2014年头颈部肿瘤研究动态(化疗年会)

口腔、

咽、

喉、

鼻腔、

副鼻窦、

甲状腺第一页，共51页。

头颈部肿瘤概况

发生率占所有新发肿瘤的3%饮酒、吸烟是共同病因>90%为头颈部鳞癌(SCCHN)HPV感染可能为不良预后因素早期患者(I,II)治愈率较高(>80%)局部晚期及转移者预后较差–5年生存率<40%第二页，共51页。治疗方法疾病分期T1N0-1或T2N0T2N1或T3-4或N2-3复发或M1治疗手术或放疗多学科治疗手术和/或放疗多学科治疗化疗第三页，共51页。头颈部鳞状细胞癌全身治疗的里程碑

Methotrexate

(palliation,

ICT,

CCRT)

1960s

Cisplatin,

5-Fluorouracil,

Bleomycin1970s1980s1990s2000sCombination

chemotherapy

regimensCarboplatinICT

with

PF

voor

larynx

preservationPaclitaxel,

docetaxelChemotherapy→survival↑(Pignon,

2000)Targeted

therapiesICT

重新评估

(TPF

regimen)Sequential

therapy

(ICT

CCRT)?第四页，共51页。ESMO

Clinical

Practice

Guidelines

2010

Locoregionally

advanced

disease

Level

ofevidence

Grade

ofrecommendation

I

IIIIIIIAABAASurgery

RT

or

CCRTConcomitant

CT

and

RT*Cetuximab

plusRTICT

RT

for

organpreservationCCRTfor

organpreservation*in

case

of

mutilating

surgery

and

in

nonresectable

diseaseGregoire

V

et

al,

Ann

Oncol

2010:

21

(suppl

5):

VI84-VI86第五页，共51页。头颈部鳞癌的预后I期、II期–––占所有患者约1/360%-80%可根治性切除/放疗常伴第二原发癌，几率甚至高于局部复发III期、IV期––––占所有患者约2/3常需多学科综合治疗40%-80%会出现局部复发10%-30%出现远处转移C/oncology第六页，共51页。诱导化疗用于局部晚期头颈癌的争议既往文献报道的各种诱导化疗方案的随机对照试验结果不一但多数研究认为，PF诱导化疗虽然暂时有效但不能显著提高这类患者的远期生存率。TPF较于PF诱导化疗：

提高保喉率

提高生存率与否结果不一

毒性增加与否结果不一第七页，共51页。•

同期放化疗

(CCRT)仍是LRA-SCCHN的标准治疗.

放疗与靶向治疗联合能否取代CCRT仍不确定•

HPV(p16)是LRA-SCCHN,(OPC)重要的预后因素•HPV(p16)

也是R/M-SCCHN的预后因素•

PF+cetuximab是R/M-SCCHN

的标准治疗•

器官功能保留取得一定进展第八页，共51页。主要进展甲状腺癌：临床研究索拉菲尼可显著改善放射性碘（RAI)难治的分化型甲状腺癌（DTC）患者的无进展生存期Cabozantinib被FDA批准用于治疗甲状腺髓样癌头颈部鳞癌HPV与头颈部肿瘤关系基因组分析确定了头颈部鳞癌一些潜在的新的治疗靶点第九页，共51页。甲状腺癌的临床研究头颈部鳞癌治疗进展（一）第十页，共51页。浙江肿瘤发病情况浙江省恶性肿瘤发病率（287.39/10万）与死亡率（178.33/10万）与全国水平接近发病率增长速度最快的是甲状腺癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、和结直肠癌（29.95%、11.62%、5.44%和4.85%）前5位癌：肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌和食管癌2000年来恶性肿瘤是我省第一死因。2011年导致居民期望寿命损失3.54岁（2011年，77.41岁）2012年业务技术报告（蓝皮书）第十一页，共51页。第十二页，共51页。甲状腺癌未分化型甲状腺癌（anaplasticthyroidcarcinoma，ATC)，包括髓样癌和未分化甲状腺癌，约占甲状腺癌的10%，平均生存时间为3~10个月。

分化型甲状腺癌(differentiatedthyroidcarcinoma，DTC)，包括乳头状和滤泡状甲状腺癌，约占甲状腺癌的85%。绝大多数可通过手术联合放疗取得较好的治疗效果约5-15%进展期DTC患者对治疗不敏感既往对治疗不敏感的进展期DTC患者无有效治疗手段第十三页，共51页。第十四页，共51页。第十五页，共51页。WilhelmSM,etal.CancerRes2004;64:7099–109AngiogenesisRaf内皮细胞或周细胞细胞核VEGFR-2PDGFR-βMEK细胞凋亡肿瘤细胞增殖PDGFVEGFEGF存活Ras细胞核RasERKRafMEK细胞凋亡ERKPDGF-βVEGF旁分泌刺激索拉非尼KIT/Flt-3/

RET索拉非尼：同时靶向作用于细胞增殖和血管生成第十六页，共51页。头颈部肿瘤进展

一项比较索拉非尼vs.安慰剂

一线治疗RAI-RDTC的研究主要终点：PFS(独立中心评估)次要终点：OS、RR、安全性、TTP、DCR、DOR、索拉非尼暴露(AUC0-12)分层因素：独立区域(北美或欧洲或亚洲)、年龄(<60岁或60岁)进展时允许：安慰剂组患者交叉接受索拉非尼治疗(根据研究者判断)索拉非尼组患者可继续接受索拉非尼治疗(开放阶段)(根据研究者判断)BroseMS,etal.2013ASCOAbstract4.

RAI-RDTC=放射性碘难治性分化良好甲状腺癌局部晚期或转移性RAI-RDTC(N=417)既往14个月内PD既往未接受化疗、靶向治疗或地塞米松;ECOGPS0-2足够TSH抑制(<0.5mU/l)安慰剂PObid索拉非尼400mgPObid每日R1:1DECISION：研究设计第十七页，共51页。DECISION：PFS(主要终点，独立中心评估)

索拉非尼较安慰剂显著延长PFS，提高ORRNmPFS(天)索拉非尼207329(10.8)安慰剂210175(5.8)HR:0.587;95%CI:0.454-0.758;P<0.00011008060402000100200300400500600700800900时间(天)PFS(%)BroseMS,etal.2013ASCOAbstract4.索拉非尼安慰剂ORR(%)12.20.5DCR(%)54.133.8第十八页，共51页。第十九页，共51页。第二十页，共51页。第二十一页，共51页。第二十二页，共51页。第二十三页，共51页。第二十四页，共51页。第二十五页，共51页。第二十六页，共51页。第二十七页，共51页。卡博替尼（cabozantinib）与安慰剂对比可明显提高转移性甲状腺髓样2012年11月FDA批准cabozantinib用于治疗转移性甲状腺髓样癌总入组330人癌患者的PFS第二十八页，共51页。第二十九页，共51页。头颈部鳞癌治疗进展（二）HPV与头颈部肿瘤关系基因组分析确定了头颈部鳞癌一些潜在的新的治疗靶点第三十页，共51页。●一些HPV（如HPV16，HPV18）导致恶性转化●

HPV16isthepredominantvariantofHPVin

SCCHN●

HPV16can

be

identified

byitssurrogatemarker,

p162●p16

isclassically

downregulated

in

SCCHNbutis

upregulated

in

HPV+cancers2,3HPV:

A

family

of

viruses

infecting

skin

and

mucous

membranes87%

HPV16126%

HPV+1All

SCCHNOropharyngeal

SCCHN36%

HPV+1●Alternative

methods

forHPVdetectionincludeHPV

E6

oncogene

expression

and

HPVDNA2

1.

KreimerAR,

et

al.

Cancer

EpidemiolBiomarkersPrev2005;14:467–475

2.

Pannone

G,

etal.

InfectAgent

Cancer

2012;7:4

3.Kumar

B,etal.

J

Clin

Oncol

2008;26:3128–3137第三十一页，共51页。HPV+

and

HPV–

SCCHN

can

display

different

characteristics1

Prognosis3比HPV–更低的死亡率和疾病进展的风险

Incidence4,5越来越多的发病与HPV–肿瘤在欧洲和美国

Risk

factors1,2高风险的性行为，使用大麻（相比吸烟和饮酒，口腔卫生不良,HPV-）

Patient

profile2

Youngerage

(by~5years)vs

HPV–HPV+然而，在选择适当治疗时，HPV状态不应该是一个因素

1.

GillisonML,

et

al.JNatlCancer

Inst

2008;100:407–420

2.ButtWT,etal.AnnKEMU

2007;13:169‒178

3.

RaginCC,

Taioli

E.IntJ

Cancer

2007;121:1813–1820

4.

ChaturvediAK,

et

al.

JClin

Oncol

2011;29:4294–4301

5.LicitraL,

et

al.HematolOncolClin

NAm

2008;22:1143–1153

6.

NCCNClinical

Practice

Guidelines

inOncology:Head

andNeckCancers

V2;

2013第三十二页，共51页。HPV+

versus

HPV-

SCCHN:

生存率研究Gillison,

2000Licitra,2006N

pts

252

90Subsite

H&N

oroph%

HPV

25

19

TXSurg

and/or

RTSurg

(100%)

+RT

(66%)

HR0.400.26Fakhry,

2008Lassen,

2009Rischin,

2010Ang,

2010Posner,2011

96156185316111

Lar/orophLar/pharynx*

H&N+

oroph

oroph4022576850ICT→CCRTRT$CCRT

±

TPZCCRTICT→CCRT0.360.360.360.330.20*74

of

the

156

had

OPC,

with

p16-positivity

of

32%;

+Rate

of

DM

similar

for

p16+

or

p16-

cases,

trend

for

improvedoutcome

with

TPZ

in

the

p16-

cohort

;

$Dahanca

5

trial:

In

subsequent

predictive

analysis

of

RT+/-nimorazole,

nimorazolehad

better

LCR

than

the

placebo

arm

only

in

the

p16-

cohort

(HR

0.69,

p=0.02)第三十三页，共51页。Overall

survivalOverall

survivalEXTREME:

Overall

Survival

by

p16

Statusp16+

patientsMonthsp16−

patientsMonthsNumber

ofpatientsat

riskNumber

ofpatientsat

risk0.10.00.21.00.903691215182124270.10.00.21.00.90369121518212427CT

+

cetuximab

(n=18)CT

(n=23)CT

+

cetuximab

(n=178)CT

(n=162)182315181217111210

78663421100178162150128126

92935661474033191510

61000HR

(95%

CI)p-value0.63

(0.30–1.34)0.22HR

(95%

CI)p-value0.82

(0.65–1.04)0.11HRs

are

CT

+

cetuximab

vs

CT.CI,

confidence

interval;

HR,

hazard

ratio.第三十四页，共51页。Proportion

AliveProportion

AliveSPECTRUM:

Overall

Survival

by

p16

Status

MedianOS(95%CI)

monthsPmab+CT(n

=

165)CT

alone

(n

=153)11.8(9.8

-

14.0)

8.6

(6.9

-11.3)P16-

patientsP16+

patients

Median

OS(95%CI)

months

Pmab+CT

(n

=

56)CT

alone

(n=37)10.9

(7.1-12.6)12.1

(7.6

-

17.4)Quantitative

interactiontest

p-value=0.332100%

90%

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%02468

10

12

14

16

18

20

22

24

26

28

30

32Months100%

90%

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%0246810

12

14

16

18

20

22

24

26

28

30MonthsHR

=0.96(95%CI:

0.59

-

1.57)p-value=0.88HR=0.73

(95%CI:

0.57-

0.94)p-value

=

0.02第三十五页，共51页。HPV012HR(95%Cl)243648p6072OS2.66(1.16-6.09)0.02PFSTimeinmonths1.63(0.80-3.32)0.18p16HR(95%Cl)p012OS2436482.27(1.04-4.98)60720.04PFS1.45Timein(0.73-2.88)months0.290.8ProbabilityProbability0.8ProbabilityProbability0.80.00.40.00.40.00.00.80.8ProbabilityProbabilityProbabilityProbability0.80.00.40.00.40.00.0P16p-value=0.027Timeinmonths60Overall

Survival0122436486072negativenegativeProgression-freeSurvivalbyHPVst

atu

sTimeinmonths012243648p-value=0.014

6072Mehra

et

al.

E1395

&

E3301:

HPV

/

p16

status

in

R/M

HNSCC

OverallSurvivalbyHPVstatusHPVpositiveHPV

p-value=0.014Timeinmonths0122436486072Progression

Free

Survival

Timeinmonths

Progression-freeSurvivalbyHPVstatusHPVpositiveHPVnegativeHPVpositiveHPV

p-value=0.053

p-value=0.053By

HPV

status

(-ISH)(Pos

Survival

Neg:

status

54)

HPVpositive

HPVnegativeOverall

11;

byHPVBy

p16

status

(>80%

staining)0122436486072

positiveP16negative(Pos

SurvivalNeg

status

54)Overall

12;

byP16p-value=0.091Timeinmonths012243648p-value=0.027

6072P16positiveP16negativeTimeinmonths01224364872Progression-freeSurvivalbyP16statusProgression-freeSurvivalbyP16status

P16positive

P16negative

P16positive

e=0.091

P16negativep-valu第三十六页，共51页。

HPV阳性口咽癌（OPC）患者的配偶不会增加口腔HPV感染OPC发病率男性为女性的