对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析课件

药物分析第八

章游奎一湘潭大学化工学院本章主要内容

第一节结构与性质第二节鉴别试验第三节特殊杂质与检查第四节含量测定学习要求

一、掌握对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的结构和性质，代表性药物的鉴别、检查和含量测定的基本原理与方法。二、熟悉对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的杂质结构、危害、检查方法与含量限度。三、了解影响对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物稳定性的主要因素。第一节对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的结构与性质芳胺类药物分为两类芳伯氨基未被取代芳伯氨基被酰化一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与典型药物（一）基本结构与典型药物对氨基苯甲酸酯母体盐酸丁卡因盐酸普鲁卡因胺二、酰苯胺类药物的基本结构与典型药物（一）基本结构与典型药物酰化NHCO（一）酰苯胺类药物的基本结构与典型药物盐酸罗哌卡因盐酸妥卡尼对乙酰氨基酚（扑热息痛）醋氨苯砜（一）酰苯胺类药物的基本结构与典型药物5.吸收光谱特性：对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物分子结构中均含有苯环及相应的取代基与脂肪胺侧链，具有特征的紫外吸收光谱和红外光谱行为。6.其它特性：因结构中有芳伯氨基或同时具有脂烃胺侧链，其游离碱多为碱型油状液体或低熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂。其盐酸盐则易溶于水，难溶于有机溶剂。第二节、鉴别试验（一）重氮化-偶合反应

分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，均可发生此反应。Ar-NH2HClNaNO2重氮盐OH--萘酚橙黄~猩红色生成偶氮染料1.苯佐卡因和盐酸普鲁卡因ChP（2000）[鉴别]（1）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录Ⅲ）取供试品约50mg，加稀盐酸1m1，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性β-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。（一）重氮化-偶合反应（一）重氮化-偶合反应

1.与铜和钴离子反应：（芳酰氨的特征）

利多卡因与硫酸铜生成蓝紫色配位化合物，该有色物质溶入氯仿显黄色；与氯化钴生成亮绿色细小钴盐沉淀。（二）与重金属离子反应三、鉴别试验具体反应如下：2.羟肟酸铁盐反应

基于普鲁卡因胺分子中的

芳酰胺结构。（二）与重金属离子反应芳酰胺羟肟酸3.与汞离子反应盐酸利多卡因+H2NO3+Hg(NO3)2黄色对氨基苯甲酸酯＋H2NO3+Hg(NO3)2红色或橙黄色（二）与重金属离子反应具体的化学反应：2.苯佐卡因的鉴别

苯佐卡因+NaOH乙醇乙醇+I2

+NaOHCHI3（碘仿臭气，黄色沉淀）(三)水解产物反应(四)制备衍生物测熔点1.三硝基苯酚衍生物的制备：盐酸利多卡因和盐酸布比卡因黄色沉淀黄色沉淀

2.硫氰酸盐衍生物的制备：盐酸丁卡因

(五)制备衍生物测熔点白色结晶强酸制弱酸(七)红外吸收光谱法

盐酸普鲁卡因ChP（2010）

盐酸普鲁卡因胺[鉴别]（3）本品的红外光吸收图谱与对照的图谱一致。见书P244(一)盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查为什么要检查？怎样检查？采用HPLC进行检查。杂质来源：水解产生、脱羧、氧化三、特殊杂质检查流动相：磷酸二氢钾-甲醇=68:32检测波长：279nm三、特殊杂质检查(二)盐酸利多卡因注射液中2,6-二甲基苯胺的检查采用HPLC进行检查。(三)盐酸罗哌卡因光学纯度的检查盐酸罗哌卡因有两种对映体，一个是R构型，一个是S构型。其中R-盐酸罗哌卡因对心脏毒性大，要限制其含量，其限量是0.5%。四、含量测定Ch.P2010中的苯佐卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因胺及其制剂可直接采用本法；醋氨苯砜及注射液水解后用本法。Ar-NH2;Ar-NHCOR;Ar-NO2均可采用此法。即：具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。具潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺基药物（对乙酰氨基酚等）经水解，芳香族硝基化合物（如无味氯霉素）经还原，也可用本法测定。（一）亚硝酸钠滴定法

还原1.原理：Ar-NHCOR+H2OAr-NH2+RCOOHH+Ar-NH2+NaNO2+2HClAr-N2+Cl-+NaCl+2H2O四、含量测定（一）亚硝酸钠滴定法

测定主要条件：(1)加KBr增加反应速度重氮化的反应历程为：NaNO2+HClHNO2+NaClHNO2+HClNOCl+H2OKHCl（一）亚硝酸钠滴定法

四、含量测定重氮化的反应历程为：控速步骤KBr+HClHBr+KClHNO2+HBrNOBr+H2OKHBr∵

KHBr比KHCl大300倍∴生成NOBr量大得多∴加快反应速度重氮化的反应历程为：

(2)加过量HCl加速反应：

①重氮化速度加快；

②重氮盐在酸性介质中稳定；

③防止生成氨基偶氮化合物。

Ar-N2+Cl-+H2N-Ar

Ar-N=N-NH-Ar+HCl

一般摩尔比为Ar-NH2:HCl=1:2.5~6。（一）亚硝酸钠滴定法

四、含量测定(3)室温条件下滴定:温度高反应速度快；每升高10℃加快2.5倍但太高,可使Ar-N2+Cl-+H2OAr-OH+N2+HCl(4)滴定管尖端插入液面下滴定（一）亚硝酸钠滴定法

四、含量测定3.指示终点的方法(实验装置见书P250)

(1)永停滴定法

溶液检流计

终点前：

无过量无电流

HNO2

终点时：有过量有电流（使指针偏离零

HNO2永停在某一位置）

(2)外指示剂法

用KI-淀粉指示剂指示终点的原理：

2NaO2+2KI+4HCl

2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2OVV（3）内指示剂法

中性红不可逆指示剂（3）内指示剂法

中性红不可逆指示剂(4)电位法四、含量测定(二）非水溶液滴定法

基于盐酸丁卡因、盐酸利多卡因和盐酸布比卡因侧链叔胺氮具有弱碱性，因此采用非水溶液滴定法测含量。在滴定盐酸布比卡因时，因其在冰醋酸中碱性弱，加醋酐可增加其碱性。因醋酐合乙酰氧离子比醋酐合质子的酸性强，可增加碱性。2(CH3CO)2O(CH3CO)3O++CH3COO-2［B]HCl+Hg(Ac)22[B]HAc+HgCl2[B]HAc+HClO4[B]HClO4+HAc盐酸利多卡因非水溶液滴定法反应过程如下：四、含量测定

1.对盐酸丁卡因的含量测定

根据朗伯比尔定律计算其含量。

（三）紫外分光光度法四、含量测定此法主要用于盐酸普鲁卡因注射液的测定。因该注射液中常含有降解产物对氨基苯甲酸；可以苯甲酸为内标同时测定两者的含量，该法简单准确。

色谱条件：色谱柱为μBondapakC18300mm×4mm

流动相为甲醇－1％HAc(40:60);UV检测器250nm.

（四）HPLC法四、含量测定98：133．盐酸普鲁卡因胺常用的鉴别反应有（）A.重氮化—偶合反应B.羟肟酸铁盐反应C.氧化反应D.磺化反应E.碘化反应相关练习题97：137．采用亚硝酸钠法测定含量的药物有（）A.苯巴比妥B.盐酸丁卡因C.苯佐卡因D.醋氨苯砜E.盐酸去氧肾上腺素

相关练习题95：85．下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者（）A.乙酰水杨酸B.对氨基水杨酸钠C.对乙酰氨基酚D.普鲁卡因E.苯佐卡因

相关练习题96：81（99：72）.亚硝酸钠滴定法中，加KBr的作用是（）A.添加BrB.生成NO+·Br

，加快反应速度C．生成HBrD.生成Br2E.抑制反应进行

相关练习题95：75．中国药典所收载的亚硝酸钠滴定法中指示终点的方法为（）A.电位法B.永停法C.外指示剂法D.内指示剂法E.自身指示剂法

相关练习题96：127．亚硝酸钠滴定法中，可用于指示终点的方法有（）A.自身指示剂法B.内指示剂法C.永停法D.外指示剂法E.电位法

相关练习题例1.ChP（2000）亚硝酸钠滴定法测定对氨基水杨酸钠的含量时，指示滴定终点的方法为（）A.自身指示终点法B.电位法指示终点C.永停滴定法D.氧化还原指示剂法E.酸碱指示剂法

相关练习题例3.盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的反应条件是（）A.强酸B.加入适量溴化钾C.室温（10～30℃）下滴定D.滴定管尖端深入液面E.永停法指示终点

相关练习题练习与思考[A型题]1．盐酸普鲁卡因注射液中检查的特殊杂质是A.水杨醛B.间氨基酚C.水杨酸D.对氨基苯甲酸E.氨基酚2．对乙酰氨基酚中检查的特殊杂质是A.水杨醛B.间氨基酚C.对氨基酚D.苯甲酸E.苯酚3．肾上腺素和盐酸去氧肾上腺素中检查的特殊杂质是A.水杨醛B.间氨基酚C.对氨基酚D.酮体E.苯甲酸[B型题]A。硫酸铜反应B.氧化反应C.还原反应D.水解后重氮化-偶合反应E.重氮化-偶合反应1.盐酸利多卡因2.肾上腺素3.盐酸普鲁卡因4．对乙酰氨基酚ABED练习与思考A.溴量法B.紫外分光光度法

C.亚硝酸钠滴定法D.RP-HPLC法

E.非水滴定法

5.盐酸去氧肾上腺素

6.肾上腺素注射液

7.盐酸普鲁卡因

ADC练习与思考[X型题]

1.直接能与FeCl3产生颜色反应的药物有A。盐酸普鲁卡因B.盐酸去氧肾上腺素C.对乙酰氨基酚D.盐酸利多卡因E.盐酸丁卡因2.直接和水解后能发生重氮化-偶合反应的药物有A。盐酸