspace.Accordingtothestatisticsoffirsttimepassrate,allCriticalQualityAttributeswerewithintheinternalcontrolspecifications,demonstratingtheimprovementofthescale-upefficiencyandtheensurenceofthefinalproductquality.KeyWords:QbD,CaptoprilTablets,ProcessScale-up,CriticalProductAttributes,CriticalProcessParameters 第二章QbD 32.1QbD概念 32.2QbD缘起……………32.3QbD的核心内容、基本方法和工具………………52.4QbD实施的优点……………………9 第三章产品目标特性及产品介绍 14 简介 17第四章空白颗粒法及工艺放大 21 第五章QbD在卡托普利片空白颗粒法工艺放大中的应用 25 5.10应用QbD对工艺放大的效益及最终产品质量的影响 74 6.1关键质量属性与关键工艺参数的关系 52 第一章前言美国FDA(食品和药品管理局)、欧盟EMA(欧洲药品评价局)、ICH(人用药品注册技术要求国际协调会议组织)重点推介的新概念，是药品质量监管新的风向标，同时也成为目前国际药品管理的主要思路。随着监管部门的推介，其应用已较为广泛。卡托普利片，一种常见抗高血压药物。在中国，该产品执行中华人民共和国药典(简称中国药典)标准。中国药典标准原则上每五年修订一原生产工艺(多采用湿法制粒)生产的卡托普利片不能符合2005年版中国药典标准要求，主要表现为溶出度不合格，从另一个侧面也表明，大多数中国企业对卡托普利片产品属性、性质了解和掌握不够，认为单纯的经过检验达到中国药典标准就是质量合格了，而没有进行深一层次的仔细研究。为解决该问题，需要进行工艺改进，重新进行工艺处方的设计。一般情况下，进行工艺改进或工艺处方的设计，先从实验室小试开始，设计工艺处方，优化选择，摸索确认合适的工艺处方，再进一步进行完善确认，根据稳定性考察数据提供改进后的工艺处方。根据ICHQ8的阐述：药物开发的目的在于设计符合质量要求的产品及符合重复生产模式的制造工艺。在药物开发和研究过程中所获得的信息和知识将为建立质量标准和生产控制提供科学的依据【1】。根据小试确定的工艺处方，进行工艺放大，是实现批量化生产中较为重要的一个环节。多数情况下，会选择首先进行中试。中试条件，应尽量与批量化生产条件，如工艺流程保持一致，生产设备的工作原理尽量相同或相似，规格型号可小于正常生产设备，据此在中试条件下，优化并验证相关的工艺参数，确认关键工艺参数，为下一步批量化生产积累详实的数据资料，即为批量化生产工艺验证提供第一手资料。同时，在批量化生产过程中，为进一步缩短市场供应周工艺特点，对产品进行工艺方法，多表现在批量再扩大。目前，中国制药界的质量观正积极地由“质量源于检测”向“质量源于生产”转变，而国际上已开始“质量源于生产”向“质量源于设计”迈国内药品生产企业普遍持有抵触、怀疑和悲观的态度，因此，也就造成这着QbD的推广，尤其是国际上部分生产企业成功实施应用QbD、国内实践QbD，给大家建立了榜样。根据个人工作经验，工艺放大，是生产中最容易出现问题的一个过程，不论是新产品，还是已经生产多年的老产品。因此，如何顺利实现工艺放大，是每一家生产企业面临的一个课题。若能够顺利实现工艺放大，将会达到事半功倍的效果。根据QbD概念，药品从研发开始就要考虑最终产品的质量，在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，积累翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品配方和生产工艺。若能够将该理念在工艺放大过程中应用，是否可以起到积极的作用，即能否起到改善和保证产品质量、提高产品效益的作用同时，通过在工艺放大过程中应用QbD，希望也能够在QbD的推广道路上尽到一份微薄本文通过相关资料收集、数据分析及现场调研，以某药品生产企业生键工艺参数的确认等进行详细的阐述。利用对比法、排除法、类比法、归纳法、因果法等深入研究QbD在卡托普利片空白颗粒法工艺放大中的应第二章QbDQbD，质量源于设计(QualitybyDesign)，强调通过设计来提高产品的质量。其核心为“药品质量不是检验出来的，而是设计出来的”。在ICHQ8附录中，关于质量源于设计(QualitybyDesign)概念阐述如下：QbD是一种基于科学和质量风险管理的药物研发的系统方法，它以预期的目标为开端，强调对产品和工艺的理解及过程的控制[2]。根据QbD概念，药品从研发开始就要考虑最终产品的质量，在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，积累翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品配方和生产工艺。QbD是基于对产品和工艺的了解的基础，在符合药品监管法规的要求下，生产出符合质量要求的产品。实现了法律法规和产品工艺的紧密QbD是近年来美国FDA、欧盟EMA、ICH重点推介的新概念，是药品质贯穿于药品整个生命周期的全过程及其生产工艺的各方面。QbD理念的推出，表明了质量控制从赖于检验到寓于制造再到源于设计的进化与升华。虽然现在医药工业界广泛探讨QbD的实用价值且部分企业已经开始将QbD早在半导体行业已成功应用多年，正是因为QbD有着此成功经历，才使医药工业界对它的前景普遍看好。推动QbD开始在医药工业界施行可以说是因为抱怨，这抱怨来源于医药工业界人士、药品监管审批人员同时也包括患者。医药工业界人士的抱怨多认为，监管太严，审查的手续过于严格，哪怕是一点点的变更，也均需要重新申报，使企业在生产过程中没有丝毫的灵活性；药品监管审批人员抱怨由于药品监管当局人力资源有限，同时还必须兼顾cGMP认证现场检查和突发事件处理，因此药品监管审批人员数量就更加有限，面对大量的药品制造商提交的文件资料，更是力不从心。于是，他们在抱怨说这一切是不是过于严格和死板；同时，随着社会的进步，科技的发展，人们越来越需要应用更多的药品来治疗种类繁多的疾病。如果是因为审评速度过慢，而影响到患者的生命健康，那么，同样会招致患者和社会的抱怨。另一方面，社会大众都希望药品的价格能够下降，自然对仿制药的审评批准也是倍加关注。如何协调各方面之间的的利益和矛盾，如何能够实现药品监管人员、医药工业界人士和患者三方的共赢，必须进行改革，引入新的理念，那就美国医药工业界的抱怨最终促成了FDA的监管变革，考虑鼓励企业自理自治，多点弹性监管，但要求企业拿出有自管自治的能力的证明，比如，是否真正理解自己的生产工艺和步骤。事实证明，这个当初“科学详细描述生产工艺步骤”的要求直接促成了QbD发展的雏形。册申报试点。在FDA的试点项目里，辉瑞、默克和礼来等国际大公司开始中国国家食品药品监督管理局发布的2009年药品注册新思路表明，在“严”、“新”、“好”的总原则下，着力推出QbD新理念。主动的一种方法和理念。从产品概念到工业化均精心合理设计，对产品属性、生产工艺和产品性能之间的关系均透彻理解。根据ICH关于药品研发的质量指南(Q8)，QbD是一种基于科学和质量风险管理的药物研发的系统方法，它以预期的目标为开端，强调对产品和工艺的理解。在QbD方法中，产品设计的目的是符合患者的需要，工艺设计的目的是持续生产出符合关键质量特性的产品，理解起始原料和工艺参数对产品质量的影响，确定工艺变化的主要来源并能进行控制。在对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系透彻理解的基础上，加之风险评估基础上的科学根据，所确定的影响产品关键质量属性的工艺参数可以是一个范围，也就是“设计空间”的概念。设计空间是指一个可以生产出符合质量要求的参数空间，这个空间是通过对知识空间的风险分析与实验设计而取得的。在ICHQ8附录中，关于设计空间(DesignSpace)概念阐述如下：设计空间是指已经被证明有质量保障作用的物料变量和工艺参数的多维组合和交互作用。在设计空间内运行不被认为是变更。超出设计空间会被认为是变更，并且，通常会需要启动批准后变更程序。申请者提出设计空间，监管部门评估批准[3]。简单点讲，设计空间就是各种影响质量的关键因素和参数的范围的组合，由此可知设计空间对于质量控制的重要性。相对而言，在QbD中，设计空间是一个非常重要的概念。设计空间的好处在于提供更大的操作范围，并且，生产制造商可将设计空间的详细研究信息与监管部门分享，经评估和批准后，在生产过程中，可在已批准的设计空间内灵活操作，不需。2.3QbD的核心内容、基本方法和工具：美国FDA仿制药品注册司副司长，主管产品质量审评和科学法规制定的余煊强(LawrenceX.Yu)博士在回答《医药经济报》提出的问题时，给大家举了一个简单的比方，那就是：大家不是到必胜客去品尝比萨饼，测试其质量，相反，质量是根植于配方设计中，根植于设计和制作比萨饼的过程中，存在于比萨饼被品尝前。药物开发也是如此。质量应该被设计在过程中——配方、制造工艺等——在人们服药之前。质量不能被测试，原因在于即便在一个批次的药物测试中，不是每一片药都能被检测到。更何况，药物先开发、后测试所产生的成本相当昂QbD是一个系统的药物开发方法。它强调要制定目标，并在可靠地科学和质量风险的管理基础上，对产品和工艺具有良好的理解和控制。这就意味着在药品开发中，要合理设计产品和生产工艺，这样才能够确保预定药品的质量。QbD确定了与疗效息息相关的重要的产品属性，理清哪些是关键工艺参数，建立生产工艺(包括原料药属性、辅料属性和工艺参数)和产品性能之间的关系，并确认其中可能变化的因素。这些知识将用于建标识用途明确目标明确目标产品知知识空间设计处方确定关键物料属建立控制策略检测和工艺更新执行开始于目标产品特性，描述产品的用途、安全性和有效性；在产品开发阶段，处方工程师、工艺工程师确定目标产品质量特性与临床安全性和有效性之间的关系；收集有关药物物质、潜力辅料和工艺操作的优先知识，形成知识空间。使用风险评估重点发展知识差距用于更深层次的研究；设计处方，确定为实现目标产品质量特性而必须控制的最终产品的关键物料(质量)属性；设计生产工艺，以生产符合关键物料属性的最终产品；确认为获得符合关键物料属性的最终产品，而必须控制的关键工艺参数和输入(原)物料属性，在试验验证中，利用风险评估确定试验验证中被验证过程参数和物料属性的优先顺序。结合优先知识及试验，建立设计空间或其他对工艺过程理解上的表述；建立整个工艺过程的控制策略，可能包括输入物料控制、工艺过程控制和检测、包括个体或复合单元操作的设计空间、和/或最终产品测试。控制策略应包括期望的变更范围并以风险评估为指导；持续的监控和更新工艺过程以保证质量持之以恒。综上，QbD体系应包括产品关键质量参数(CriticalQualityAttributes，CQA)的确认、设计处方工艺使CQA重现性与耐用性符合要求、掌握原材料因素和工艺参数对于CQA的影响、确认和控制来自原材料和工艺中的变量、通过持续监控和修改工艺以保持质量的恒定。QbD所采用的基本方法和工具主要包括：DoE(实验设计)、风险评估和PAT(过程分析技术)等。能否应用好这些基本方法和工具，将会严重制约整个进程。㈠DoE(实验设计)：DoE(实验设计，DesignofExperiments)，是一种优化设计方法，借助于研究过程中的复杂的因果关系，寻求过程参数的最佳设置范围和组合，从而实现对过程的优化。可以应用已有的知识，积累的经验和风险管理来确定哪些关键的材料属性和工艺参数需要作进一步的考查，并依据关键质量属性可接受范围来确定材料属性和工艺参数的设计空间。DoE，包括但不限于：PlackettandBurmanDesign(筛选实验设计)、FactorialDesign(因数设计)、Centralcompositedesign(中心复合设计)。DoE的基本原则包括：随机化原则、重复化原则、区块化原则、分层DoE，是研究如何制定适当实验方案以便对实验数据进行有效的统计分析的数学理论与方法，对于解决多因素优化问题的卓有成效。其主要作用②能够从伴有误差的数据中引出正确的结论；③能够在确保获得足够的数据信息的基础上，大大减少实验规模；④能够尽可能的利用过去的经验和信息；⑤将改善产品或过程的活动向上游推进，有助于提高管理或生产效率，减少损失和降低成本；⑥评价有关设计和生产方面的替代方案，获得对生产过程的更深刻的⑦有益于找到最佳的资源配置方法，显着的改善和提高生产力。通过分析可能的影响因素，确认CQA，进行过程中的风险测定并确定不同试验的优先级别，通过风险高低的等级逐步进行试验，有效降低成本并提高效率。即抓主要矛盾，确认关键的材料属性和工艺参数。风险评估过程中，可以采用多种操作方法，常用的包括基于知识 (Knowledge-based)的分析方法、基于模型(Model-based)的分析方法、定性(Qualitative)分析和定量(Quantitative)分析。ICHQ9风险考虑贯穿于设计及质量管理的全过程，见图2-2：Q9Q8Q10Q全过程ICHQ9提出风险管理的流程是：风险评估—风险控制—风险沟通—风在风险评估阶段，要解决三个问题，什么可能出错(即风险辨识)、出错的概率是多少(即风险分析)、错误的严重性是什么(即风险评价)；在风险控制阶段，着重解决两个问题，用什么方式来降低或消除风险(即风险降低)、降低后的风险是否达到可接受的水平(即风险接受)；在风险评审阶段，则要记录风险管理的输出结果。流程图、核对单、因果关系图(头脑风暴法)、故障模式效应分析(FMEA)、故障模式影响与严重性分析(FMECA)、故障树分析(FTA)、危害分析与关键控制点(HACCP)、危害及可操作性分析(HAZOP)、预先危险分析(PHA)、风险排行与过滤及辅助性统计工具等。㈢PAT(过程分析技术)过程分析技术(ProcessAnalyticalTechnology，PAT)作为药品生产过程的分析和控制系统，是通过使用一系列的工具，结合生产过程中的周期性检测、关键质量参数的控制、原材料和中间体的质量控制以及生产过程确保最终产品品种达到标准的方式。是一个设计，分析和控制加工过程的系统，通过即时测定关键的材料属性和工艺参数以确保产品的质量，是鼓励创新药物开发、生产和质量保证的一个方法。其目的为提高生产效率和产品质量，营造一个良好的监管环境。可提高对于生产过程和药品的理解，提高对于药品生产过程的控制，在设计阶段就考虑到产品质量的确目前在国际上使用的PAT工具包括：过程分析仪器，多变量分析工具，过程控制工具，持续改善(CI)/知识管理(KM)/信息管理系统(ITS)一句话总结PAT，就是：控制关键工艺参数(CriticalProcessParameters)来保证关键质量属性(CriticalQualityAttributes)。而如何做到这点？是理解工艺，是在生产过程中综合地运用化学、物理、微生物、数学和风险评估的分析方法。杨永胜博士曾提出二十一世纪关于“理想状态”的一些新创议，见图生产过程的分析技术质量源于设计(QbD)关键路径(Critical“理想状态”安全第一(Safety21世纪制药业的“理想状态”着重强调提高质量设计的知识水平和对产品及工艺的理解。当FDA获得这样的知识和信息时，这些知识和信息将成为区分药品公司理解水平的基础，同时也利用这样的知识和信息做出基于风险的决策标准。应包括以下特征：①通过设计高效的生产工艺确保产品质量和性能；②产品的技术规格以对配方因素和工艺因素对产品性能影响力的理解为基③连续的“实时”监控确保质量；④法规和程序应能够帮助人们认识到科学知识对产品应用、工艺工序确保⑤建立基于风险的法规审查，它与科学理解水平密切相关，如配方和生产工艺因素如何影响产品的质量和外观，以及工序控制策略如何防止质量差的产品出现。QbD是一项药物开发的系统方法。目前已经在业内广为应用。通过对配方和制造过程进行设计，事先确保仿制药产品的质量。而想要获得良好的设计，就必须增加对产品的认知和工艺的全过程控制，并进而达到两个首先是设计空间(DesignSpace)的建立，详见图2-4：生产工艺输入输出输入Y=f(X)物料 (Y)已有知识环境风险评估实验设计设计空间实际上是已被证明有质量保障作用的物料变量和工艺参数的多维组合和交互作用，简单讲就是各种影响质量的关键因素和参数的范围的组合，由此可知设计空间建立对于质量控制的重要性。1、可根据风险协助做出药政管理决定。如果通过前期认知和研究，对研究对象控制中的风险有比较准确的把握，则对于风险过大的品种，药品注册审批当局就可在审评审批前期给予密切的关注。2、通过“实时”控制，减少产品的放行检验。这其实是把握了过程控制与终点控制之间的平衡。通过增加过程控制的比例，既能有效地保证产品质量，也避免了对终点控制的过度依赖。3、一旦可确认设计空间，则在此设计空间中的各种工艺等方面的变化，无需进行进一步的注册审批，减少上市后的申报。此点赋予了注册审批灵活而科学的管理方式。通常药品的研发应贯穿于其生命周期中，所以上市后的变更申请比比皆是。在不了解其设计空间时，无论何种变更可能都需进行大量的标准化研究工作，而这些研究是否全部与变更内容直接相关？很多情况下并非如此，部分研究工作的目的性不强。而设计空间则有效地保证了空间内变更的合理性，降低了研发成本，节约了注册审批资持续改进是现代质量管理体系一个基本要素，它旨在通过优化生产工艺和消除无用功来提高效率。在预先做好方案设计和监督下，以有序的方式进行改进。改进工作主要是减少工艺中的可变因素和产品的质量特性，但不改变生产工艺的基本设计。对于持续改进来说，产品应该遵循它们的技术指标；工艺改进步骤(如工艺参数的调整，相同设计但采用新的设备，具有先进控制选项的操作)不应该超越其“设计空间”。就是说，这样的改进不会被认为是“改变”。通常广义的持续改进包括了所有改进措施：纠正和预防。了产品质量，实现了药品生产企业降低成本、监管机构弹性监管、患者获得质量更优药品的三方共赢，同时也最大限度上保证了药品的质量和审批的顺利进行。QbD的商业价值如下：①关键质量属性和关键工艺参数的界定，再加上更好的工艺控制，即在总的质量政策和产品、工艺控制策略范围内，偏差、质量监控和研究的生产和质量监管人员可以减少。②监管机构更易于采用弹性监管方案，允许生产制造商在设计空间内最大限度的使用新技术和进行工艺改进，更注重检查，而减少变更申请文件的递交审批。同时，由于设计空间方面的研究信息与监管机构共享，让监管部门对申报项目有了更多的了解，进一步增加了监管部门的信心，也有利于申报项目获得批准。③仅对那些对产品质量至关重要的部分进行取样和测试，可降低测试相关费用。并且，质量监控可以弥补PQS(药物质量体系)的漏洞，并对最终处理负责。同时，由于存在周期性的产品、工艺审核，所有层次的管理都不会对产品质量问题感到意外和吃惊。可以最大限度降低不合格批次，提高批产量。药工业链条上的各个环节产生影响，从研发到生产，是一次对整体制药环节和流程的革命性梳理和改造，当中涉及到各个学科和各个部门之间的合监管机构、工业界和学术界来说，都是一次巨大变革。目前，已经有不少前有关QbD的实践往往以实践往往原研药为主，仿制药厂正在行动起来。若能够有效的将QbD理念应用于药品的研发、生产、审评和监管，不但对提高仿制药的质量，而且对创新药在中国的发展，都有其现实意义和深远的历史意义。随着中国API和仿制药制造商不断进入全球市场，以及中国产业界大力推广和全球同步开发，中国的制药企业将会毫无疑问的从综上所述，医药工业界引入QbD可以实现，更少的人员在更简单、成本更低的组织内部工作，更稳定地连续生产出安全、有效的产品。但同时，我们也应当认识到：QbD是21世纪才发展起来的质量管理理念，对任何人，包括FDA、EMA来说也是一个新理念。在实施应用过程中的经验尚且欠缺，并且国内大多数药品生产企业重点是在仿制药的研发和生产。一个十分实际的问题，也是一个必须要认真考虑的问题，那就是投入的问题，包括前期的大量投入，更包括批量化工艺放大阶段。第三章目标产品特性及产品介绍通用名称：卡托普利片英文名称：CaptoprilTablets汉语拼音：katuopulipian主要成份：卡托普利化学名称：1-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧化丙基]-L-脯氨酸。HCH3O9153NHOHO性状：本品为白色或类白色片或糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后显白根据药代动力学特点可将ACEI分为三类【5】：第一类以卡托普利为代表,自身以活性形式存在,但需进一步代谢转变为二硫化物而发挥作用,药物本身同其二硫化物均经肾脏清除。第二类为前体药物复合物,这些药物只有在肝脏代谢中转为二酸时才具有活性。这类前体药物包括依那普利、苯那普利、西拉普利、培哚普利等。第三类为无需代谢的水溶性化合物,赖诺普利为其代表,不经代谢即有活性,以原型从肾脏清除。根据QbD的概念，需要对产品属性、生产工艺和产品性能及之间相互关系充分了解，透彻理解，现将产品性能阐述如下，确认目标产品特性：〈1〉高血压；〈2〉心力衰竭。本品为竞争性血管紧张素转换酶抑制剂，使血管紧张素Ⅰ不能转化为血管紧张素Ⅱ，从而降低外周血管阻力，并通过抑制醛固酮分泌，减少水钠潴留。本品还可通过干扰缓激肽的降解扩张外周血管。对心力衰竭患者，本品也可降低肺毛细血管楔压及肺血管阻力，增加心输出量及运动耐1.5小时达血药峰浓度。持续6~12小时。血循环中本品的25%~30%与蛋白结合。半衰期短于3小时，肾功能损害时会产生药物潴留。降压作用为进行性，约数周达最大治疗作用。在肝内代谢为二硫化物等。本品经肾脏排泄，约40%~50%以原形排出，其余为代谢物，可在血液透析时被清除。本品不能通过血脑屏障。本品可通过乳汁分泌，可以通过胎盘。遮光、密封保存。根据国家食品药品监督管理局网站数据查询：国内共拥有卡托普利片根据国家食品药品监督管理局网站数据查询：卡托普利片生产企业共企业数量一览表根据QbD的概念，需要对产品属性、生产工艺和产品性能及之间相互关系充分了解，透彻理解，现将产品属性阐述如下，重点描述卡托普利片执行中国药典的升级换版变革标准具体内容，并进行详细分析比较。。片中国药典标准汇总对比分析(CP2000)90.0%~110.0%本品为白色或类白色片或为糖衣片，糖衣(CP2005)90.0%~110.0%本品为白色或类白色片，或糖衣片或薄膜(CP2010)90.0%~110.0%本品为白色或类白色片，或糖衣片或薄膜标示量性状序号备注②①ABCDE别卡托普利二硫化物溶出度片除去糖衣后显白色或类白应符合规定——衣片，除去包衣后显白色或应符合规定限度为标示量衣片，除去包衣后显白色或应符合规定不得过%。限度为标示量③④F崩解时限(糖衣片，应————⑤G重量差异应符合规定应符合规定应符合规定⑥应应符合规定应符合规定含量均匀度应符合规定⑦H表3-1卡托普利片中国药典标准汇总对比分析(续表)序序号(CP2000)(CP2005)(CP2010)(1)12.5mg(1)12.5mg(1)12.5mgI规格(2)25mg⑧(2)25mg(2)25mg(3)50mg遮光，密封保遮光，密封保遮光，密封保J贮藏存存存L执行日期2000.07.012005.07.012010.10.01⑨①标示量：CP2000、CP2005使用碘酸钾滴定液(0.01667mol/L)滴定CPCP2005仅进行使用亚硝酸盐与稀硫酸显色试验鉴别，CP2010增加了在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。结果判定：符合下述条件之一者，可判为符合规定。(1)6片中，每片的溶出量按标示量计算，均不低于规定限度(Q)；(2)6片中，如有1~2片低于Q，但不低于Q-10%，且其平均溶出以上结果判断中所示的10%、20%是指相对于标示量的百分率(%)。凡规定检查溶出度、释放度的片剂，不再进行崩解时限检查。⑥重量差异：取20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重相比较(凡无含量测定的片剂，每片重量应与标示片重比较)，超出重量差异限度(平均片重或标示片重糖衣片的片心应检查重量差异并符合规定，包糖衣后不再检查重量差异。薄膜衣片应在包薄膜衣后检查重量差异并符合规定。凡规定检查含量均匀度的的片剂，一般不再进行重量差异检查。⑦含量均匀度：除另有规定外，取10片，分别测定每片以标示量为SA：如A+1.80S≤15.0，则符合规定；若A+S＞15.0，则不符合规定；若A+1.80S＞15.0，且A+S≤15.0，则应另取20片复试。根据初、复试结A+1.45S≤15.0，则符合规定；若A+1.45S＞15.0，则不符合规定。典(2010版)》自2010年10月1日起执行。国家食品药品监督管理局公容中也进行了明确。3.4.2卡托普利(API)介绍：年9月批准(专利号：4046889)。CAS号(CAS登录号)【美国化学文摘服务社(ChemicalAbstractsService,CAS)为化学物质制订的登记号】：62571-86-2EINECS【欧洲现有商业化学品目录】登录号：263-607-理化性质：在甲醇、乙醇或氯仿中易溶，在水中溶解。比旋度：-126°至-132°(中国药典2005年版、2010年版)国内卡托普利生产的最后两步反应为：将分拆得到的乙酰卡托普利二环己胺盐与硫酸氢钾反应后，用乙酸乙酯提取，然后蒸除溶剂，向所得油中加入氨水脱除乙酰基，再经后处理即得到卡托普利。由于卡托普利分子中有易氧化的巯基存在，所以在最后一步脱乙酰基的反应中，会有巯基的氧化产物二硫化物的生成。卡托普利原料稳定性好,在常温下未发现有显着变化,但遇水后稳定性第四章空白颗粒法及工艺放大对湿、热不稳定而剂量又较小的药物，可将辅料以及其它对湿热稳定的药物先用湿法制粒，干燥并整粒后，再将不耐湿热的药物与颗粒混合均匀。将仅用辅粒制成干颗粒，再将药物与颗粒混合后(压片或分装)的方法称为空白颗粒法。空白颗粒法的应用：主药的剂量很小；药物对湿、热不稳定；加入挥发性成分(如中药挥发油、香精等)。本文所阐述的具体产品卡托普利片，主药卡托普利的规格为25mg，相对较小，同时，卡托普利遇水后稳定性稍差，因此，选择使用空白颗粒放大一般定义为在批量增加生产中所使用的工艺。工艺的放大也可以认为是把相同的工艺应用到不同产量中的过程。从研发到生产规模的转化过程中，有时需要一个中间批量。这就是所谓的中试放大，其定义是用完全代表和模拟工业规模的工艺来生产产品。在研发和工业规模之间设置一个中间的生产规模本身并不能保证规模间的平稳过渡。一个设计合理的工艺可能在实验室和中试放大时生产出合。工艺放大是在实验室小规模生产工艺路线的打通后，采用该工艺在模拟工业化生产的条件下所进行的工艺研究，以验证放大生产后原工艺的可行性，保证研发和生产时工艺的一致性。其目的是验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间操作布置等，为正式生工艺放大是药品研发到生产的必由之路，也是降低产业化实施风险的有效措施。确定工艺路线后，每步半成品不会因小试、中试放大和大型生产条件不同而有明显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。未加工的化学药品药物合成药物转化成微粒(最适度以下的传递特性)调整微粒特性预试的产品处方(产品能力未知)调整产品处方预试工艺处方(放大能力未知)调整工艺处方(耐用性未知)药物制剂的研发过程就好像是一个艺术品的创造过程，见图4-1【6】。而药品及整个工艺的研发主要都是以处方为依据，通过反复的试验实现第一阶段(药物合成)，生产出呈粉末状的药物；第二阶段(处方)，根据一个有效处方进行小规模重复的试验，使原材料在某一特定环境下(胃、小肠、结肠)达到理想释放效果(速释、缓释、控释)，最终使原料形成初步的产物。第三阶段，将实验室处方量放大到大型设备用量，将工艺放大到中试生产规模，之后放大到批量生产规模【7】。由于市场需要尽量快的研发药品，因此有关药品研发的资料通常只在下游区进行传递。这种现象严重阻碍了药品及其工艺路线的优化和改进，同时限制了与新技术的结合应用。过去广泛应用的技术，现在都可能被淘汰，这种进步部分得益于对疾病遗传基础深入研究的结果。新药的药效 (及毒性)更强，因此生产过程中需要精确的操作。此外，新药的特异性、水不溶性、化学不稳定性和较低的膜通透性等性质更为突出，使这类药物在使用时剂量更小，要求更精确。以上特点不仅造成药品的研发与生产的极大困难，还使产品很难满足相关的质量标准。药物发现领域快速发展，而工艺过程发展现状滞后，结果是：“药品生产者被迫用上个世纪的工具来评价本世纪的创新成果”。以模型为基础进行设计和优化的方法不仅适用于飞机制造业，也在微电子业、石油化工产品以及汽车的生产中使用。这些工业都具有如下特①已知原料本身特性，并且可以预测此特性在生产过程中的表现；②了解支配产品和生产过程性能的基本定律，并用于构建预测性数学模③以模型为基础，对产品或工艺路线设计、优化和控制的方法已经得到发④具有一批能熟练应用此方法的人力资源，且这些人员在组织机构中能充分发挥其自身作用。以上四个特征概括了医药企业产品与工艺路线设计的发展前景。可以把以模型为基础进行设计和优化作为产品和工艺路线的开发、优化、放大及持续改良的基本框架。此外，关于工艺过程的控制水平，主要分为三级：一级控制水平，即传统方法。进行大量的成品测试与固定因素和参二级控制水平，即过渡方法。成品测试减少，于设计空间内采用灵活阿斯利康制药有限公司肖志坚在质量风险管理介绍时，对于传统方法和新的方法，对比如下表4-1所示：传统方法总质量决策游离于科学和体风险评估，偏重于遵守上注册方法质事后的行动，如取样、量检验、工艺验证系统的设计目的是控制系变化，尽量降低业务风统险，从而不鼓励改进和创新法注重法规的符合性，任规何变化需事先批准新的方法质量决策和注册方法基于对工艺的深刻理解和风险管理，用设计保证质量管理变化，着重关键要素的控制，提倡质量的持续改进变化在公司的质量体实时放行变为可能法规的检查需要对工注“设计空间”概念，整合工艺参数和法规评估“设计产生质量”，控制工艺参数，控制产品质量法规部门和业界建立更好的互信，进行多学科的评估和要求交流工艺数据在设计范围内的持在设计范围内的持续第五章QbD在卡托普利片空白颗粒法工艺放大中的应用本文通过相关资料收集、数据分析及现场调研，以某生产企业生产的mg艺放大阐述如下：过程中，按照原生产工艺处方生产的卡托普利片不符合中国药典2005年版质量标准，主要表现在溶出度项目。主要原因是工艺处方不能够符合中国药典2005年版质量标准要求。从另一个侧面也表明，企业对该产品属性、性质了解和掌握不够。为解决该问题，需要进行工艺改进，重新进行基片工艺处方的设计。其次，针对该部分关键质量属性及空白颗粒法工艺放大的工艺与过程进行计、过程分析等技术手段和方法及现有知识，详细说明了关键质量属性及关键工艺参数间的函数关系，进而确定了卡托普利片空白颗粒法工艺放大的设计空间。最后，在设计空间内进行生产操作。工艺改进过程主要分为三个步骤：针对工艺改进或工艺处方的设计，主要在实验室进行。设计工艺处方，优化选择，摸索确认合适的工艺处方，再进一步进行完善确认，根据稳定性考察数据提供改进后的工艺处方。根据小试确定的工艺处方，选择合适的中试条件，应尽量与批量化生产条件相符，如工艺流程保持一致，生产设备的工作原理尽量相同或相似，规格型号可小于正常生产设备。在中试条件下，充分进行风险评估，进行实验设计，优化并验证相关的工艺参数，确认关键工艺参数，为下一步批量化生产积累详实的数据资料，即为批量化生产工艺验证提供第一手根据生产实际，充分进行风险评估，选择合适的批量化生产设备，根据中试工艺放大确定的工艺参数进行初步验证，并根据结果进行相关参数的调整，确认各步最佳工艺条件。同时，明确设计空间。在上述工艺改进的三个过程中，均根据不同阶段的具体特点，应用QbD。注册标准(注册标准(CP2005)备注90.0%~110.0%本品为白色或类白色片，或糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后。标示量性状序号233鉴别应符合规定卡托普利二硫4不得过3.0%化物5溶出度限度为标示量的80%6含量均匀度应符合规定普利片企业内部放行标准，见表5-2：备备企业内部放行标准注92.0%~110.0%本品为糖衣片，除去包衣后显白色标示量性状序号12序序号33鉴别应符合规定表5-2卡托普利片企业内部放行标准(续表)备备企业内部放行标准注应符合规定卡托普利二硫化物溶出度含量均匀度序号4565.2.3卡托普利片企业稳定性考察标准，见表5-3：备企业稳定性考察标准注11标示量92.0%~110.0%本品为糖衣片，除去包衣后显白色2性状卡托普利二硫化物4溶出度限度为标示量的85%5含量均匀度应符合规定5.2.4卡托普利片半成品(基片)过程控制质量放行标准，见表5-4：表5-4卡托普利片半成品(基片)过程控制质量放行标准备备半成品过程控制质量放行标准注94.0%~110.0%标示量序号22性状本品为白色或类白色片。卡托普利二硫3不得过2.0%化物12min5重量差异±5%表5-4卡托普利片半成品(基片)过程控制质量放行标准(续表)序序半成品过程控制质量放行标准号备注脆碎度硬度6根据卡托普利片注册标准(即中国药典标准)、企业内部放行标准、企业稳定性考察标准及半成品过程控制质量放行标准，结合工艺改进前企业产品稳定性考察数据，确认卡托普利片关键质量属性如下：备备注序关键质量属性标准号1标示量94.0%~110.0%本品为糖衣片，除去包衣后显白色2性状卡托普利二硫0%化物4溶出度限度为标示量的85%5含量均匀度应符合规定6硬度大于2.0Kp7脆碎度小于0.8%为实现工艺设计目的，保证能够持续生产出符合关键质量属性的最终产品，对上述卡托普利片关键质量属性，逐一进行分析确认影响关键质量属性的工艺参数，其中，影响程度分为大、中、小三个等级，工艺参数分为关键、重要、一般三类。分析，见表5-6：关关键质量工艺参数属性卡托普利原料分卡托普利原料标示量含量混合损耗控制策略干纯精操细作，减少损耗一般重要一般分注类小中小影响程度重基片平均片重大过程控制要1、卡托普利原料，外购，按照中国药典标准检验，干燥失重控制标准为≤0.5%，含量控制标准为≥97.5%(以干品计)，即如果卡托普利原料干燥失重在低限，从数据计算，对于卡托普利片标示量影响小。如果卡托普利原料含量在低限，从数据计算，对于卡托普利片标示量影响中。为保证产品质量，需要制定卡托普利原料内控标准，并对原料折干折纯投料。2、混合损耗，是生产过程中不容忽视的一个因素。但对于卡托普利片标示量影响小。加强操作过程控制。3、基片平均片重，对于卡托普利片标示量影响大，但压片过程中，压片机剔废功能及中间过程控制应可以避免。控控制策略影响程度工艺参数关键质量注分严格操作，加严格操作，加强检查严格操作，加强检查加强检查、复核包衣操作工序清场模具质量性性状小小重要类卡托普利片性状出现问题，包衣过程的可能性最大，此外，各工序清场时，若清场不到位，也可能会导致空白颗粒、总混颗粒、基片等半成品性状不合格，如出现杂点、异物等，压片模具检查、安装不到位，则可能会导致基片性状异常，不合格。对于上述问题，可通过严格操作、加强操作检查、复核解决。5.3.3影响卡托普利二硫化物的工艺参数分析，见表5-8：托普利二硫化物的工艺参数分析关关键质量性工艺参数影响程度控制策略分类卡托普利原料二硫化物小一制定内控标准卡托普利二硫化物空白颗粒水分严格制定内控标大准关键一外加辅料水分小制定内控标准般1、卡托普利原料，外购，按照中国药典标准检验，卡托普利二硫化物控制标准为≤1.5%，而成品卡托普利二硫化物控制标准为≤3.0%(内部放行标准为≤2.0%)，考虑到成品规格及稳定性数据，对于卡托普利片二硫化物影响小。为保证产品质量，需要制定卡托普利原料内控标准。2、空白颗粒水分，对成品卡托普利二硫化物影响大，通过试验确定，空白颗粒水分，高于5.0%，稳定性考察数据显示卡托普利二硫化物值偏高，且有增加趋势；压片时出现粘冲现象；3、外加辅料水分,二氧化硅、硬脂酸镁用量较少，控制标准为≤5.0%，对成品卡托普利二硫化物影响小。为保证产品质量，制定外加辅料内控标析，见表5-9：工工艺参数崩解剂加入方式崩解剂加入量卡托普利原料粒度控制策略试验确定加入量制定内控标准影响程度大大大关键质量属性溶出度重要重要重要分类1、崩解剂加入方式，对成品溶出度影响大。崩解剂加入方式主要分为内加法、外加法。试验确定改善溶出度方面：内加法＞外加法，因此，选择2、崩解剂加入量，对成品溶出度影响大。但溶出度的结果与崩解剂用量并不成正比。通过试验确定崩解剂最佳用量。3、卡托普利原料粒度，原料粒度对药物的溶出起决定作用，影响大。相对而言，原料粒度越小，表面积越大，溶出越快。使用不同粒度标准的卡托普利原料进行试验，根据成品溶出度数据结果确定内控粒度标准。5.3.5影响含量均匀度的工艺参数分析，见表5-10：关键质量关键质量影响程度控制策略属性影响因素多，再空白颗粒粒度含量均匀度制定内控标准一分类外加辅料粒度工艺参数关键解大小般般重卡托普利原料粒度大制定内控标准要关混合参数大试验确认键一空白颗粒收率小制定内控标准般1、空白颗粒粒度，对含量均匀度影响大。外加原料用量较多，其粒度对含量均匀度影响大。外加辅料用量较少，其粒度对含量均匀度影响小。其中，空白颗粒粒度受影响因素较多，需再次分解分析确认。为保证产品质量，外加原料结合溶出度数据确定粒度内控标准，外加辅料确定粒度内控2、混合参数，对含量均匀度影响大。空白颗粒、外加原料、外加辅料间粒度存在差别，混合器转速、时间等混合参数之间的平衡关系，试验确3、空白颗粒收率，对含量均匀度影响小。空白颗粒收率，正常操作情况下，保持相对平稳的范围，制定内控收率范围。上表5-10中，空白颗粒粒度确认为关键工艺参数，但该参数受影响因素较多，再次分解分析确认如下，见表5-11：数分析关关键质量工艺参数属性空白颗粒粘合剂加入量空白颗粒空白颗粒制粒参数粒度空白颗粒整粒参数控制策略试验确定试验确定试验确定影响程度大大大重要关键关键分注类1、粘合剂加入量，对空白颗粒粒度影响大。因为，粘合剂的加入量影响物料之间的粘着力，若加入量少，制成颗粒的粒度较小，需要试验确定。2、制粒参数，对空白颗粒粒度影响大。制粒机搅拌转速、搅拌时间、制粒转速、制粒时间，最大电流或功率，需要试验确定。3、整粒参数，对空白颗粒粒度影响大。整粒机转速、时间，需要试验确12：关键质量关键质量工艺参数属性空白颗粒粒度硬度空白颗粒水分控制策略影响程度大大重要关键分类一外加辅料水分小见表5-8般重卡托普利原料水分中见表5-6要1、空白颗粒粒度，对基片硬度影响大。粒度空白颗粒比例多，详见表5-2、空白颗粒水分，对基片硬度影响大。水分低，硬度低，水分高，硬度可适当提高，但达到一定限度，出现粘冲现象。3、外加辅料水分,二氧化硅、硬脂酸镁用量较少，控制标准为≤5.0%，对基片硬度影响小。为保证产品质量，制定外加辅料内控标准。4、卡托普利原料，外购，按照中国药典标准检验，干燥失重控制标准为≤0.5%，即如果卡托普利原料干燥失重在低限，对于基片硬度影响中。为保证产品质量，需要制定卡托普利原料内控标准，并对原料折干投料。的工艺参数分析，见表5-13：关关键质量工艺参数性空白颗粒粒度压片模具脆碎度压片速度压片压力控制策略检查确认、维护保养试验确定试验确定影响程度大大大大重要重要重要重要分类1、空白颗粒粒度，对基片脆碎度影响大。空白颗粒所占比例较大，粒度2、压片模具，对基片脆碎度影响大。模具使用时间长，脆碎度高。需要在使用过程中，加强维护保养、检查确认。3、压片速度，对基片脆碎度影响大。速度快，脆碎度高。需要试验确定压片速度，以保证基片脆碎度在合格范围内，适合包衣。4、压片压力，对基片脆碎度影响大。压力大，脆碎度低。需要试验确定经逐一分析确认影响关键质量属性的工艺参数，整理、评估、分析、确认，工艺参数分为关键、重要、一般三类。关关键工艺参数空白颗粒制粒参数空白颗粒混合参数空白颗粒水分控制策略试验确定制定内控标准严格制定内控标准序号注0404空白颗粒整粒参数试验确定序号序号重要工艺参数01崩解剂加入方式02崩解剂加入量03空白颗粒粘合剂加入量04卡托普利原料粒度05基片平均片重06压片压力备控制策略注小试确定加入量试验确定制定内控标准过程控制试验确定0707压片速度试验确定08卡托普利原料含量纯09压片模具检查、保养序号序号一般工艺参数01卡托普利原料二硫化物02卡托普利原料水分03外加辅料粒度备控制策略注制定内控标准干制定内控标准制制定内控标准精操细作，减少损耗制定内控标准严格操作，加强检查严格操作，加强检查外加辅料水分混合损耗空白颗粒收率包衣操作工序清场综上所述，工艺参数经分析、评估、确认，累计21个，属于关键工艺通过试验确认，确定关键工艺参数范围，即设计空间如下，见表5-备备序号关键工艺参数参数范围注空白颗粒制粒参低速180-240s，高速60-数120s空白颗粒混合参数空白颗粒水分空白颗粒整粒参数60min3.0%-5.0%1.0-1.5mm,5.5.2关键工艺参数与关键质量属性的函数关系：空白颗粒水分，高于5.0%，压片时出现粘冲现象；稳定性考察数据显示卡托普利二硫化物值偏高；空白颗粒水分，低于3.0%，压片时半成品硬度偏低，脆碎度偏高。空白颗粒制粒参数，低速(搅拌、制粒)低于180s，高速(搅拌、制粒)低于60s，出现混合不均匀现象，造成制粒时颗粒偏松，压片时半成品硬度偏低，脆碎度偏高；空白颗粒制粒参数，低速(搅拌、制粒)高于240s，高速(搅拌、制粒)高于120s，制粒损耗比例较高，颗粒偏硬，整粒后粒度偏粗，影响总混后颗粒含量均匀度，且压片时半成品外观出现硬麻现象。空白颗粒整粒参数，速度低于90rpm，网号大于1.5mm，整粒后粒度偏粗，即颗粒量偏大，影响总混后颗粒含量均匀度，且压片时半成品外观出空白颗粒整粒参数，速度高于120rpm，网号小于1.0mm，整粒后粒度偏细，即细粉量偏大，影响总混后颗粒含量均匀度，且压片时半成品硬度偏低，脆碎度偏高，外观出现掉盖现象。空白颗粒混合参数，速度低于6rpm，时间小于30min，造成混合不均匀，影响总混后颗粒含量均匀度；空白颗粒混合参数，速度高于12rpm，时间大于60min，也会造成混合不均匀，影响总混后颗粒含量均匀度。同时，上述关键工艺参数并不是相互独立的，而是相互影响、相互制约的，因此，设计空间尤显重要。料制定内控标准；生产过程中测定半成品项目包括但不局限于：空白颗粒水分、总混颗粒水分、基片标示量、性状、崩解时限、硬度、脆碎度、平均片重、重量空白颗粒制粒、整粒、混合均在设计空间内执行；生产过程监控项目包括但不局限于：制粒时间、制粒功率；干燥进风温度、出风温度、产品温度；压片车速、预压力、主压力；包衣进风温度、出风温度、产品温度；最终产品包衣片测定项目包括但不局限于：标示量、性状、鉴别、卡托普利二硫化物、溶出度、含量均匀度等。原辅原辅料原料、外加辅包衣材料原料、外加辅包衣材料包装材料料粘合剂制粒(空白颗粘合剂干燥(空白颗整粒(空白颗合压片包包衣包包装用量(用量(kg/万0.250物料名称卡托普利作用主药序号注0.240填充剂、崩解剂糖0.120填充剂微晶纤维素0.250填充剂、崩解剂0.022崩解剂羟丙甲纤维素0.010粘合剂二氧化硅0.009助流剂硬脂酸镁0.007润滑剂制粒高速湿法混合制粒机干燥沸腾干燥器整粒整粒机混合混合器压片机包衣机设备能力1.5-4.5kg/次50-100kg/小时5kg/次(max)(max)(max)设备型号P-10FL-3YK-90GTH-15GZPL-40BGB-10备注包衣压片.8.2工艺放大原、辅料供应商清单，见表5-20：单备序号物料名称供应商、生产商名称注01卡托普利常州制药厂有限公司02淀粉Roquette03乳糖Meggle04微晶纤维素JRSBASF06羟丙甲纤维素Shin-Etsu07二氧化硅Degussa08硬脂酸镁PeterGreven原、辅料质量规格/标准：根据工艺参数要求，部分原料、辅料需要考虑水分、含量、粒度等指标要求，现将该部分信息汇总如下，其余项目按照所执行标准依据。见表5-21：重点控制指标一览表物物料名称含量法定指标内控标准备注≥97.5%≥98.0%计干燥失重卡托普利卡托普利二硫化物0.5%.5%粒度——干燥失重二氧化硅粒度≤5.0%≤3.0%筛筛筛干燥失重硬脂酸镁粒度——①尽量选择使用现有的型号设备或模具，减少或避免再添加或购买现②平衡选择生产工序及主要生产设备的最佳组合，为下一步批量再放是是否影响批量序注高速湿法混合制粒机沸腾干燥器整粒机混合器压片机包衣机包装生产线否是是否是否是否包衣包装压片制粒合的批量无影的批量有影有影响的因素排序为：包衣-混合-干燥-制粒。确定批量化生产批量，所使用的关键生产设备，见表5-24：5-24批量化生产所使用关键生产设备一览表高速湿法混合制粒机设备能力80-200kg/次设备型号HLSG-500工序制粒备注表5-24批量化生产所使用关键生产设备一览表(续表)工设备型号设备能力备序注①空白颗粒水分分析干干燥FG-200沸腾干燥器100-300kg/次整粒YK-160整粒机200-300kg/次混ZGH-1000V型200kg(max)混合器合包衣压片机(max)BGB150kg/次包衣机压片GZPL-40执行表5-17关键工艺参数范围，进行连续三个批次的生产，中间生产②空白颗粒粒度分析(整粒前、整粒后)③总混颗粒水分分析④总混颗粒粒度分析⑤总混颗粒含量均匀度分析⑥压片半成品质量分析(硬度、脆碎度、标示量等)⑦包衣片质量分析(标示量、溶出度、二硫化物、含量均匀度等)艺放大关键工艺参数的验证：连续三个工艺验证批次，空白颗粒水分均在3.0%-5.0%限度范围内。三批次空白颗粒水分：平均值为3.97%；S(标准偏差)为0.13；RSD(相对标准偏差)为3.33%。空白颗粒粒度分析(整粒前、整粒后)：整粒前空白颗粒粒度分析，见图5-4：图5-4工艺放大验证批次空白颗粒粒度分析(整粒前)连续三个工艺验证批次，空白颗粒粒度(整粒前)按照＞18目、18-从上图5-4可以看出，每一段粒度分布较为均匀，无明显差异。其中，＜100目段数量最多，即细粉量多，主要是为与外加原料、辅料粒度保持相近，保证混合均匀。整粒后空白颗粒粒度分析，见图5-5：图5-5工艺放大验证批次空白颗粒粒度分析(整粒后)连续三个工艺验证批次，空白颗粒粒度(整粒后)测定同整粒前一从上图5-5可以看出，每一段粒度分布较为均匀，无明显差异。粒前增加，主要原因是整粒过程导致。其余段数量较整粒前没有明显变连续三个工艺验证批次，总混颗粒水分均在2.0%-4.0%范围内。三批次空白颗粒水分：平均值为2.88%；S(标准偏差)为0.14；RSD(相对标准偏差)为4.72%。连续三个工艺验证批次，总混颗粒粒度测定同空白颗粒整粒前、后一从上图5-7可以看出，每一段粒度分布较为均匀，无明显差异。其中，＜100目段数量最多，主要是因为空白颗粒、卡托普利原料细粒含量均匀度分析，见表5-25：TEST1TEST2TEST3127.9927.0827.06227.6827.6627.31表5-25总混颗粒含量均匀度分析一览表(续表)TEST1TEST2TEST3327.6327.0727.18426.7526.6426.46526.8127.8827.20含量测定趋势图，见图5-8628.4127.8228.12728.5728.2026.80828.2527.4227.19928.1827.1828.9028.8827.8627.75平均值27.9227.4827.40A.22.22.40S0.7080.4830.698A+1.80SRSD(%)2.5351.7572.549连续三个工艺验证批次中：T压片半成品质量分析(硬度、脆碎度、标示量等)，见表5-26平均片重批次(g)平均硬度(kp)脆碎度(%)崩解时限(min)标示量(%)00.088-0.0920.089970.090030.08985TEST1TEST2TEST394.0-99.09.12465751222连续三个工艺验证批次中：TEST1：总混颗粒含量平均值为27.92%(验证批中最高)，按照压片差1.5%；总混颗粒水分为2.75%(验证批中最低)，平均硬度为2.46kp (验证批中最低)，脆碎度为0.11%(验证批中居中)，崩解时限为2min。TEST2：总混颗粒含量平均值为27.48%(验证批中居中)，按照压片差1.6%；总混颗粒水分为3.02%(验证批中最高)，平均硬度为2.57kp (验证批中最高)，脆碎度为0.09%(验证批中最低)，崩解时限为2min。TEST3：总混颗粒含量平均值为27.40%(验证批中最低)，按照压片1.0%；总混颗粒水分为2.86%(验证批中居中)，平均硬度为2.51kp(验证批中居中)，脆碎度为0.12%(验证批中最高)，崩解时限为2min。从上述数据分析判断，颗粒水分高，硬度高，脆碎度低；颗粒水分低，硬度低，脆碎度高。包衣片质量分析(标示量、溶出度、二硫化物、含量均匀度等)，见表5-27卡卡托普利二硫化物(%).40.50含量均匀度应符合规定符合规定符合规定溶出度(%)符合规定符合规定标示量(%)94.0-97.899.0批次TEST1TEST2TESTTEST398.60.44符合规定符合规定连续三个工艺验证批次中：TEST1：根据总混颗粒含量平均值及压片半成品平均片重计算，标示量测为97.8%，较基片相差1.2%；总混颗粒水分为2.75%(验证批中最低)，卡托普利二硫化物为0.40%(验证批中最低)。TEST2：根据总混颗粒含量平均值及压片半成品平均片重计算，标示量为99.0%，较基片相差1.6%；总混颗粒水分为3.02%(验证批中最高)，卡托普利二硫化物为0.50%(验证批中最高)。TEST3：根据总混颗粒含量平均值及压片半成品平均片重计算，标示量%，较基片相差0.9%；总混颗粒水分为2.86%(验证批中居中)，卡托普利二硫化物为0.44%(验证批中居中)。从上述数据分析判断，颗粒水分高，卡托普利二硫化物高；颗粒水分低，卡托普利二硫化物低。5.10应用QbD对工艺放大的效益及最终产品质量的影响：为明确QbD的应用对工艺放大的效益及最终产品质量的影响，特对于应用QbD前后生产的批次进行统计分析。统计分析项目包括：偏差发生率、产品合格率及关键质量属性(标示量、卡托普利二硫化物、溶出度、含量均匀度、硬度、脆碎度)指标。对于未使用QbD设计空间工艺参数及控制策略，而是执行固定工艺参数时生产的卡托普利片进行统计，共计生产了58个批次，累计产生偏差对于使用QbD设计空间工艺参数及控制策略生产的卡托普利片进行统初步判断，实施QbD可以改善和保证卡托普利片空白颗粒法工艺放大的效对于未使用QbD设计空间工艺参数及控制策略，而是执行固定工艺参格，产品合格率为94.83%。对于使用QbD设计空间工艺参数及控制策略生产的卡托普利片进行统初步判断，实施QbD可以改善和保证卡托普利片空白颗粒法工艺放大最终对于关键质量属性