医学类教学课件：第六章 实验流行病学

实验流行病学ExperimentalEpidemiology观察

对自然现象或过程的“袖手旁观”。11实验

对研究对象有所“介入”或“安排”。在一定的条件下，研究者有意改变一个或多个因素，并前瞻性地观察其效应的研究。经典实验流行病学研究实例(1)

几百年前的欧洲，长期在海上航行的水手常发生牙龈出血，甚至皮肤淤血和渗血，最后痛苦地死去。当船只靠岸后，患病的疾病水手们很快就不治而愈了。是什么原因引起坏血病？为什么水手可以不治而愈？经典实验流行病学研究实例(2)

1747年5月20日JamesLind与12名坏血病人一起登上Salisbury号海轮：12名坏血病病人分成六组，每组吃不同的食物。分组2名：1夸脱苹果汁2名：elixirvitriol（明矾）2名：醋、酸化粥2名：海水疗法，0.5品脱海水2名：2个橙子＋1个柠檬2名：(肉豆蔻)干药糖浆6天后，吃橙子和柠檬的2例患者症状明显好转。第一节概述实验流行病学的概念

将研究对象随机分组，人为地给一组施加某种干预措施作为实验组，另一组不给措施或给予安慰剂作为对照组。随访并比较两组人群的发病（死亡）情况或健康状况，判断干预措施效果的前瞻性实验方法。随访观察结局事件不发生结局事件发生随机分组

实验流行病学研究原理示意图结局－结局+实验组（干预措施）对照组（对照措施）样本目标人群结局+结局－特点

前瞻

前瞻性研究干预

施加一种或多种人为干预处理随机

研究对象随机分配对照

有平行的或可比对照组

同时满足上述条件的为真实验(trueexperiment)，只满足其中几个条件的称为类实验(quasi-experiment)。类实验没有设立对照组自身前后对比：观察某种药物降血压的效果与已知不给该干预措施的结果比较：如乙肝疫苗母婴阻断效果设立对照组，但研究对象没有随机分组

分类

临床试验(clinicaltrial)：病人，个体现场试验(fieldtrial)：未病者，个体社区干预(communitytrail)：人群实验流行病学的主要用途验证病因假设评价预防措施效果Goldberger“糙皮病病因研究”Goldberger关于糙皮病的研究

富人很少患糙皮病。

根据富裕人家膳食特征和流行病学观察结果，提示食物因素为新鲜动物、蛋。

诱发试验用限制性膳食（低蛋白质）引起人体糙皮病

防治实验

用改良膳食（增加动物蛋白质）治愈和预防人体糙皮病

结论该实验研究中可能是鲜肉和牛奶起了保护作用，即它们提供了糙皮病预防因子。糙皮病可以通过适当的膳食来预防，而无需其他因素（如卫生状况）干预。第二节临床试验临床试验的概念和目的

概念：临床试验是以病人为研究对象，按照随机的原则分组，评价临床各种治疗措施有效性的方法。临床试验原理示意图研究对象（病人）有效无效a/(a+b)c/(c+d)a

b

c

d

分组结局人数比较有效无效实验组对照组随机分组收集资料方向：前瞻性目的：对新药进行研究；对目前临床上应用的药物或治疗方案进行评价，从中找出一种最有效的药物或治疗方案。临床试验的分期

I期临床试验I期临床试验是在一个小组（10～30例）病人身上进行临床药理学和人体安全性评价，观察人体对药物的耐受程度和药物代谢动力学，确定安全剂量范围，观察药物的副作用等，为制定给药方案提供依据。II期临床试验应用100～300例病人作研究对象，以随机对照盲法试验设计评价药物的有效性、适应证和不良反应，推荐临床用药剂量。III期临床试验多中心（>3）的随机对照试验，研究对象1000～3000人，进一步确定有效性，适应证，药物间的相互作用，监测副作用，同标准疗法比较。IV期临床试验新药被批准上市后开展的进一步研究，监测、观察不同人群用药效果、药物的新的适应证、药物间的相互配伍及疗效，并观察药物的远期或罕见的不良反应。特点一）具有实验性研究的特性对照：使两组具有可比性随机：提高可比、均衡性盲法：避免主观效应重复：二）研究对象具有特殊性

三）要考虑医学伦理学问题

四）要科学评价临床疗效四研究设计与实施明确研究目的和研究设计类型确定研究因素和效应（结局）指标

确定实验现场选择研究对象估计样本含量随机化分组确定对照方式盲法的应用结局的测量

随访和资料收集

数据整理与分析

明确研究目的验证病因还是评价干预措施的效果？如果是评价措施效果，是预防试验还是治疗试验？如果是预防试验，是控制个体发病还是控制疾病流行？注意：一次研究只解决一个问题确定研究因素和效应（结局）指标

研究因素的性质、强度、施加的方法在整个实验过程中必须始终如一，保持不变。实验效应指标，最重要的条件就是确实能反映出研究因素的效应，也就是指标的特异性。此外，还要考虑其客观性、灵敏性与精确性。选择研究对象根据研究目的，确定研究对象预期发病率较高的人群对干预措施有效的人群干预对其无害的人群依从性好的人群估计样本含量(影响因素)干预措施实施前、后研究人群中研究事件的发生率实验研究结束时，实验组和对照组所比较的指标之间的差值δ检验的显著性水平α把握度（1－β）总体标准差σ或总体率π的估计值

如何获得？两个均数的比较

N=

两均数之差估计的标准差α水平相应的标准正态差为1-β水平相应的标准正态差两个率的比较

N=

试验组发生率对照组发生率（p1+p2）/2随机化分组简单随机分组：掷硬币、抽签、使用随机数字表或系统随机化法分层随机分组：先分层，然后在每层内随机抽样整群随机分组：按照社区或团体分配例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：

研究对象编号12345678910随机数字6154078392所属组别

甲乙乙甲甲乙甲乙乙甲设立对照

在实验研究中设立对照组，来比较实验组和对照组疾病/健康情况。注意控制影响干预效果的人为偏倚，实验组和对照组除了干预措施外，其它方面应尽可能相似。为什么要设立对照？

不能预知的结局霍桑效应（Hawthorneeffect）向均数回归(regressiontothemean)

安慰剂效应（Placeboeffect）

潜在的未知因素的影响

霍桑效应让员工将自己心中的不满发泄出来；由于受到额外的关注而引起绩效或努力上升。乔治·埃尔顿·梅奥研究霍桑效应

霍桑效应启示：从旁人的角度，善意的谎言和夸奖真的可以造就一个人；从自我的角度，你认为自己是什么样的人，你就能成为什么样的人。设立对照的方式

标准对照安慰剂对照：安慰剂没有任何有效的成分，外形、颜色、通常、大小、味道与试验药物或制剂极为相近。自身对照交叉对照盲法的应用单盲(singleblind)：研究者了解分组情况，研究对象不知分组情况双盲(doubleblind)：研究对象和实验观察者都不知分组和干预情况三盲(tripleblind)：研究对象，实验观察者和资料整理收集分析者都不知分组和干预情况盲法示意图

单盲双盲三盲

研究对象×××实验观察者√××资料分析者√√×注：“×”：表示不知道研究对象分在哪一组

“√”：表示知道研究对象分在哪一组

结局的测量选择评价指标的基本原则：尽可能用客观的定量指标测量方法有较高的真实性和可靠性易于观察和测量，且易为受试者接受评价治疗措施效果的主要指标(1)

治疗有效例数①有效率＝×100％

治疗的总例数注：有效例数包括治愈人数和好转人数

评价治疗措施效果的主要指标(2)

治愈人数②治愈率＝×100％

治疗人数

某病死亡人数③病死率＝×100％

某病治疗人数评价治疗措施效果的主要指标(3)

N年存活的病例数④N年生存率＝×100％

随访满N年的病例数评价的主要指标（2）不良事件发生率：不良事件例数/可供评价的不良事件总数相对危险度降低：对照发病率-试验组发病率/对照发病率绝对危险度降低(ARR)：对照发病率-试验组发病率需治疗人数:1/ARR第三节现场试验和社区试验现场试验和社区试验：前者是在某一特定的环境下，以自然人群为研究对象的试验研究，干预措施实施的基本单位是个体；后者也有人称其为社区干预试验，是以社区人群整体为干预单位进行的试验研究，常用于评价不易落实到个体的干预措施的效果。现场试验原理示意图研究对象（未患病者）有效无效a/(a+b)c/(c+d)a

b

c

d

分组结局人数比较有效无效实验组对照组随机分组收集资料方向：前瞻性主要目的评价预防措施的效果验证病因和危险因素评价卫生服务措施和公共卫生实践的质量设计类型随机对照试验整群随机对照试验类实验设计和实施中应注意的问题结局变量的确定减少失访避免“沾染”控制混杂因素评价效果的指标保护率效果指数抗体阳转率抗体几何平均滴度评价预防措施效果的主要指标（1）

流行病学效果

对照组发病率

效果指数=

实验组发病率对照组发病率－实验组发病率

保护率=×100％

对照组发病率考核病因预防可用疾病发病率、感染率等指标评价评价预防措施效果的主要指标（2）免疫学效果抗体阳性率抗体几何平均滴度（GMT）慢性非传染性疾病评价指标常用

中间结局变量人群认知、态度、行为改变

行为危险因素变化，如控烟、合理膳食、体育运动、高危人群的生活指标等生存质量变化，包括生理机能、心理机能、社会机能、疾病症状体征、对健康感受和满意程度等主要方面干预投入、产出效果评价等

随访和资料收集

干预措施的状况相关影响因素的信息结局或判断结局变量的各种资料调查体检或实验室检验查阅档案或记录环境调查资料的整理与分析流行病学实验研究的资料整理及分析方法与队列研究基本相同。

分组疗效（意向治疗组）分析A组+B组C组+D组效能（全程治疗效果

）分析A组C组偏倚的原因与控制一、导致偏倚的原因干扰（co-intervention）：指实验组或对照组的对象额外地接受了类似实验药物的某种有效制剂，从而人为地造成一种夸大或减少疗效的假象。

沾染(contamination)：指对照组的患者额外地接受了实验组的药物，从而人为地造成一种夸大对照组疗效的现象。退出：不合格、不依从、失访等研究对象二、偏倚的控制强调严格的科研设计对研究对象进行限制随机化盲法分层标准化多因素分析方法第四节优势及弱势主要优势

能够对选择的研究对象、干预因素和结果的分析判断进行标准化随机分组，提高可比性，减少偏倚前瞻性研究，最终能够作出肯定性的结论有助于了解疾病的自然史可以获得一种干预与多种结局的关系主要弱势花费在量时间、人力和费用依从性不易做得很好，影响实验效应的评价失访实验结果推论到总体受限制整个实验设计和实施条件要求高、控制严、难度较大，在实际工作中有时难以做到研究中的伦理问题

知情同意（informedconsent）（尊重）：研究对象有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果，并选择是否参加有益无害（行善）：研究不应给研究对象造成生理、心理上的伤害以及其他损害，并促进其健康和福利公正（公平）：研究应该公平和公正实验流行病学研究与队列研究比较

相同点:(1)前瞻性；(2)由因到果不同点:(1)是否随机分组(2)有无干预:观察/实验实验流行病学研究检验假设的效能比队列研究强实验流行病学研究实施难度更大实例现场试验:冻干水痘减毒活疫苗现场流行病学保护效果研究社区干预实验：社区干预对高血压和脑卒中预防效果评价研究实例现场试验

冻干水痘减毒活疫苗现场流行病学保护效果研究评价长春祈健生物制品有限公司生产的冻干水痘减毒活疫苗的安全性及流行病学效果。研究目的现场和研究对象选择

在某县县城及其周边3个乡（镇）22所小学和21所幼儿园选择未患过水痘、流行性腮腺炎等传染病，无接种禁忌证，过去未接种过水痘、麻疹、流行性腮腺炎减毒活疫苗，且近一个月内未接种过其他预防性生物制品，年龄在3～6岁的托幼机构儿童和年龄在7～9岁在校小学生5192人，经询问病史、体检和临床判定健康，智力正常，腋下体温≤37℃者作为观察对象。

方法分组按照随机双盲对照临床试验原则，将所有观察对象用随机数字表进行赋值分组，奇数为试验组，共2593人接种冻干水痘减毒活疫苗；偶数为对照组，共2599人接种麻疹-流行性腮腺炎联合减毒活疫苗（MM联合疫苗）。疫苗接种方法和次数

实验组疫苗含活病毒量不低于3.3蚀斑形成单位或2000PFU，批号200706071，有效期至2009-01-23；对照组接种武汉生物制品研究所生产的MM联合疫苗，批号200712013-2，有效期至2009-07-11。两种疫苗均为中国药品生物制品检定所批签发的合格市售产品。上述两种疫苗对每名观察对象均接种1剂，接种部位为上臂外侧三角肌附着处皮下注射，接种剂量为0.5ml。疾病监测

接种疫苗28天后，流行病学专业人员对监测学校、托幼机构所有观察对象进行定期随访，每周一次。每周一对上周缺席儿童进行家访，并记录缺席原因，有健康原因者，要对临床表现进行描述，并作初步诊断。疾病诊断

依据水痘接触史、临床特征性疱疹、瘙痒等进行诊断，同时采集发病后急性期和恢复期血清，应用膜抗原免疫荧光抗体（fluorescentantibodytomembraneantigen，FAMA）试验检测血清水痘抗体，以抗体≥4倍增长为诊断依据。。结果均衡性

两组共观察5192人，其中试验组2593人，对照组2599人。试验组和对照组观察人群年龄、性别分布均衡性良好（

X2年龄=1.6596，P=0.198；X2性别=2.77，P=0.096）。

从2008年11月7日发现第一例水痘到2009年6月底，在研究期间观察的县城及其周边3个乡的22所小学和21所幼儿园，共监测到水痘103例，其中接种过水痘疫苗或MM联合疫苗的观察人群44例，发病均以爆发形式发生，分布在4所小学和幼儿园。观察人群发病情况

发病集中在5～9岁，男女性别比1.44∶1。44例水痘病例中，有29例采集了急性期和恢复期双份血清，经FAMA方法检测，抗体水平均呈≥4倍增长；29例采集双份血清的病例中，5例接种了VarV-Fd，其余24例接种了MM联合疫苗。全部44例中，试验组发病7例，发病率2.70‰，对照组发病37例，发病率14.24‰，经检验，差异有统计学意义（P＜0.001）。

疫苗保护率疫苗保护率，PR=81.04％。其中，P1=对照组发病率，

P2

=试验组发病率。PR的95％可信区间（CI），下限PR-1.96Spq=65.75％，上限PR+1.96Spq=96.33％。结论长春祈健生物制品有限公司生产的水痘冻干疫苗对儿童水痘的感染具有良好的保护效果，其保护率可达到81.04％。社区干预试验

社区干预对高血压和脑卒中预防效果评价背景及研究目的

高血压及其相关疾病的流行情况日益严重，对预防工作不断提出新问题，需要加以解决。此外，中老年人的社会经济条件也不一样，不同年龄组人群的高血压类型有所不同。故此，国家于1986-1990年在七城市开展了以社区人群为基础的脑卒中预防研究，即“中国七城市脑卒中干预试验研究”以使心脑血管病社区预防工作更加富有针对性。

研究对象

上海研究点由于城市建设的原因，居民失访严重，多项研究终点资料无法收集，故而将上海队列剔除，仅对其余六城市资料总结分析。在北京、哈尔滨、长春、郑州、长沙和银川六城市城区选择2个不相邻、框架人口约为1万的自然人群，分别作为干预社区和对照社区，1987年5～7月从两个社区35岁以上人群中分别选取2700名既往无脑卒中病史的居民作为队列人群，进行脑卒中危险因素调查（基线调查）和体格检查，筛查高危对象。1990年5～7月对参加过基线调查者随访，内容同基线调查。干预方法

基线调查后在干预社区开始全面干预，各研究单位每周派医生到社区卫生服站对高危人群进行干预，重点是高血压预防与控制，按照居民血压水平及是否伴有冠心病、糖尿病和高血脂症等进行管理与治疗，同时对社区居民进行健康教育。对照社区则顺其原有医疗条件和就医情况，不予干预。评价指标

研究期间观察两组研究对象的血压、BMI的变化情况，并计算糖尿病患病率、心脏病患病率、吸烟率、饮酒率、高血压等相关知识知晓率、高血压治疗率和控制率等指标。统计学方法

采用SPSS8.0进行统计学分析。均数与率的显著性检验分别采用t检验与χ2检验，分析比较两组间各指标的差异情况，从而判断干预的效果。结果高血压防治效果

结果显示社区干预在控制血压方面取得了