ACS双联抗血小板治疗现状与未来-full

目录聚焦双抗最佳疗程—一波还三折正确应对双抗出血并发症----防重于治传统药物双倍剂量疗效及安全性探讨---柳暗花未明新型P2Y12受体拮抗剂---DES抗栓的新选择第一页，共50页。聚焦双抗最佳疗程众说纷纭何去何从第二页，共50页。心血管死亡或心肌梗死的联合终点0.150.100.050.0040100200300400累积事件率31%RRRp=0.002随访天数阿司匹林波立维+阿司匹林12.6%8.8%共2658例行PCI的非ST段抬高ACS患者，随机给予氯吡格雷或安慰剂治疗，所有患者均接受阿司匹林治疗，随访间期为

3–12个月Lancet2001;358:527–33非ST段抬高ACS患者PCI术后

连续服用双抗1年显著降低缺血事件风险第三页，共50页。04682121824DESBMS

氯吡格雷组未用氯吡格雷组氯吡格雷组未用氯吡格雷组累计事件发生率(%)(月)JAMA.2007;297:(doi:10.1001/jama.297.2.joc60179)共入选了4666例患者，

随机分为分为4组：DES使用氯吡格雷组、DES未使用氯吡格雷组、BMS使用氯吡格雷组、BMS未使用氯吡格雷组。主要重点事件为：非致死性心梗、死亡、复合性死亡或心梗。DES术后双抗治疗2年显著降低心血管事件风险第四页，共50页。JAMA.2002;288:2411-2420ACS患者双抗治疗持续1年显著降低心血管事件发生风险随机、双盲、安慰剂对照研究，n=2116，随访1年。结果显示，阿司匹林联合氯吡格雷长期治疗使死亡、心肌梗死或脑卒中的联合发病风险相对降低26.9%。CREDO研究26.9%阿司匹林＋氯吡格雷阿司匹林＋安慰剂心梗，中风或死亡发生率(%)随机化后的月数0369128.5%11.5%051015p=0.02第五页，共50页。延长噻吩吡啶治疗至15个月获益大于风险NEnglJMed2007;357:2001-20151050事件率普拉格雷氯吡格雷普拉格雷氯吡格雷主要疗效终点*重要安全终点**（天）4500601201802403003603904203302702101509030TRITON-TIMI38试验（%）*心源性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中**与冠脉桥血管无关的TIMI大出血HR=1.32P=0.03HR=0.81P＜0.00115个月12.1%9.9%2.4%1.8%第六页，共50页。Circulation2008;117;296-3292007ACC/AHAST段抬高性心肌梗死治疗指南对于ST段抬高性心肌梗死患者，无论其是否接受再灌注治疗，给予双抗长期维持治疗（如，1年）是合理的第七页，共50页。0201015253052.17.25.3117.3181227支架内血栓死亡死亡或非致命性心梗非致死性

心梗终点事件发生率(%)DAT<6个月DAT>6个月P=0.595P=0.707P=0.062P=0.072JCardiol(2011),doi:10.1016/j.jjcc.2011.02.0052004年7月~2006年8月共入选了1293例患者，

行SES术后低风险患者随机分为DAT（双抗治疗）治疗（<6个月）组和DAT治疗（>6个月）组，主要重点事件为：支架内血栓、非致死性心梗、死亡、或非致命性心梗SES术后低风险患者双抗治疗6个月以上无显著获益第八页，共50页。有研究表明，服用双抗超过6个月并没有获得预期的临床收益1.02.03.0支架内血栓发生率（%）0.20.7900p=0.120.10.080.911.760.070.0800.720.140.202.1000.060.11p=0.48p=0.73p=0.8p=0.11p<0.001p=0.37p=0.72p=0.02p=0.83p=0.71p=0.004p=0.63p=0.84p=0.71停用双抗仅停用阿司匹林仅停用氯吡格雷均未停用<30天31~180天181~365天366~548天549~730天Circulation.2009;119:987n=10778，西罗莫司DES，随访2年j-CypherRegistry第九页，共50页。01233657300P=0.17阿司匹林+氯吡格雷阿司匹林随访时间（天）累积发生率（%）REAL-LATE及ZEST-LATE研究NEnglJMed.

2010Apr15;362(15):1374-82心肌梗死或心源性死亡n=2701，随机分组，1357例患者接受DAT治疗（氯吡格雷75mg/天，阿司匹林100-200mg/天），1344例患者接受阿司匹林单联抗血小板治疗。主要终点为复合性心肌梗死及心源性死亡。置入DES术后持续双抗治疗2年

心血管事件风险反而增加第十页，共50页。ESC2010心肌血运重建指南更新DES术后双联抗血小板疗程6－12个月第十一页，共50页。不稳定性心绞痛及非ST段抬高型心肌梗死患者，理想的双抗治疗应持续至少1年（Ⅰ,A）Circulation.

2011Mar282011ACCF/AHA不稳定性心绞痛及非ST段抬高型心肌梗死治疗指南第十二页，共50页。2X2因子研究，随机入选722例冠脉疾病患者进行双联抗血小板治疗6个月，和721例患者双联抗血小板治疗一年，结果显示双联抗血小板治疗6个月和12个月的患者1年靶血管失败（TVF）率相当。累积发病率%2011ACC最新公布EXCELLENT研究显示双抗治疗6个月与12个月疗效无差异1年靶血管失败（TVF）率第十三页，共50页。双抗的最佳疗程:依然存在争议1year15m6mj-CypherRegistryTRITON-TIMI38CREDO低危患者更倾向于6个月双抗治疗第十四页，共50页。目录聚焦双抗最佳疗程—一波还三折正确应对双抗出血并发症----防重于治传统药物双倍剂量疗效及安全性探讨---柳暗花未明新型P2Y12受体拮抗剂---DES抗栓的新选择第十五页，共50页。双联抗血小板治疗增加出血风险，

该如何解决？阿司匹林氯吡格雷双嘧达莫VKA阿司匹林+VKA阿司匹林+氯吡格雷BMJ,2006.333:726.发牛上消化道出血的0R值双联抗血小板治疗增加出血风险第十六页，共50页。抗血小板药物消化道损伤和治疗中国专家共识对植入支架后患者的建议双联抗血小板治疗发生出血轻微出血严重出血危及生命持续消化道出血考虑减少药物种类和剂量继续双抗治疗停用所有抗凝和抗血小板药物中华内科杂志2009年7月第48卷第7期2009年《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识》推荐：第十七页，共50页。预防才是防止出血的关键高危人群筛查联用PPI《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识》明确指出：中华内科杂志.2009;48(7):607-11.高危人群年龄＞65岁有消化道溃疡或出血病史合并Hp感染联合抗血小板治疗或抗凝治疗联合使用非甾体类抗炎药物联合使用糖皮质激素类药物第十八页，共50页。专家共识对溃疡出血复发的高危患者，不建议氯吡格雷替代阿司匹林2009年《抗血小板药物消化道损伤和治疗中国专家共识》推荐：中华内科杂志2009年7月第48卷第7期第十九页，共50页。阿司匹林联合PPI治疗

安全性优于氯吡格雷阿司匹林＋埃索美拉唑组治疗52周，复发性溃疡的累积发生率为

0170例服用小剂量阿司匹林后发生溃疡出血的患者，随机分为两组阿司匹林＋埃索美拉唑20mgTwicedaily或氯吡格雷组75mg/d，随访52周复发性溃疡的累积发生率%（n=86）（n=84）P=0.0019

0

13.6%ClinicalGastroenterologyandhepatology2006;4;860-865第二十页，共50页。对于阿司匹林导致的消化道溃疡、出血患者，不建议氯吡格雷替代NEnglJMed2005;352:238-244.氯吡格雷（75mg/d)0.7%（n=159）7.9%（P=0.001）8.6%（n=161）阿司匹林（80mg/d）加奥索美拉唑1086420024681012随访（月）累计再发性溃疡出血的(%)320例既往服用阿司匹林后发生消化道出血的患者，再次服用阿司匹林＋PPI或氯吡格雷：第二十一页，共50页。阿司匹林+PPI显著降低消化性溃疡患者出血风险AmJGastroenterol2007;102:507–51510.5保护风险PPIH2受体拮抗剂硝酸盐硝酸盐和胃粘膜保护剂与消化性溃疡出血风险分析

阿司匹林100–300mg/d组试验组:N=372;安慰剂组:N=38110.5保护风险PPIH2受体拮抗剂硝酸盐所有NA-NSAIDs病例试验组:N=657;安慰剂组:N=5110.5第二十二页，共50页。JAmCollCardiol.2008Jan22;51(3):256-60.N=124ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+安慰剂组vs.ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+PPI（20mg/d）。分别于第1和7天检测CLO抑制血小板功能的特异性指标磷酸化VASP。PPI显著降低氯吡格雷的抗血小板功效OCLA研究氯吡格雷+安慰剂组氯吡格雷+PPI组第一天第七天血小板活性指数（%）P<0.000183.283.939.851.4FDA警告应谨慎联合使用氯吡格雷与奥美拉唑。——第二十三页，共50页。氯吡格雷联用PPI增加心血管事件风险研究者研究类型人群主要终点人数结果OR/HR(95%CL)Juurlink（2009）巢式病例对照研究心梗出院后患者死亡或90天内心肌梗死病例组：734(PPI:194)对照组：2057(无PPI:424)全部PPIs：OR1.27（1.03-1.57）Hb（2009）前瞻性队列心梗或心绞痛出院后患者死亡或因心梗、心绞痛再住院PPI:5244无PPI:2961全部PPIs：OR1.25（1.11-1.41）Gupta（2009）前瞻性队列PCI心肌梗死，靶血管损害，死亡PPI:5244无PPI:2961OR1.95（1.09-3.49）Gaglia（2010）前瞻性队列PCI再住院，Q-波心肌梗死，支架内血栓，死亡PPI:318无PPI:502HR1.8（1.1-2.7）Stockl（2010）前瞻性队列心梗或PCI出院后患者因心肌梗死或PCI再住院PPI:1033无PPI:1033全部PPIs：因心梗再住院：HR1.93（1.05-3.54）因PCI或心梗再住院：HR1.64（1.16-2.32）JACC.2010;56;2051-2066.第二十四页，共50页。2010年3月，FDA要求氯吡格雷

处方信息中添加黑框警告黑框警告警示：不能有效代谢该药物（即“弱代谢”）的患者可能无法获得药物的充分疗效第二十五页，共50页。2010年6月，ACCF/AHA发布临床声明

谨慎处理氯吡格雷弱代谢患者J.Am.Coll.Cardiol.publishedonlineJun28,2010;ACCF/AHA临床声明对FDA将氯吡格雷添加黑框警告的做法给予了肯定ACCF/AHA联合声明强调临床医生应重视对氯吡格雷代谢不良的高危人群的识别，推荐对该氯吡格雷代谢不良的高危人群选择替代抗血小板治疗；定期对血小板功能进行随访是进一步确保充分抑制血小板功能的先决条件第二十六页，共50页。一些不同的声音：氯吡格雷联用PPI不增加心血管事件风险研究者研究类型人群主要终点人群结果Odonoghue（2009）前瞻性队列和随机对照研究行PCI治疗的ACS患者心肌梗死，脑卒中，心血管死亡PPI:2257无PPI:4538全部PPIs：HR0.94（0.80-1.11）Simon（2009）队列研究急性心肌梗死患者心肌梗死，脑卒中，心血管死亡（1年）PPI:1606无PPI:602单变量分析：全部PPIs：HR0.92（0.73-1.16）多变量分析：NSRay（2010）前瞻性队列研究心肌梗死，稳定性心绞痛，PCI,CABG患者心肌梗死，脑卒中，心血管死亡PPI:7593无PPI:13003全部PPIs：HR0.99（0.82-1.19）JACC.2010;56;2051-2066.第二十七页，共50页。天03060901201501802102402703003303603900.900.920.940.960.981.00安慰剂PPICOGENT：

双重抗血小板治疗+PPI安全FDA对试验结果质疑，鉴于研究设计及随访的局限性，研究结果有待考证。HR=1.02

95%CI=0.70;1.51存活比例2009TCT第二十八页，共50页。2010ACCF/ACG/AHA专家共识

——氯吡格雷联用PPI8.关于使用PPIs联合噻吩吡啶类药物的临床决定必须考虑心血管事件和消化道出血并发症来平衡整体风险和获益；9.使用血小板分析作为替代终点的药代动力学和药效学研究表明，联合使用氯吡格雷和PPI降低氯吡格雷的抗血小板作用。已有充分证据证明奥美拉唑和氯吡格雷之间存在相互作用。目前还未证实这些替代终点转化为具有临床意义终点的不同之处；10.一些观察性研究和一项随机对照临床研究表明使用噻吩吡啶类药物和PPIs对心血管事件的预后作用不一致。不能排除是由于临床上重要的药物相互作用，尤其是在特定的亚组中，如氯吡格雷慢代谢患者；11.目前尚未证实用药物基因检测或是血小板功能检测来评价噻吩吡啶类药物联合PPIs的作用JACC.2010;56;2051-2066.第二十九页，共50页。目录聚焦双抗最佳疗程—一波还三折正确应对双抗出血并发症----防重于治传统药物双倍剂量疗效及安全性探讨---柳暗花未明新型P2Y12受体拮抗剂---DES抗栓的新选择第三十页，共50页。CURRENTOASIS-7研究试验设计CURRENTOASIS7NEnglJMed2010;363:930-4225,086例ACS患者R氯吡格雷双倍剂量组氯吡格雷标准剂量组阿司匹林高剂量组300-325mg/d第1天第2天第8天600mg负荷剂量150mg/d300mg负荷剂量75mg/d75mg/d主要终点：第30天的心血管死亡，心肌梗死，脑卒中2*2析因设计300mg负荷剂量75mg/d氯吡格雷双倍剂量组600mg负荷剂量150mg/d75mg/d阿司匹林高剂量组300-325mg/d阿司匹林低剂量组75-100mg/d阿司匹林低剂量组75-100mg/d氯吡格雷标准剂量组第30天N=12520N=12507N=12579N=12566第三十一页，共50页。双倍剂量12,52012,20912,08712,03211,99611,981标准剂量12,56612,23412,10912,04512,01111,990ACS人群：双倍剂量氯吡格雷较标准剂量降低主要终点事件无差异0.050.040.030.020.010.00302724211815129630标准剂量组双倍剂量组天累积风险比NEnglJMed2010;363:930-42HR0.94,95%CL(0.83-1.06)P=0.304.2%4.4%主要终点事件主要终点：第30天的心血管死亡，心肌梗死，脑卒中CURRENTOASIS7第三十二页，共50页。PCI人群：氯吡格雷双倍剂量显著降低主要终点事件及支架内血栓发生风险0.050.040.030.020.010.00302724211815129630双倍剂量870384508364833383158303标准剂量856083418274824582288223标准剂量组双倍剂量组HR0.86,95%CL(0.74-0.99)P=0.039累积风险比3.9%4.5%降低14%主要终点事件TheLancet.2010;376(9748):1233-1243.标准剂量组双倍剂量组HR0.54,95%CL(0.39-0.74)P=0.00010.7%1.3%降低46%3027242118151296300.0140.0100.0080.0060.0040.0020.000.012870385618482845584388428856084448390836683568347确定的支架内血栓事件CURRENTOASIS7第三十三页，共50页。双倍剂量氯吡格雷较标准剂量显著增加大出血事件终点双倍剂量组标准剂量组HR(95%CL)P值大出血研究标准313（2.5）255（2.0）1.24（1.05-1.46）0.01TIMI标准210（1.7）168（1.3）1.26（1.03-1.54）0.03少量出血631（5.1）538（4.3）1.18（1.05-1.33）0.01需要治疗的人数HR(95%CL)1.24（1.05-1.46）1.26（1.03-1.54）1.18（1.05-1.33）P值0.010.030.01NEnglJMed2010;363:930-42CURRENTOASIS71.41（1.09-1.83）1.34（0.99-1.82）1.36（0.97-1.90）0.0090.0600.074需要治疗的人数ACS人群PCI人群TheLancet.2010;376(9748):1233-1243.第三十四页，共50页。低剂量与高剂量阿司匹林

疗效与安全性相当双倍剂量12,50712,20412,07512,01811,98311,962标准剂量12,57912,23912,12112,05912,02412,0090.050.040.030.020.010.00302724211815129630低剂量组高剂量组天数累积风险比HR0.97,95%CL(0.86-1.09)P=0.61NEnglJMed2010;363:930-424.2%4.4%CURRENTOASIS7HR(95%CL)0.99（0.84-1.17）1.09（0.89-1.34）1.13（1.00-1.27）P值0.900.390.04需要治疗的人数ACS主要终点事件全人群主要出血事件第三十五页，共50页。GRAVITAS试验设计稳定性心绞痛/心肌缺血或非ST段抬高心肌梗死患者使用DES行PCI治疗，未使用GpIIb/IIIa抑制剂PCI术前12-24h检测血小板功能残留血小板活性高残留血小板活性不高R1:1N=2214N=3215P2Y12反应单位（PRU）≥230R高剂量氯吡格雷治疗N=1109氯吡格雷600mg负荷剂量，氯吡格雷150mg/d阿司匹林75-162mg/d安慰剂负荷剂量，氯吡格雷75mg/d+安慰剂/d阿司匹林75-162mg/d安慰剂负荷剂量，氯吡格雷75mg/d+安慰剂/d阿司匹林75-162mg/d标准剂量氯吡格雷治疗N=1105标准剂量氯吡格雷治疗N=586第30天和第6个月：临床随访；检测血小板功能是否主要终点：心血管死亡，心肌梗死，支架内血栓N=5429JAMA.

2011;305(11):1097-1105GRAVITAS第三十六页，共50页。氯吡格雷高剂量较标准剂量显著降低残留高血小板反应性高N=1105N=1013N=940N=1105N=1013N=940PCI术前30天6个月PCI术前30天6个月30天时PRU≥230患者的比例：高剂量vs.低剂量患者：62%vs.40%P2Y12反应单位（PRU）值标准剂量组高剂量组2305004003002000100P=0.98P<0.001残留血小板活性高患者的药效：氯吡格雷高剂量vs.标准剂量P<0.001JAMA.

2011;305(11):1097-1105GRAVITAS第三十七页，共50页。高剂量或标准剂量氯吡格雷

降低心血管事件风险无差异432100306090120150180210标准剂量氯吡格雷HR1.01(95%CL0.58-1.76)P=0.98双倍剂量1109105610291017100799874754标准剂量11051057102810201015100577353主要终点：心血管死亡，心肌梗死，支架内血栓累积的主要终点事件发生率（%）高剂量氯吡格雷残留血小板活性高的患者高剂量vs.标准剂量JAMA.

2011;305(11):1097-1105GRAVITAS第三十八页，共50页。安全性终点：高剂量较标准剂量

氯吡格雷出血事件无显著差异P=0.10P=0.18严重或危及生命出血：致死性出血，颅内出血，或出血导致血液动力学改变需要输血或补液，使用强心剂，或手术；中等量出血：出血导致灌注不足，但未达严重出血标准患者数（%）残留血小板活性高的患者高剂量vs.标准剂量GRAVITASJAMA.

2011;305(11):1097-1105第三十九页，共50页。未来我们应该如何选择？CURRENTOASIS7：氯吡格雷双倍剂量疗效与标准剂量相当，且增加大出血事件风险

GRAVITAS：氯吡格雷高剂量可显著降低残留高的血小板反应性，但并不降低主要血管事件发生风险进行血小板活性检测？选择新型P2Y12药物，如替卡格雷？普拉格雷？or第四十页，共50页。目录聚焦双抗最佳疗程—一波还三折正确应对双抗出血并发症----防重于治传统药物双倍剂量疗效及安全性探讨---柳暗花未明新型P2Y12受体拮抗剂---DES抗栓的新选择第四十一页，共50页。替卡格雷、普拉格雷、氯吡格雷的代谢机制NEnglJMed.2009;361:1108-11.第四十二页，共50页。普拉格雷较氯吡格雷显著降低ACS患者PCI术后缺血性事件发生率NEnglJMed2007;357:2001-20151050事件率普拉格雷氯吡格雷普拉格雷氯吡格雷主要疗效终点*重要安全终点**（天）4500601201802403003603904203302702101509030TRITON-TIMI38试验（%）*心源性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中**与冠脉桥血管无关的TIMI大出血HR=1.32P=0.03HR=0.81P＜0.00115个月12.1%9.9%2.4%1.8%行PCI的ACS的患者13,000例第四