2015年湖南衡阳肺癌内科治疗

晚期非小细胞肺癌的个体化治疗第一页，共66页。在III期临床研究中内科治疗所能达到的最好疗效第二页，共66页。研究患者人群TKI病例数PFS(月)OS(月)TKI化疗HR(95%CI)TKI化疗HR(95%CI)III期临床中腺癌患者亚组分析IPASS亚裔、不吸烟G2619.56.30.48(0.36-0.64)21.621.90.78(0.50-1.20)FirstSignal韩裔、不吸烟G428.46.70.61(0.31-1.22)30.626.50.82(0.352-1.922)EGFR突变人群中进行的III期临床NEJ002日本G22810.85.40.322(0.236-0.438)27.726.60.88(0.634-1.241)WJTOG3405日本G1729.66.60.520(0.378-0.715)35.538.81.185(0.767-1.829)OPTIMAL中国E15413.14.60.16(0.10-0.26)32.137.51.065EURTAC高加索裔E1739.75.20.37(0.25-0.54)19.319.50.80(0.47-1.37)EGFR突变患者TKI与化疗比较的III期临床研究1.Mok,etal.NEJM2009;2.Hanetal.JCO2012.3.Maemondo,etal.NEJM2010;4.Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;5.Zhou,etal.LancetOncol2011;

6.Roselletal.LancetOncol2012.第三页，共66页。晚期肺癌确诊后化疗时机的选择KristaNoonan,etal.2013WCLCoralabstractsession,O15.01.第四页，共66页。“观察等待”策略应用社区新诊断

晚期NSCLC患者研究KristaNoonan,etal.2013WCLCoralabstractsession,O15.01.第五页，共66页。研究结果研究共入组694例患者。中位年龄66岁（29-90岁）；PS评分：0-1，51%；男性：52%；非鳞癌/鳞癌/组织学未定患者各自比例：40%、19%、41%；城市19%，郊县81%。患者治疗选择如右图所示。WW原因分析：放疗98例（59%）无症状29例（17%）有症状但有干预计划10例（6%）无症状多病灶3例（2%）未知3例（2%）KristaNoonan,etal.2013WCLCoralabstractsession,O15.01.第六页，共66页。研究结果:OSKristaNoonan,etal.2013WCLCoralabstractsession,O15.01.第七页，共66页。研究结果:OSKristaNoonan,etal.2013WCLCoralabstractsession,O15.01.第八页，共66页。研究结论观察到有1/4新诊断的晚期NSCLC患者经肿瘤专科咨询后进入“观察等待”模式；尽管随访间隔相近，接近50%的患者后续未接受到化疗；错失化疗患者的风险达2.2采取WW策略患者如后续接受化疗，生存与采取立即化疗患者OS相似，而失去化疗机会者生存较差。本研究表明应该慎用观察等待模式，应在前瞻性研究中探讨适合WW患者和肿瘤特征。KristaNoonan,etal.2013WCLCoralabstractsession,O15.01.第九页，共66页。晚期肺癌能否从分子学指导下的治疗中获益？第十页，共66页。分子学分析指导下治疗晚期NSCLC全球III期研究分层因素：PS、性别、既往(新)辅助治疗治疗：6周期、无维持治疗、无贝伐单抗主要入组条件：IIIB(湿性)/IV期NSCLC，PS0-1，可测量疾病，FFPE组织块并有蛋白表达数据计划入组：267例(254个事件)BeplerG,etal.2013ASCOAbstract8001.招募：运输组织块，筛选符合条件受试者主要终点：无进展生存AQUA测定RRM1及ERCC1随机分组低RRM1≤40.5高RRM1低RRM1≤40.5高RRM1低ERCC1≤66.0健择+卡铂多西他赛+卡铂低ERCC1≤66.0健择+卡铂高ERCC1健择+多西他赛多西他赛+长春瑞滨高ERCC12:1N=275第十一页，共66页。研究结果：PFS和OS（ITT）BeplerG,etal.2013ASCOAbstract8001.1.00.80.60.40.20.006121824303642对照组(n=92)中位PFS：6.9个月6个月PFS：56.5%研究组(n=183)中位PFS：6.1个月6个月PFS：52.0%Log-rankP=0.181时间(月)1.00.80.60.40.20.00612182430364248对照组(n=92)中位OS：11.3个月12个月OS：46.6%研究组(n=183)中位OS：11.0个月12个月OS：46.1%Log-rankP=0.656时间(月)PFSOS第十二页，共66页。针对已知靶点治疗的重要性第十三页，共66页。肺癌突变联盟（LCMC）研究

1007例肺腺癌检测10种驱动基因EGFR、ALK、MET、KRAS、HER2、AKT1、BRAF、MEK、

NRAS、PIK3CAMarkG.K,,etal.2013WCLCPL.03-07

p<0.0001第十四页，共66页。EGFR敏感突变人群一线靶向治疗与化疗的比较第十五页，共66页。LUX-Lung6：比较阿法替尼与吉西他滨/顺铂

一线治疗EGFR突变阳性的亚裔晚期肺腺癌一项仅在亚洲地区开展的多中心随机开放III期临床研究EGFR突变阳性亚裔肺腺癌IIIB/IV期PS0-1既往未化疗(N=364)A:阿法替尼40mg/d(n=242)GC:吉西他滨1000mg/m2d1,8+顺铂75mg/m2q3w最多6周期(n=122)主要终点PFS(中心独立评估)R2:1患者特征A组(%)GC组(%)女性64.068.0不吸烟74.881.1外显子19缺失51.250.8L858R38.037.7WuYL,etal.2013ASCOAbstract8016.第十六页，共66页。研究结果：PFS、ORR和DCR疗效终点A组GC组HRP值mPFS(独立评估)11.0m5.6m0.28<0.0001mPFS(研究者评估)13.7m5.6m0.26<0.0001ORR66.9%23.0%-<0.0001DCR92.6%76.2%-<0.0001OS(基于43%事件)--0.950.7593WuYL,etal.2013ASCOAbstract8016.结论：LUX-Lung6是迄今为止在EGFR突变人群中开展的最大规模的研究，进一步证明阿法替尼治疗有效且安全性可管理，临床获益多于标准

化疗第十七页，共66页。ENSURE：比较厄洛替尼对照吉西他滨/顺铂一线治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者年龄≥18岁组织学或细胞学确诊未经化疗IIIB/IV期NSCLCEGFR基因突变

ECOGPS0–2N=217R

厄洛替尼150mg/天

直至疾病进展或不能耐受的毒性(N=110)主要终点：研究者评估的无进展生存期(PFS)*次要终点：总生存(OS),客观有效率(ORR),疾病控制率(DCR),安全性分层因素突变类型PS评分性别国家计划73%PFS事件后进行中期分析（截止2012/7/20）由于厄洛替尼疗效明显优于化疗，独立数据监测委员会建议终止试验所有PFS事件后进行更新分析（截止2012/11/19）*独立审查委员会(IRC)评估用于证实研究者的评估结果YilongW,etal.2013WCLCP1.11-021.第十八页，共66页。研究结果：PFS（中期分析*）*截止2012/7/20YilongW,etal.2013WCLCP1.11-021.研究者评估独立审查委员会评估第十九页，共66页。研究者评估的PFS中期分析（截止2012/7/20）更新分析（截止2012/11/19）厄洛替尼吉西他滨+顺铂厄洛替尼吉西他滨+顺铂19外显子缺失,n57615761中位，月11.14.211.14.3HR（95%CI）0.20(0.11-0.37)0.20(0.12-0.33)21外显子L858R，n52465746中位，月8.37.18.35.8HR（95%CI）0.57(0.31-1.05)

0.54(0.32-0.90)研究结果：EGFR突变类型亚组分析厄洛替尼组中有1例患者是20号外显子突变，故未纳入此亚组分析两种突变类型亚组分析均可见显著的治疗获益，其中19外显子缺失亚组获益更明显CI＝可信区间YilongW,etal.2013WCLCP1.11-021.第二十页，共66页。研究结果：ORR和DCR中期分析更新分析%YilongW,etal.2013WCLCP1.11-021.结论：对于EGFR突变的亚裔患者，厄洛替尼较化疗显著延长PFS，提高ORR/DCR，且未出现新的不良事件。第二十一页，共66页。二线靶向治疗是否需要检测EGFR突变状态？EGFR野生型二线化疗与靶向治疗的对比第二十二页，共66页。DELTA：比较厄洛替尼与多西他赛二、三线治疗EGFR野生型或突变型晚期NSCLC的随机III期研究开放，多中心III期临床研究，41家中心、301例患者参与主要终点：PFS计划目标样本量280例，基于以下假设厄洛替尼PFS优于多西他赛(中位PFS：3.5mvs.2.5m;HR0.714;α=0.05[双侧];β=0.80)次要终点：OS、ORR、安全性、EGFR野生型或突变型分析N=301病理学证实的IIIB/IV期NSCLC*接受过1种或2种化疗方案，且至少一种为含铂方案可评估/可测量病灶ECOGPS0-2厄洛替尼：150mg/dN=150多西他赛60mg/m2,q3wN=1511:1Okano

Y,etal.2013ASCOAbstract8006.*AJCC第6版DELTA=DocetaxelandErlotinibLungCancerTriAl第二十三页，共66页。Okano

Y,etal.2013ASCOAbstract8006.研究结果

：PFS和OS(EGFR未选择人群)04812162024283236400.00.20.40.60.81.0厄洛替尼(n=150)：中位2.0个月多西他赛(n=151)：中位3.2个月HR=1.222;95%CI=0.966-1.548P=0.092时间(月)PFS厄洛替尼(n=150)：中位14.8个月多西他赛(n=151)：中位12.2个月HR=0.909;95%CI=0.676-1.222P=0.527时间(月)OS04812162024283236400.00.20.40.60.81.0第二十四页，共66页。Okano

Y,etal.2013ASCOAbstract8006.研究结果：PFS和OS(EGFR野生型)厄洛替尼(n=109)：中位1.3个月多西他赛(n=90)：中位2.9个月HR=1.452;95%CI=1.090-1.939P=0.010对年龄、PS和组织学进行调整后HR=1.574;95%CI=1.175-2.114时间(月)PFS04812162024283236400.00.20.40.60.81.0厄洛替尼(n=109)：中位9.0个月多西他赛(n=90)：中位10.1个月HR=0.979;95%CI=0.692-1.390P=0.907对年龄、PS和组织学进行调整后HR=1.127;95%CI=0.792-1.611时间(月)OS04812162024283236400.00.20.40.60.81.0结论：厄洛替尼与多西他赛相比，在EGFR未选择患者二三线治疗中未显示

有延长PFS优势。在EGFR野生型亚组中，多西他赛较厄洛替尼显

著延长PFS，但未转化为OS优势。第二十五页，共66页。CTONG0806研究：比较培美曲赛和吉非替尼2线治疗非鳞癌的EGFRWT晚期NSCLC患者的II期研究多中心、随机、对照、开放、II期研究培美曲塞500mg/m2,iv,d1,补充维生素B12与叶酸,q3w局部晚期或转移性非鳞癌NSCLC既往接受含铂化疗EGFR外显子18-21无突变PD或毒性反应不耐受PD或毒性反应不耐受吉非替尼250mg/dR主要终点：无进展生存期(PFS)次要终点：4/6个月PFS率、总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、生活质量(FACT-L)、安全性、EGFR和K-ras突变状态及与治疗结果的相关性QingZhou,etal.2013WCLCAbstractO15.07.第二十六页，共66页。研究结果：PFS和OSQingZhou,etal.2013WCLCAbstractO15.07.第二十七页，共66页。肺癌的免疫治疗第二十八页，共66页。抗PD-L1与PD-1药物

癌症免疫治疗新途径癌细胞逃避摧毁的一种方法，是通过在它的表面产生一种称为程序性死亡配体-1（PD-L1），这种PD-L1联接到一类免疫细胞T细胞的PD-1蛋白上。当PD-L1与PD-1联接以后，T细胞就不能够发现肿瘤和向免疫系统发出攻击肿瘤的信号。研究人员假设，如给予肿瘤患者针对PD-1或PD-L1的一种抗体蛋白质，将使前两种蛋白质不会联接，T细胞的功能也不会关停第二十九页，共66页。第三十页，共66页。MPDL3280A治疗局部晚期或转移性NSCLC的

临床活性、安全性与生物标志物MDPL3280A是以PD-L1为靶点，阻断PD-L1与其受体(包括PD-1和B7.1)相结合的人体单克隆抗体u/c=未确认/确认鳞癌或非鳞癌NSCLC(N=52)MPDL3280AIV1-20mg/kg,q3w最多1年ORR(u/cCR,u/cPR)SpigelDR,etal.2013ASCOAbstract8008.疗效小结(研究者评估)RECIST1.1ORR*SD24周24周PFS全组(N=140)21%16%45%NSCLC(N=41)22%12%46%非鳞癌(n=31)19%13%44%鳞癌(n=9)33%11%44%第三十一页，共66页。研究结果：PD-L1IHC状态与疗效SpigelDR,etal.2013ASCOAbstract8008.1例患者组织学状态不清楚RECIST1.1(ORR),%(n/n)PD-L1+PD-L1-全组全组(N=140)36%(13/36)13%(9/67)21%(29/140)NSCLC(n=41)80%(4/5)14%(4/28)22%(9/41)鳞癌(n=9)100(2/2)17%(1/6)33%(3/9)非鳞癌(n=31)67%(2/3)14%(3/22)19%(6/31)结论：MPDL3280A在NSCLC患者中的总体耐受性良好；对于既往接受多次治疗的NSCLC具有活性，在鳞癌和非鳞癌中都观

察到疗效；

肿瘤PD-L1表达与MPDL3280A单药的临床获益具有相关性。第三十二页，共66页。第三十三页，共66页。晚期非小细胞肺癌的三线化疗第三十四页，共66页。为什么要给患者做三线化疗◆可能受益的患者群体的增加：一般状况较好，肿瘤负荷小，既往治疗中经历的不良反应较轻◆患者希望接受治疗的愿望超过了对于不良反应的恐惧◆高效低毒细胞毒药物的临床应用第三十五页，共66页。重要研究中实际入组三线患者的比例Author,yearstudyDrugsPatientsThird-linepatientsHanna,2004JMEIpemetrexed/docetaxel541233(43%)Kris2004IDEAL1gefitinib21092(44%)Fukuoka2004IDEAL2gefitinib22182(41%)a116(59%)bShepherd,2005BR21erlotinibplacebo488243241(49.4%)121(49.8%)Thatcher,2005ISELgefitinibplacebo1,129563579(51%)288(51%)Maruyama,2008gefitinibdocetaxel24524433(13.5%)42(17.2%)Kim,2008INTERESTgefitinibdocetaxel733733112(15.3%)123(16.8%)Natale,2009ZESTvandetaniberlotinib623617211(34%)217(35%)Oncology2009;77(suppl1):113–121.第三十六页，共66页。JMEI研究中的三线治疗:

广泛的非适应症应用Third-linedrugsPemetrexedGroupDocetaxelGroupDocetaxel67.4%Gemcitabine13.4%29.9%Vinorelbine4.7%23.3%Gefitinib3.9%19.9%17.7–31.7%ofpatientsreceivedantineoplasticdrugsotherthanthosementionedabove.JClinOncol2004,22:1589-1597.第三十七页，共66页。

回顾性研究:三线化疗的有效率低Author,yearPatients

First-lineSecond-lineThird-lineFourth-lineorbeyondMassarelliE,20034320.9%16.3%2.3%0%Whileerlotinibhadmediansurvivaltimesof6.3monthsand6.8monthsforsecond-andthird-linetreatments,respectivelywhataboutcytotoxicdrugs?LungCancer39(2003)55-61.第三十八页，共66页。健择三线治疗方案Twentypatientswereenrolled,17patientsasthird-linetherapy,3patientsassecond-line.Mean2.9cyclesweregivenperpatient.Allpatientswereevaluablefortoxicityprofile,and16wereevaluableforresponserate.Grade3neutropeniaoccurredin2patients(10%),thrombocytopeniain3(15%),andanemiain1(5%).After2cyclesoftreatment,2of16patients(12.5%)hadapartialresponse.ThemedianTTPwas2.1months,andmediansurvivaltimewas7.5months.The1-yearsurvivalratewas36%.Salvage,single-agentchemotherapywithgemcitabinehasmodestactivity,iswelltolerated.JChinMedAssoc2005;68(4):163–166.第三十九页，共66页。S-1三线治疗36patientswithadvancedorrecurrentNSCLCwerereviewedretrospectivelyattwoinstitutions.S-1wasgivenorallytwicedailyondays1-28everysixweeks.Thedosewasbasedonbodysurfacearea.Mediannumberofcoursesgivenperpatientwastwo(range1-10).NopatientachievedCR,4patients(11.1%)achievedPR,10patients(27%)hadSDand18patients(50%)hadPD.ThemedianPFSwas3monthsandthemedianOSwas15.2months.Nograde4hematologicaltoxicitywasnoted.Grade≥3non-hematologicaltoxicitieswereobservedin5patients(13.9%).S-1monotherapyexhibitsactivitywithacceptabletoxicityasthird-lineorsubsequentchemotherapy.Oncologyletters1:147-150,2010第四十页，共66页。培美曲塞三线治疗Author,yearPatientsCompleteresponsePartialresponseStablediseaseProgressivediseaseDiseasecontrolNotevaluablePFS(months)OS(months)SunJM,200912305(22%)10(43%)7(30%)15(65%)1(4%)2.83※ChangMH,2010210109(13.8%)27(41.5%)25(38.5%)36(55.4%)4(6.2%3.211.6WuB,201033204(12.5%)11(34.4%)17(53.1%)15(46.9%)02.711.0YuF,201244607(15.2%)20(43.5%)19(41.3%)27(58.7%)03.0※LiJ,20125241(4.2%)1(4.2%)8(33.3%)10(41.7%)10(41.7%)4(16.7%)3.22※17.71※※:Third-linetreatmentandbeyondthird-line.1.JpnJClinOncol2009;39(1)27–32.2.LungCancer69(2010)323–329.3.ChinJLungCancer,2010,Vol.13,No.8.4.ChinJLungCancer,2012,Vol.15,No.2.5.ChinJLungCancer,2012,Vol.15,No.3第四十一页，共66页。白蛋白结合型紫杉醇三线方案第四十二页，共66页。疗效PR(n=6,28.6%),SD(n=10,47.6%),PD(n=5,23.8%),ORR(CR+PR,n=6,28.6%),DCR(CR+PR+SD,n=16,76.2%).UptoAugust31,2012,themedianPFSwas6months第四十三页，共66页。安全性第四十四页，共66页。第四十五页，共66页。临床病例48岁女性，因憋气就诊2010年9月确诊左肺腺癌，左侧恶性胸腔积液，EGFR19外显子突变；2010年9月服用易瑞沙，2011年4月进展2011年5月至2013年11月，先后接受过的方案包括：多西他赛、培美曲塞联合卡铂、健择奈达铂爱必妥、二次易瑞沙、纳米紫杉醇贝伐单抗、放疗、阿法替尼、增量的凯美纳。2013年12月5日至今：阿法替尼联合爱必妥第四十六页，共66页。治疗前后比较第四十七页，共66页。多次TKI获益病例老年男性，71岁，ECOG1分，EGFR状态不明确，重度吸烟史2008年7月31日我院右肺上叶切除术，病理腺癌，辅助化疗2009年9月左肾上腺转移一线厄洛替尼有效，因毒性无法耐受停药（7个月）二线埃克替尼治疗（）

培美曲塞联合顺铂2周期进展2013.10底白蛋白结合型紫杉醇6周期2014.2.17再次埃克替尼，获得赠药第四十八页，共66页。疗效评估第四十九页，共66页。疗效评估第五十页，共66页。晚期肺癌靶向治疗中可逆因素的处理恶性胸腔积液及恶性心包积液血栓栓塞性疾病孤立肝转移病灶的射频消融孤立骨转移瘤的放疗孤立肾上腺转移瘤的放疗电解质紊乱：低钠血症的托伐普坦治疗止痛治疗止痛药物所致便秘及呕吐的治疗…………第五十一页，共66页。临床病例70岁女性，2010年12月体检时发现右肺上叶占位，在国外穿刺病理为腺癌，在预约就诊期间发现肝转移灶进展，遂回国治疗2011年3月至8月行力比泰联合卡铂方案6周期，评估稳定2011年6月29日行肝转移瘤射频消融治疗2011年8月18日开始服用易瑞沙至今期间于2013年7月4日复查右肺上叶肿物增大，行局部放疗目前疾病稳定第五十二页，共66页。肝转移瘤射频消融前后第五十三页，共66页。c-met基因改变的晚期

非小细胞肺癌临床相关性研究第五十四页，共66页。针对驱动基因的肺癌靶向治疗在NSCLC中已发现了近50种基因突变，其中已被确定为驱动基因的有EGFR、ALK、ROS1、KRAS、BRAF等c-met（cellular

mesenchymal-epithelialtransitionprotein）细胞间充质-上皮转化因子有望成为NSCLC新的治疗靶点第五十五页，共66页。c-met基因c-met基因位于人类7号染色体长臂（7q31）,该基因编码的蛋白具