肾综合征出血热HFRS

关于肾综合征出血热HFRS第一页，共八十八页，编辑于2023年，星期三概述肾综合征出血热（hemorrhagicfeverwithrenalsyndrome，HFRS），又称流行性出血热（epidemichemorrhagicfever，EHF）由汉坦病毒属病毒感染引起的以啮齿类动物为主要传染源的自然疫源性疾病主要病变为全身小血管和毛细血管广泛损害临床以发热、低血压、出血及肾损害为特征第二页，共八十八页，编辑于2023年，星期三History最早见于1913年前苏联海参崴地区1931~1932年黑龙江流域中俄边境侵华日军和俄国军队中1938~1942年，驻扎在东北的百万侵华日军中，先后有12000人患病，病死率高达30%。1951~1953年朝鲜战争期间，超过3000名联合国和美国军人在接近一条名为Hantaan的小河时，出现了伴有急性肾衰和休克的急性发热性疾病，其死亡率达7%。第三页，共八十八页，编辑于2023年，星期三History1978年，韩国李镐汪教授在黑线姬鼠肺中分离到Hantaan病毒。1982年WHO命名为肾综合征出血热1980s以来，HFRS流行强度逐渐加强，全国报告病例数已超过10万。目前，世界范围内发现了20余种不同的血清型，40余种基因型。第四页，共八十八页，编辑于2023年，星期三流行病学传染源：宿主动物传播途径：多途径传播人群易感性：普遍易感第五页，共八十八页，编辑于2023年，星期三传染源啮齿类动物为主要宿主姬鼠型（乡村型、重型、野鼠型）：如黑线姬鼠、大林姬鼠；散发为主，流行季节秋末和冬季。家鼠型（城市型、轻型、褐家鼠型）：暴发为主，流行季节3~6月份混合型：一年有2次发病高峰（3~6月和10月~次年1月）继发（二次性）感染：猫、兔、猪、狗和鸡等我国流行者有I型（汉滩病毒型，姬鼠型），其次为II型（汉城病毒型，家鼠型）第六页，共八十八页，编辑于2023年，星期三第七页，共八十八页，编辑于2023年，星期三第八页，共八十八页，编辑于2023年，星期三传播途径接触传播：动物体液或排泄物污染皮肤或黏膜呼吸道传播：排泄物形成气溶胶，经呼吸道；消化道传播：排泄物污染物或水源，经破损的口腔黏膜和消化道虫、螨传播：革螨和恙螨通过吸血传播（尚有争议）人-人传播：HPS有人传人报道，但HFRS鲜有报道。母婴垂直传播：虽不多见，但可致孕妇死亡、早产、死胎或畸形第九页，共八十八页，编辑于2023年，星期三易感人群普遍易感多见于男性青壮年感染后终身免疫第十页，共八十八页，编辑于2023年，星期三epidemiology第十一页，共八十八页，编辑于2023年，星期三世界范围内，每年大约有150,000~200,000HFRS住院患者。在美国，平均每年有200例的肺出血综合征（HPS）病例，虽明显少于HFRS的病例数，但其平均病死率可达40%。

第十二页，共八十八页，编辑于2023年，星期三第十三页，共八十八页，编辑于2023年，星期三第十四页，共八十八页，编辑于2023年，星期三病原学汉坦病毒：布尼亚病毒科，汉坦病毒属由球形的脂质包膜，四种病毒蛋白以及三个负性RNA单链序列组成；直径平均122nm三个单链为S、M、L，分别编码核衣壳蛋白（NP），包膜表面的糖蛋白G1和G2，以及RNA依赖的RNA聚合酶。用脂溶剂和一般消毒剂均可将其灭活。第十五页，共八十八页，编辑于2023年，星期三汉坦病毒结构模式图第十六页，共八十八页，编辑于2023年，星期三图汉坦病毒的透射电镜照片第十七页，共八十八页，编辑于2023年，星期三辛诺柏病毒（SinNombrevirus）的透射电镜照片第十八页，共八十八页，编辑于2023年，星期三发病机制病毒直接作用免疫病理反应第十九页，共八十八页，编辑于2023年，星期三发病机制：病毒直接作用HV可侵犯全身几乎所有脏器，并有直接损伤的依据主要靶细胞有小血管、毛细血管内皮细胞、骨髓巨核细胞、免疫活性细胞病变轻重与病毒数量有关病毒感染细胞发生病变可能是机体发病的始动环节，早期进行抗病毒疗法可获较好疗效第二十页，共八十八页，编辑于2023年，星期三发病机制：免疫病理反应通常在发热期末即出现明显的免疫异常表现为：体液免疫反应亢进、补体激活、特异性细胞免疫增强、促炎因子和各类细胞因子的大量释放及免疫调节功能紊乱等。第二十一页，共八十八页，编辑于2023年，星期三免疫病理反应1.固有免疫：单核-吞噬细胞、树突状细胞、NK细胞等。2.体液免疫：I型变态反应（早期）：血清组胺和IgE水平升高，肥大细胞脱颗粒II型变态反应：抗肾小球基底膜抗体III型变态反应：IgG、IgM抗体，循环免疫复合物沉积第二十二页，共八十八页，编辑于2023年，星期三免疫病理反应3.细胞免疫：疾病早期大量异型淋巴细胞（活化增殖的免疫活性细胞）；CTL增多；CD4/CD8比值下降；Th1类细胞因子IFN-γ和IL-12；炎症因子TNF-α、IL-6、IL-8和PGE2等；Th2类细胞因子：IL-10等。第二十三页，共八十八页，编辑于2023年，星期三发病机制原发性损伤一次性打击自限性经过第二十四页，共八十八页，编辑于2023年，星期三病理改变基本病变：全身小血管（包括小动脉、小静脉和毛细血管）损害血管内皮细胞的变性，管壁纤维蛋白样坏死及破裂崩解等内脏毛细血管高度扩张、充血淤血、管腔内血栓形成：肾脏、腺垂体、肾上腺皮质、右心房内膜下和皮肤黏膜。脏器或体腔不同程度的渗出和积液，以后腹膜、肺及其他组织疏松部为重第二十五页，共八十八页，编辑于2023年，星期三肾脏肿大，髓质极度充血、出血和肿胀，呈暗紫红色肾小球血管充血肾小管上皮细胞变性坏死第二十六页，共八十八页，编辑于2023年，星期三病理生理全身小血管和毛细血管的广泛损伤，血管活性物质和炎性介质的释放，导致一系列病理生理过程1.有效循环血量减少及休克2.出血3.急性肾衰竭第二十七页，共八十八页，编辑于2023年，星期三1.有效循环血量减少及休克疾病早期热退前后常发生低血压休克：渗漏综合症DIC：低血压休克、出血及栓塞等；心肌损伤第二十八页，共八十八页，编辑于2023年，星期三2.出血全身小血管损伤血小板减少和功能障碍：生成减少；消耗增多；破坏增加；功能障碍。凝血机制障碍：DIC第二十九页，共八十八页，编辑于2023年，星期三3.急性肾衰竭主要是有效循环血量减少、肾灌注不足，导致肾小球率过滤下降所致；肾素-血管紧张素增加肾小球微血栓形成抗原抗体复合物引起基底膜损伤肾小管变性坏死、肾间质出血、水肿的压迫和肾小管官腔被管型堵塞。第三十页，共八十八页，编辑于2023年，星期三临床表现潜伏期7-46天，一般为2周左右典型病例表现为发热、出血、肾脏损害五期经过：发热、低血压休克、少尿、多尿和恢复期非典型和轻症患者，可无低血压休克、出血或肾衰竭重症患者，第二、三期可重叠。第三十一页，共八十八页，编辑于2023年，星期三第三十二页，共八十八页，编辑于2023年，星期三第三十三页，共八十八页，编辑于2023年，星期三五期之一：发热期一般3～6日急性起病，主要表现为感染中毒症状、毛细血管和小血管中毒症及肾脏损伤等。感染中毒症状：畏寒，发热呈弛张或稽留，全身中毒症状（恶心、呕吐、腹痛、腹泻、嗜睡，谵妄）三痛（头痛、腰痛、眼眶痛），部分有腹痛第三十四页，共八十八页，编辑于2023年，星期三五期之一：发热期毛细血管和小血管中毒症三红（面红、颈红、上胸红）即酒醉貌，结合膜、软腭充血，球结膜水肿出血倾向（球结膜、软腭、腋下），束臂试验阳性；重者见瘀斑，鼻衄、咯血、呕血、便血及血尿等渗出与水肿：眼球结合膜水肿，本病早期特有的表现。渗出性胸腹水和心包积液。肾损伤：蛋白尿、血尿和少尿倾向。重症患者可有管型。第三十五页，共八十八页，编辑于2023年，星期三“醉酒貌”第三十六页，共八十八页，编辑于2023年，星期三皮肤瘀斑第三十七页，共八十八页，编辑于2023年，星期三第三十八页，共八十八页，编辑于2023年，星期三眼结合膜出血第三十九页，共八十八页，编辑于2023年，星期三眼结合膜水肿第四十页，共八十八页，编辑于2023年，星期三出血倾向第四十一页，共八十八页，编辑于2023年，星期三第四十二页，共八十八页，编辑于2023年，星期三五期之二：低血压休克期病程第4～6日后出现，体温徐退或骤降。热退后病情加重持续1～3日一般认为休克出现越早，持续时间越长，病情越重第四十三页，共八十八页，编辑于2023年，星期三五期之二：低血压休克期主要表现1.血压下降与脉搏增快2.面色与口唇苍白或发绀，肢端发凉，皮肤发花；3.意识障碍；4.少尿或无尿；5.中心静脉压降低：＜6mmHg。第四十四页，共八十八页，编辑于2023年，星期三五期之三：少尿期为本病的极期一般出现在第5-8病日，持续约3-5天，长者可达2周以上。主要表现：少尿或无尿和氮质血症肾性脑病出血倾向和贫血高血容量综合征电解质和酸碱平衡障碍并发症第四十五页，共八十八页，编辑于2023年，星期三五期之三：少尿期少尿或无尿和氮质血症少尿或无尿为急性肾衰竭最突出的表现24h内：500~1000ml为少尿倾向；＜500ml为少尿；＜50ml为无尿常伴不同程度的尿毒症、酸中毒、水中毒和电解质平衡失调。症状：厌食、恶心、呕吐、腹胀、顽固性呃逆；体征：面部和下肢浮肿，部分可出现肺水肿、胸水和腹水。实验室：BUN和Cr明显升高。第四十六页，共八十八页，编辑于2023年，星期三五期之三：少尿期肾性脑病代谢性脑病之一，多见于BUN＞50mmol/L或Cr＞1500umol/L的患者不同患者对高氮质血症耐受不同，发病时BUN和Cr水平可有明显差异症状：头昏、头痛、嗜睡、烦躁、谵妄，甚至抽搐、昏迷。体征：重者可出现锥体束征、踝阵挛和扑翼样震颤等。第四十七页，共八十八页，编辑于2023年，星期三五期之三：少尿期出血倾向和贫血进入少尿期几日后，外周血PLT明显回升，但皮肤、黏膜出血在本期常加重，可伴呕血、咯血、黑便和血尿少尿期持续1周以上者，多有轻重不等的贫血和高血压。第四十八页，共八十八页，编辑于2023年，星期三五期之三：少尿期高血容量综合征发生率较高，可能与发热末期和低血压休克期外渗于组织间隙和浆膜腔内的液体大量回吸收于血管内有关；休克期大量补液患者更易出现临床：面容胀满、体表静脉充盈怒张，脉搏洪大，血压增高，脉压增大，心音亢进及血液稀释，严重者可合并心衰、肺水肿和脑水肿。第四十九页，共八十八页，编辑于2023年，星期三五期之三：少尿期电解质和酸碱平衡障碍相对其它病因，本病较少合并代谢性酸中毒酸中毒：呼吸深大，重者Kussmaul呼吸；心肌收缩力下降，加重高钾血症，诱发DIC；低血钠和高血钾较常见，前者多为稀释性低钠，血钾多不超过6.5mmol/L。第五十页，共八十八页，编辑于2023年，星期三五期之三：少尿期并发症可合并多种并发症大出血严重感染（特别是下呼吸道及肠道）急性呼吸窘迫综合征（ARDS）心功能和/或肺功能衰竭肺水肿和/或脑水肿第五十一页，共八十八页，编辑于2023年，星期三五期之四：多尿期多出现在病程第2周，大多持续1-2周，少数可达数月24h尿量＞500~2000ml的增尿阶段——移行期尿量增至2000ml/24h即进入多尿期，重者可达5000~10000ml。轻症患者可无低血压休克期和少尿期，直接进入多尿期，极少数病人可无多尿期。第五十二页，共八十八页，编辑于2023年，星期三五期之四：多尿期增尿阶段尿量增多的三种形式骤增型：突增至1500ml/24h以上，对利尿剂反应好，多为轻型经过，预后良好；渐增型：尿量逐渐增加，平均200~500ml/24h，临床较为常见，预后较好；停滞型：尿量增至500~1500ml/24h左右后不再增加，多见于肾功能损害较重、年龄较大或原有肾病基础的患者，易演变为非少尿型肾衰甚至慢性肾衰竭。第五十三页，共八十八页，编辑于2023年，星期三五期之四：多尿期临床表现：少尿期表现的延续，如营养失衡、电解质紊乱、严重感染和出血等大量排尿易发生脱水、低血钾和低血钠，甚至二次休克（失水性休克）需加强监护和治疗第五十四页，共八十八页，编辑于2023年，星期三五期之五：恢复期多数病人，病后第3-4周尿量逐渐减至2000ml/24h左右肾脏尿浓缩稀释功能逐渐好转，精神、食欲和体力逐渐恢复少数重症患者需1-3月或更久患者仍可有乏力、头晕、食欲减退、腰痛，遗留持续多尿及夜尿增多等，实验室：轻中度蛋白尿，低比重尿，高血压，肾功能检查的异常第五十五页，共八十八页，编辑于2023年，星期三临床分型（按轻重程度）体温中毒渗出出血休克肾损伤轻型<39℃轻皮肤粘膜出血点无尿蛋白1～2＋，无少尿中型39～40℃中毒较重，球结膜水肿皮肤粘膜明显瘀斑低血压倾向或休克尿蛋白2～3＋，有少尿重型≥40℃重，中毒性精神症状皮肤瘀斑腔道出血明显休克少尿达5日无尿2日内危重型重型基础上出现以下情况之一者：难治性休克，重要脏器出血；少尿超出5d或尿闭2d以上，BUN高于42.84mmol/L；心力衰竭、肺水肿；严重感染；脑水肿、脑出血或脑疝等中枢神经并发症第五十六页，共八十八页，编辑于2023年，星期三几种特殊类型家鼠型：临床表现较轻，发热期较短，腰痛、眼眶痛及球结膜水肿多不明显，低血压休克及肾损害轻或无，五期经过不全，并发症少，病死率＜1%；小儿：起病急剧，热型不规则，高热；但全身中毒症状轻，可有脑膜刺激征；消化道症状明显；缺乏典型的“三红”，头痛腹痛为主，较少出血倾向和低血压休克，肾损害轻，病死率低；老年人：表现不典型，中低热多，可无发热，低血压休克出现早，发生率高。肾损害重；常合并消化道、肺部、CNS并发症，重型及危重型病例多，病死率高。第五十七页，共八十八页，编辑于2023年，星期三并发症继发感染肺部并发症大出血心脏并发症第五十八页，共八十八页，编辑于2023年，星期三并发症——继发感染属于院内感染或机会性感染，常见于少尿期和多尿期感染部位：肺部（70%以上），尿路、腹腔、皮肤软组织、深部脓肿和败血症等感染病原：以细菌和真菌为主，如金葡菌、大肠埃希菌、变形杆菌、铜绿或其它G-杆菌，以及白色念珠菌等第五十九页，共八十八页，编辑于2023年，星期三并发症——继发感染（临床表现）1.发热：发热期高热持续10日以上，或少尿、多尿期出现原因不明发热2.出现系统症状：呼吸、泌尿、消化3.长期卧床患者在褥疮、伤口或注射部位及会阴、肛周及邻近皮肤软组织，出现红肿热痛、脓性分泌物或静脉炎者4.剧烈寒战、高热、皮疹、关节痛、肝脾大、心肌炎或存在局部化脓灶，发生感染性休克或二次肾衰等；5.长期应用广谱抗生素及糖皮质激素者，应注意真菌感染第六十页，共八十八页，编辑于2023年，星期三并发症——肺部并发症本病最常见的并发症之一，发生率约60%，病死率为10.3%~18.8%。常见的有：原发性肺水肿、尿毒症肺、ARDS、继发性肺感染、心源性肺水肿和弥漫性肺泡出血。第六十一页，共八十八页，编辑于2023年，星期三并发尿毒症肺又名尿毒症间质性肺炎、尿毒症肺水肿占本病肺部并发症的28%左右，常发生于少尿末期和多尿初期多数患者无症状，17%可出现咳嗽或气短，重者可有呼吸困难。体温和外周血WBC、HGB可正常，肺部呼吸音可降低或湿罗音胸部X线：肺充血型、肺间质水肿型、肺泡水肿型、胸膜反应型或混合型，可伴心影增大转归良好，进入多尿期后逐渐自行消散，持续3-15日，多为6-8日。第六十二页，共八十八页，编辑于2023年，星期三并发ARDS占全部肺部并发症的9%多见于低血压休克期或血压稳定后1~2日主要根据症状、体征、胸部X线和血气分析结果进行诊断呼吸急促，氧合指数（PaO2/FiO2)≤300mmHg,（ALI）＜200（ARDS）X线胸片示：双肺均有斑片状渗出肺动脉楔压（PAWP）≤2.4kpa，或无左心房压力增高的证据。第六十三页，共八十八页，编辑于2023年，星期三ARDS的柏林标准（2012）第六十四页，共八十八页，编辑于2023年，星期三并发：继发性肺部感染占本病肺部并发症的10%。多为院内感染，主要见于重型及危重型患者少尿期急性期出现热程延长或体温复生，肺部叩诊浊音或闻有湿罗音，胸部X线提示新生或进展的浸润、实变或胸膜渗出，外周血WBC及NEUT增高，并具备下列条件之一者可诊断：1.出现新的脓痰或痰液性状有变化2.血中培养出病原3.自气管抽吸物、刷检或活检标本中分离到病原体第六十五页，共八十八页，编辑于2023年，星期三并发：心源性肺水肿主要见于少尿期，也可见于低血压休克期及多尿期，病死率可达80%以上早期可有胸闷、烦躁不安、气急、呼吸困难，坐位可好转；可有血压升高，颈静脉充盈，心音亢进，呼吸音粗；中期：呼吸困难加重，喘憋，平卧困难，烦躁，大汗，口唇发绀，双肺散在干湿性啰音，咳嗽加重；晚期：发绀严重，喘鸣呼吸，粉红色泡沫痰，意识障碍，心率＞120次/分，血压下降，呼吸衰竭第六十六页，共八十八页，编辑于2023年，星期三并发症——大出血本病的主要临床特征常见皮肤黏膜、鼻、泌尿系、胃肠道、肺及颅内等部位的出血实验室检查：血小板计数及功能；凝血功能和凝血因子检测第六十七页，共八十八页，编辑于2023年，星期三并发DIC主要见于低血压休克期初筛标准：1.PLT＜50×10~9/L，2.PT较正常延长3s以上，3.纤维蛋白原＜1.8g/L。确诊标准：鱼精蛋白副凝集试验（3P）早中期阳性，晚期阴性；优球蛋白溶解时间＜70min（正常120min），纤维蛋白原降解产物（FDP）＞20mg/L。初筛标准全部阳性，加上确诊标准1项即可诊断。第六十八页，共八十八页，编辑于2023年，星期三并发症——心脏并发症心脏损害是常见并发症中型以上几乎均在病程的某一时期存在心电图异常。轻型患者，可无症状或仅为非特异性心前区不适、心悸、乏力、头昏等；重症患者，可出现心力衰竭，还可见各种心律失常，如频发早搏和多源性早搏、阵发性室上速或室速、窦缓或高度AVB。第六十九页，共八十八页，编辑于2023年，星期三实验室检查——血象不同病期变化不同，对诊断和预后判定具有重要价值白细胞：病程第4日开始升高，低血压休克期和少尿期达峰，多在（15~30）×10~9/L，少数重症可达（50~100）×10~9/L；中性粒细胞核左移，重型可见类白血病反应。异型淋巴细胞：病程第1~2日即可出现，至4~5日达峰；一般为5%~14%，＞15%多属危重红细胞和血红蛋白：发热期末开始上升，低血压休克期达峰（＞150g/L），至少尿期下降，可用于判断血液浓缩和稀释情况，指导治疗血小板：第2日即可减少，低血压休克期和少尿期开始阶段最低（40~60）×109/L，并有异型和巨大血小板出现；少尿中后期开始恢复。第七十页，共八十八页，编辑于2023年，星期三异型淋巴细胞第七十一页，共八十八页，编辑于2023年，星期三实验室检查——尿常规肾脏损害是本病的早期特征第2-3病日开始出现尿蛋白，并迅速进展，可在1日内有1+突增至3+~4+，至多尿后期和恢复期转阴部分患者尿中可有红细胞或出现肉眼血尿肾损伤较严重者可有尿透明管型、颗粒管型和膜状物。第七十二页，共八十八页，编辑于2023年，星期三实验室检查——血液生化1.尿素氮和肌酐：低血压休克期即可升高，少尿期和多尿早期达峰，以后逐渐下降，升高程度和速度与病情呈正比2.血气分析：发热期和低血压休克期以呼碱为主；休克和少尿期以代酸为主，可伴呼碱；多尿期代碱为主，低钾性碱中毒尤为常见3.电解质：发热期和低血压休克期常低钾，少尿期高钾，多尿期复降低；血钠和氯全程均降低，以休克期和少尿期为著。第七十三页，共八十八页，编辑于2023年，星期三实验室检查——凝血功能出现DIC时可见血小板低于60×10~9/L,纤维蛋白原降低、凝血酶原时间延长、3P试验阳性；凝血酶凝固时间、纤维蛋白原定量、纤维蛋白降解产物、D-Dimer，用于判定继发性纤溶是否存在凝血酶原时间/凝血酶原活动度多在正常范围（与严重肝病不同）第七十四页，共八十八页，编辑于2023年，星期三实验室检查——免疫学CD4/CD8倒置HV的IgM、IgG、IgA、IgE升高总补体和补体C3、C4下降特异性循环免疫复合物第七十五页，共八十八页，编辑于2023年，星期三实验室检查——特异性检查病毒抗体测定单纯特异性IgG抗体双份血清（第1份起病1周内，第2份需间隔1周，最好多尿/恢复期）阳性且效价4倍及以上递增第七十六页，共八十八页，编辑于2023年，星期三实验室检查——特异性检查病毒核酸：RT-PCR间接免疫荧光检查WesternBlot用于病毒分型检测第七十七页，共八十八页，编辑于2023年，星期三诊断流行病学资料：发病前2个月内，野外作业及留宿史，与鼠类接触史流行季节临床表现：热退病重；三痛、三红；肾损害；出血；五期经过；实验室检查：“三高一低”：白细胞、中性粒、尿蛋白增高，血小板降低；异淋↑；特异性、IgM、IgG抗体；HV-RNA阳性；第七十八页，共八十八页，编辑于2023年，星期三鉴别诊断——发热期上呼吸道感染/流感：受凉或流感接触史流行性脑脊髓膜炎：冬春季，儿童，脑膜炎，皮肤瘀点流行性斑疹伤寒：发热伴头痛突出，外裴反应OX191:160伤寒：发热期长，面色苍白、淡漠、相对缓脉；嗜酸性粒细胞减少，肥达反应，血或骨髓培养阳性钩端螺旋体病：夏秋季，疫水，腓肠肌压痛和全身淋巴结肿大，血液镜检或培养阳性败血症第七十九页，共八十八页，编辑于2023年，星期三鉴别诊断——低血压休克期急性中毒性菌痢：夏秋季，儿童，不洁饮食史，起病急，以高热、畏寒、惊厥或精神萎靡为主，可迅速出现中毒性休克、呼衰或昏迷，粪便标本检测有助于诊断。休克型肺炎：受凉史，病初呼吸道症状，第2~3日出现低血压休克，X线检查有助于确诊。第八十页，共八十八页，编辑于2023年，星期三预后病死率5%～10%死亡原因有休克、尿毒症、肺水肿、出血等第八十一页，共八十八页，编辑于2023年，星期三治疗：原则把