下呼吸道感染抗生素的选择

下呼吸道感染(gǎnrǎn)的抗菌药物选择第一页，共一百二十一页。社区(shèqū)获得性肺炎

CommunityAcquirePneumonia

CAP第二页，共一百二十一页。社区获得(huòdé)性肺炎(CAP)的定义：

社区获得性肺炎是指在医院(yīyuàn)外罹患的感染性肺实质（含肺泡壁，即广义上的肺间质）炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎。第三页，共一百二十一页。CAP的临床(línchuánɡ)诊断依据：1.新近出现(chūxiàn)的咳嗽，咳痰，或原有呼吸道疾病加重,并出现脓性痰；伴或不伴胸痛2.发热3.肺实变体征和(或)湿性罗音4.WBC>10109/L或<4109/L，伴或不伴核左移5.胸部X线检查显示片状，斑片状浸润阴影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液以上1-4项中任何一款加第5项，并除外(chúwài)肺结核，肺部肿瘤，非感染性肺间质性疾病，肺水肿，肺不涨，肺栓塞，肺嗜酸性粒细胞润浸症，肺血管炎等，可建立临床诊断。第四页，共一百二十一页。CAP病情严重程度(chéngdù)的评价具备下列情形之一，尤其是两种情形并存(bìnɡcún)时，若条件允许建议住院治疗:1.年龄>65岁。2.存在(cúnzài)基础疾病或相关因素：

1)慢性阻塞性肺疾病；2)糖尿病；3)慢性心、肾功能不全；4)吸入或易致吸入因素；5)近1年内因CAP住院史；6)精神状态改变；7)脾切除术后状态；8)慢性酗酒或营养不良;9)药隐（吸毒）。第五页，共一百二十一页。1)呼吸频率>30次/min2)脉搏120次/min3)血压<90/60mmHg(1mmHg=0.133kPa)4)体温

40C或<35C5)意识障碍6)存在(cúnzài)肺外感染病灶如败血症、脑膜炎3.体征异常(yìcháng)第六页，共一百二十一页。4.实验室和影像学异常(yìcháng)1)WBC>20109/L，或<4109/L，或中性粒细胞计数

<1109/L2)呼吸空气时PaO2<60mmHg、PaO2/FiO2<300，或

PaCO2>50mmHg3)血肌酐(Scr)>106mol/L或血尿素氮(BUN)>7.1mmol/L4)Hb<90g/L或红细胞压积(HCT)<30%5)血浆白蛋白<2.5g/L6)败血症或弥漫性血管内凝血(DIC)的证据，如血培养阳性、代谢性酸中毒、凝血酶原时间(PT)和部分凝血活酶时间(PTT)延长、血小板减少7)X线胸片病变累及一个肺叶以上、出现空洞、病灶(bìngzào)迅速扩散或出现胸腔积液第七页，共一百二十一页。重症肺炎(fèiyán)的表现：1.意识障碍2.呼吸(hūxī)频率>30次/min3.PaO2<60mmHg、PaO2/FiO2<300，需行机械通气治疗4.血压<90/60mmHg5.胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48h内病变扩大50%6.少尿：尿量<20ml/h，或<80ml/4h，或急性肾功能衰竭需要透析治疗第八页，共一百二十一页。一、重症肺炎的新界定(jièdìnɡ)和病源菌多重耐药的危险因素

SCAP 1.呼吸频率30次/min2.呼吸衰竭，需要MVPaO2/FIO2

2503.入院(rùyuàn)48h内病变扩大50%4.休克：BP<90/60mmHg,需要血管加压素>4h5.少尿,<80ml/4h或需要透析ATS关于重症肺炎(fèiyán)的界定(1993)第九页，共一百二十一页。ATS关于重症肺炎(fèiyán)的新界定(2001)

SCAP主要标准(biāozhǔn)1.需要机械通气2.入院48h病变扩大50%3.少尿，<80ml/4h或非慢性肾衰患者血清肌酐>2mg/dl次要标准(biāozhǔn)1.呼吸频率30次/min2.PaO2/FIO2

≤2503.病变累及双肺或多肺叶4.收缩压<90mmHg5.舒张压<60mmHg诊断：符合2条次要标准或1条主要标准第十页，共一百二十一页。入住ICU的指征次要标准(biāozhǔn)呼吸频率30次/分PaO2/FIO2<250双肺或多叶肺肺炎收缩压90mmHg舒张压<60mmHg主要标准需要机械通气气在48小时内肺浸润润增多>50%败血(bàixuè)性休克急性肾衰。(或4小时尿量<80ml，血Cr>2mg/dl)第十一页，共共一百二十一一页。CAP感染的细菌(xìjūn)主要是：肺炎链球菌(qiújūūn)、流感嗜血杆杆菌、副流感感嗜血杆菌、、卡地莫拉氏氏球菌(qiújūūn)、支原体、衣衣原体和其他他病原菌第十二页，共共一百二十一一页。社区(shèqū)呼吸道感染(CARTI)常见致病菌1其他(qítā)卡他10%流感(liúɡɡǎn)25%肺链40%1.RussellW.Steel.InfectionsinMedicine.Vol.14(suppl.)PP9-1119972.ClydeThornsberryInfectionsinMedicineVo1.14(suppl.)pp.13-1919973.ZhanelGGetalJournalofAntimicrbialandChemotherapy,2000May;45(5):655-62社区获得性感感染常见病原原菌第十三页，共共一百二十一一页。社区(shèqū)获得性肺炎（CAP）的病因学第十四页，共共一百二十一一页。流感(liúɡɡǎn)嗜血杆菌卡它莫拉菌3%肺炎(fèiyáán)链球菌40%其他(qítā)15%病毒支原体18％AmJMed1999;106:385肺炎链链球菌菌是不明原原因CAP的首要要致病病菌?第十五五页，，共一一百二二十一一页。。国家青青霉素素I+R红霉素素r法国(fǎǎɡɡuóó)%R92(n=169)7.725.4%R01(n=165)35.8*56.4*德国%R92(n=104)01%R01(n=147)2.47.7意大利利%R92(n=70)24.91.4%R01(n=103)30.235.9*英国%R92(n=166)5.62.4%R01(n=87)20.7*11.5*美国%R92(n=125)5.66.4%R01(n=87)20.7*28.8*1992～2001年青霉霉素、、红红霉素素耐药药的肺肺炎(fèèiyán)链球菌菌的发发展趋趋势:Alexander监测42thICAAC,2002,9.27,SanDiego第十六六页，，共一一百二二十一一页。。中国(zhōnɡɡɡuó)PNSP的发生生率作者者地地区区(dììqūū)98年(株数数)2000年,IR2001年,IR王辉辉北京京,上海海,广州州14.3％(244)13.1%,2.3%(214)6.5%,11.8%(93)成都都、、沈沈阳阳12.1%,1.7%(471)张秀秀珍珍4地区区11%,8.4%(155)汪复复上上海海11%(300)26.9%,1.6%(186)杨永永弘弘北北京京9％(190)12.7%,1.9%(103)40.4%,1.9%(104)(儿童童中中)上海海34.7%,1.0%(10049%,6%(130)广州州54.4%,5.3%(57)40%,10%(100)第十十七七页页，，共共一一百百二二十十一一页页。。肺链链的的敏敏感感性性第十十八八页页，，共共一一百百二二十十一一页页。。CAP特殊殊病病原原感感染染(gǎǎnrǎǎn)的危危险险因因素素PRSP（PDRP）1.>65岁2.最近近3月内内接接受受(jiēēshòòu)β－lact治疗疗3.免疫疫抑抑制制（（包包括括激激素素治治疗疗））4.多种种疾疾病病并并存存5.日夜夜护护理理中中心心完完善善肠道道GNB护理理之之家家居居住住基础础心心肺肺疾疾病病多种种疾疾病病并并存存最近近抗抗生生素素治治疗疗铜绿绿假假单单胞胞菌菌1.结构构性性肺肺病病（（支支扩扩））2.激素素治治3.近一月广谱抗生素治疗>7d4.营养不良第十十九九页页，，共共一一百百二二十十一一页页。。CAP4重症症患患者者(huàànzhěě)成人人CAP患者者(huàànzhěě)分类类CAP3需住住院院(zhùùyuààn)(不需需ICU)治疗疗CAP2老年人有/无基础疾疾病CAP1青壮年无基础疾疾病第二十页页，共一一百二十十一页。。CAP1的初始(chūūshǐ)经验性抗抗菌治疗疗抗菌药物物选择大环内酯酯类青霉素复方磺胺胺(huáánɡààn)多西环素素一代头孢孢新喹诺酮酮类（如左氧氧氟沙星星、司帕帕沙星、、莫西沙沙星等））常见病原原体肺炎链球球菌肺炎支原原体肺炎衣原原体流感嗜血血(shììxuè)杆菌等第二十一一页，共共一百二二十一页页。抗菌药物物选择二代(èrdài)头孢-内酰胺类类/抑制剂或联合大环内酯酯类新喹诺酮酮类常见病原原体肺炎(fèiyán)链球菌流感嗜血血杆菌需氧革兰兰阴性杆杆菌金黄色葡葡萄球菌菌卡他莫拉拉菌等CAP2的初始(chūūshǐ)经验性性抗菌菌治疗疗第二十十二页页，共共一百百二十十一页页。抗菌药药物选选择二代(èrdài)头孢单单用，，或联联合大环内内酯类类头孢噻噻肟或或头孢孢曲松松单用，或或联合合大环环内酯酯类新喹诺诺酮类类或新新大环环内酯类青霉素素或一一代头头孢联联合喹诺酮酮类或或氨基基糖甙甙类常见病病原体体肺炎流感嗜血杆菌复合菌(包括厌氧菌)需氧革兰阴性杆菌金黄色葡萄球菌(pútáoqiújūn)肺炎衣原体呼吸道病毒等CAP3的初始始(chūshǐ)经验性性抗菌菌治疗疗第二十十三页页，共共一百百二十十一页页。抗菌药药物选选择头孢噻噻肟或或头孢孢曲松松联合大环环内酯酯类具有(jùùyǒǒu)抗假单单胞菌菌活性性的广谱青青霉素素/酶抑制制剂或或头孢菌菌素类类，或或二者者之一联联合大大环内内酯类类碳青新喹诺酮联合氨基糖甙

类(青霉素过敏)常见病病原体体肺炎(fèèiyán)链球菌菌需氧革革兰阴阴性杆杆菌嗜肺军军团菌菌肺炎支支原体体呼吸道道病毒毒流感嗜嗜血杆杆菌等CAP4的初始始(chūshǐ)经验性性抗菌菌治疗疗第二十十四页页，共共一百百二十十一页页。IDSA(InfectiousDiseasesSocietyofAmerica)2003年指南南(zhǐnán)第二十十五页页，共共一百百二十十一页页。门诊(méénzhěěn)治疗1.无合并并症最近未未用AB：大环环内酯酯类；；多西西环素素最近用用过AB：呼吸氟喹诺诺酮(Moxifloxacin,gatifloxacin,levofloxacin,orgemifloxacin);新大环环内酯酯＋高高剂量量阿莫莫西林林/阿莫西西林－－克拉拉维酸酸2.有合并症（（COPD、糖尿病、、肾衰、心心衰、肿瘤瘤）最近未用AB：新大环内内酯，呼吸氟喹诺酮最近用过AB：呼吸氟喹诺酮，，新大环内内酯＋-内酰胺3.疑有吸入：：阿莫西林林-克拉维酸，，克林霉素素4.流感(liúɡɡǎn)伴细菌性二二重感染：：-内酰胺类(高剂量阿莫莫西林或联联合克拉维维酸、头孢孢泊肟、头头孢丙稀、、头孢呋辛辛)或呼吸氟喹诺酮第二十六页页，共一百百二十一页页。住院治疗普通(pǔtōōng)内科病房最近未用AB：呼吸氟喹诺诺酮，新大大环内酯＋＋-内酰胺最近用过AB：新大环内酯酯类＋-内酰胺，呼呼吸吸氟喹诺酮第二十七页页，共一百百二十一页页。ICU1.不考虑(kǎolǜ)PA：-内酰胺＋新新大环/呼吸喹诺酮酮不考虑PA，但对-内酰胺过敏敏：呼吸氟喹诺酮±克林霉素2.考虑PA：①抗假单胞胞AB（Pip,Pip/TAZ,IMP,MEP,CFP）+CIP②抗假单胞AB＋AG＋呼吸氟喹诺酮/大环内酯3.考虑PA，但对-内酰胺过敏敏：①氨曲南＋＋LEV②氨曲南＋莫莫西沙星/加替沙星±AG第二十八页页，共一百百二十一页页。护理(hùlǐǐ)之家在护理家治治疗：呼吸氟喹诺酮，，阿莫西林林/克拉(kèlāā)维酸＋新大大环住院：同内科病房房或ICU方案(CID.2003;37:1045)第二十九页页，共一百百二十一页页。治疗(zhìliáo)发病8小时内开始始治疗减少少30天内的死亡亡率根据指南合合理(hélǐǐ)使用抗生素素足疗程使用用抗生素阿奇霉素7~10天、抗肺炎炎链球菌的的氟喹诺酮酮类7天；肺炎链球菌菌感染治疗疗7~10天，肺炎支支原体/肺炎衣原体体治疗10~14天；长期使用激激素者疗程程要大于14天。（2004开始美国ATS强调CAP在就诊4小时内必须须开始应用用抗生素治疗）第三十页，，共一百二二十一页。。疗效(liáoxiào)评价发病24~72小时，疾病病是否稳定定。发病第三天天，有无临临床好转(hǎozhuǎn)。异常指标恢恢复时间。。第三十一页页，共一百百二十一页页。临床(línchuáánɡ)病程高龄、基础病病、酗酒、多多叶肺炎在3天内恶化(èhuàà)。健康人发热可可持续2~4天，WBC升高可持续达达4天。20~40%的患者在第七七天仍闻及罗罗音。50岁以下健康人人感染肺炎链链球菌时，仅仅有60%的患者在4周时X线表现可吸收收。肺炎支原原体吸收快，，军团菌更慢慢。治疗初期，即即使临床好转转，X线也可有进展展，在72小时内不要更更换抗生素。。重症肺炎，，如X线进展则预后后差，死亡率率高。第三十二页，，共一百二十十一页。口服(kǒufúú)抗生素在临床病情稳稳定时，可更更改为口服抗抗生素。序贯治疗静脉治疗和口口服治疗血药药浓度相似多西环素、多多数氟喹诺酮酮类降级治疗静脉治疗改口口服治疗后血血药浓度降低低-内酰胺类大环环内酯类选择标准类型一致(yīzhìì)，副作用小，，一天用药1~2次。避免药物间的的相互作用。。第三十三页，，共一百二十十一页。初始治疗(zhìliáo)无效的处理在初始治疗3天患者的病情情无改善或恶恶化，如果与与宿主基础条条件有关应继继续用药；如果7天内还无反应应或病情在24小时(xiǎoshí)内恶化应考虑以下4种原因：抗菌药物选择择不当非通常细菌感感染肺外并发症非感染性疾病病第三十四页，，共一百二十十一页。医院(yīyuààn)获得性肺炎HospitalAcquirePneumonia

(HAP)第三十五页，，共一百二十十一页。医院(yīyuààn)获得性肺炎定义HAP定义患者住院48小时或以上出出现肺的浸润润，符合细菌菌性肺炎的表表现,并排除非感染染性原因(yuányīn)如肺栓塞、心心力衰竭、肺肺水肿、肺癌癌等。发热、白细胞胞增高，伴有有或不伴有核核左移—并不是诊断所所必需临床诊断各项项指标均无特特异性依临床标准诊诊断HAP的符合率约2/3左右CunhaBA..MedClinNortAm,2001第三十六页，，共一百二十十一页。美国(měiɡɡuó)NP(HAP)概况2%住院患者并发发NP，67.2万/1997年机械(jīxièè)通气者20%发生NP粗死亡率40~70%，归因死亡率33~50%致病性强的病病原体感染70%患者死亡使住院时间延延长7.9天，年费用增增加20.5亿美元导致威胁生命命的感染，如如院内菌血症症Hospitalstatistics,1999;

AmRespirCritCareMed,1996,153:1711-25InfectDisClinPract,1998,7:211第三十七页，，共一百二十十一页。HAP和严重(yánzhòng)全身性感染的的高病死率HAP和严重全身性性感染是加强强(jiāqiáng)医疗病房(ICU)中两种最常见见、最严重的的疾病HAP和严重全身性性感染病死率率很高HAP和严重全身性性感染的抗生生素治疗如不不充分，可以以增加病死率率KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.RichardsMJetal.CritCareMed1999;27:887-892.IbrahimEHetal.Chest2000;118:146-155.VanderPollT.LancetInfectiousDiseases2001;1:165-174.BernardGRetal.NEnglJMed2001;344:699-709.Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.第三十八页，，共一百二十十一页。HAP的病原学第三十九页，，共一百二十十一页。发病(fābììng)时间医院获得性肺肺炎发病时间间的早晚，对对可能的致病病菌有一定(yīdìng)影响:早发性HAP指入院后<5d发生肺炎，致致病菌可能部部分与社区获获得性肺炎相相仿;迟发性HAP指入院后>5d发生肺炎，致致病菌以各种种革兰阴性杆杆菌多见，且且耐药菌感染染机会增多。。接受机械通气气治疗7d以内发生呼吸吸机相关肺炎炎为“早发VAP”;7d以上发病者作作为“迟发VAP”。第四十页，共共一百二十一一页。医院内肺炎(fèiyáán)病原早期(zǎoqīī)中期(zhōngqī)晚期135101520肺炎链球菌流感嗜血杆菌菌金黄色葡萄球球菌MRSA肠杆菌肺克，大肠杆杆菌铜绿假单胞菌菌不动杆菌嗜麦芽窄食单单胞菌入院天数第四十一页，，共一百二十十一页。中国NPRS(NosocomialPathogenResistanceSurveillance医院(yīyuààn)内病原菌耐药药性监测)系统年份城市数医院数19943419957819965919986151999713200071320017141994～2001年共有32家教学医院(yīyuààn)进行64次监测。第四十二页，，共一百二十十一页。G-致病菌标本来来源(láiyuán)分布1994～2001年共监测10,279株菌呼吸道58%泌尿道12%伤口6%血液5%胆汁4%各种脓液3%其他12%第四十三页，，共一百二十十一页。7年间(niánjiān)最常见的革兰兰氏阴性菌（（株数）铜绿假单胞菌大肠埃希菌克雷伯菌属不动杆菌属肠杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌变形杆菌属沙雷菌属其它假单胞菌属枸橼酸杆菌属时间(shíjiān)：1994年～2001年医院：4～14家菌株：554～1949株第四十四页，，共一百二十十一页。呼吸道常见(chánɡɡjiàn)G-致病菌第四十五页，，共一百二十十一页。广州地区常见见(chánɡɡjiàn)病原菌分离比比率大肠杆菌928（18.4%）不动杆杆菌304（6.0%）绿脓杆菌729（14.4%）嗜麦芽芽135（2.6%）克雷雷伯伯菌菌614（12.2%）其其他他肠肠180（3.6%）金葡葡569（11.3%）肠球球菌菌(qiúújūūn)506（10.0%）凝固固阴阴葡葡422（8.4%）肠杆杆菌菌属属421（8.4%）第四四十十六六页页，，共共一一百百二二十十一一页页。。大肠肠(dààchááng)埃希希菌菌及及肺肺炎炎克克雷雷伯伯病病菌菌产产ESBL酶情情况况产ESBL酶菌菌株株％％第四四十十七七页页，，共共一一百百二二十十一一页页。。对产产ESBL和头头孢孢菌菌素素酶酶的的肠肠杆杆菌菌科科致致病病菌菌高高度度稳稳定定的的抗抗菌菌素素敏敏感感(mǐngǎn)率研究对肠杆菌菌科敏感感(mǐǐngǎǎn)菌菌的比例例%第四十八八页，共共一百二二十一页页。广州地区区MRS发生率(%)MRSAMRSCN1998448119995386200051792001657420037182第四十九九页，共共一百二二十一页页。常见(cháánɡjiààn)病原菌的的分布(%)2001年2002年2003年金黄色葡葡萄球菌菌20.013.815.7凝固酶阴阴性葡萄萄球菌12.813.714.4铜绿(tónglǜǜ)假单胞菌菌14.312.511.0真菌12.014.4大肠埃希希氏菌10.910.710.4肠球菌属属10.910.29.6克雷伯菌菌属不动杆菌菌嗜血杆菌菌1.43.02.2第五十页页，共一一百二十十一页。。痰标本(biāāoběěn)常见病原原菌(%)2002年2003年铜绿假单单胞菌17.815.2金黄色葡葡萄球菌菌17.816.7真菌15.814.7凝固酶阴阴性葡萄萄球菌10.312.2克雷伯菌菌属6.85.7嗜血(shììxuè)杆菌属5.93.5嗜麦芽窄窄食单胞胞菌1.72.4第五十一一页，共共一百二二十一页页。大肠杆菌菌(dàcháánɡɡɡǎnjūūn)耐药率（（%）亚胺培南南阿米卡星星头孢他啶啶头孢西丁丁特治星头孢吡肟肟舒普深氨曲南头孢曲松松环丙沙星星氨灭菌(mièèjūūn)头孢呋辛辛第五十二二页，共共一百二二十一页页。克雷伯菌菌属耐药药率（%）亚胺培南南头孢吡肟肟头孢西丁丁头孢他啶啶阿米卡星星环丙沙星星舒普深特治星氨曲南头孢噻肟肟头孢呋辛辛氨灭菌(mièèjūūn)第五十三三页，共共一百二二十一页页。不动杆菌菌属耐药药率（%）亚胺培南南舒普深阿米卡星星头孢吡肟肟头孢他啶啶环丙沙星星哌拉西林林(xīlín)特治星星头孢噻噻肟氨曲南南第五十十四页页，共共一百百二十十一页页。铜绿(tóónglǜǜ)假单胞胞菌耐耐药率率（%）阿米卡卡星头孢吡吡肟头孢他他啶哌拉西西林(xīīlín)特治星星亚胺培培南舒普深深环丙沙沙星氨曲南南第五十十五页页，共共一百百二十十一页页。细菌(xììjūūn)耐药的的主要要机制制灭活酶酶产生生(chǎnshēng)孔蛋白白(dàànbái)改变，，细胞胞壁/膜通通透透性改改变抗生素素靶位位点改改变第五十十六页页，共共一百百二十十一页页。由质粒粒介导导的2be类-内酰胺胺酶除了能能水解解青霉霉素类类和一一二代代头孢孢菌素素外，，还能能水解解三代代头孢孢菌素素及单单环-内酰胺胺类氨氨曲南南被-内酰胺胺酶抑抑制剂剂如克克拉维维酸(CA)所抑制制(yììzhì)产ESBLs细菌是是院内内感染染的主主要致致病菌菌之一一超广谱谱(ɡuǎnɡpǔǔ)-内酰胺胺酶extended-spectrum-lactamases,ESBLs第五十十七页页，共共一百百二十十一页页。ESBLs编码基基因在在质粒粒上，，易造造成在在不同同菌株株中的的播散散。ESBLs主要由由肺炎炎克雷雷伯菌菌和大大肠杆杆菌(gǎǎnjūn)产生，，也可可由其其他肠肠杆菌菌(gǎǎnjūn)科细菌菌如枸枸橼酸酸杆菌菌(gǎǎnjūn)属、沙沙雷菌菌属、、变形形杆菌菌(gǎǎnjūn)属、沙门菌菌属和肠杆杆菌(gǎnjūn)属细菌产生生产ESBLs细菌往往多多重耐药。。其质粒上上不仅带有有ESBLs编码基因，，也常带有有氨基糖苷苷类、氯霉霉素或TMP-SMZ抗性基因第五十八页页，共一百百二十一页页。ESBLs的分类(fēnlèi)根据基因同同源性和水水解(shuǐǐjiě)底物的不同同TEM系列SHV系列CTX-M系列OXA系列其它亚型第五十九页页，共一百百二十一页页。ESBL发生率20022003大肠(dàcháng)埃希氏菌3139克雷伯菌属属3641第六十页，，共一百二二十一页。。MRS定义(dìngyì)：耐甲氧西林林、苯唑西西林、头孢孢西丁且多多重耐药的的葡萄球菌菌（MRS）包括：MRSA、MRSCN第六十一页页，共一百百二十一页页。MRSA的发生率MRSA感染的发生生率高，特特别(tèbié)在院内感染染、ICU病房等检出出率高达50-70%，且国内外外报道发生生率在增加加。除院内感染染MRSA外，美国也也报道了社社区MRSA感染的发生生率、死亡亡率均在增增加。只对对极少数抗抗生素有效效。第六十二页页，共一百百二十一页页。MRSA的耐药机制制金黄色葡萄萄球菌有4种青霉素结结合蛋白（（PBP）PBP1，PBP2，PBP3，PBP4MRSA的产生是因因为除上述述(shàngshùù)4种PBP外产生了变变异的PBP2’（PBP2a），PBP2’与青霉素等等ß-内酰胺类亲亲和力低，，不能与之之有效结合合第六十三页页，共一百百二十一页页。PBP2’的编码的的基因称mecA基因，包括括mecA基因的mec序列是大约约52Kb的巨大(jùdàà)基因群，该该基因不是是金葡菌本本身携带的的而是外部部传入的。。mec基因序列全全部都是可可移动的基基因，以基基因盒的方方式从染色色体向染色色体转移，，因此被称称为StaphylococcalcassettChromosome(SCCmec)第六十四页页，共一百百二十一页页。解释性的报报告(bàogào)MRS对所有β-内酰胺类不不管体外外实验(shíyàn)MIC值或抑菌圈圈的大小均均报告为耐耐药。通常对氨基基糖甙类、、大环内酯酯类、克林林霉素和四四环素多重重耐药，在在报告中加加以提示。。第六十五页页，共一百百二十一页页。MRSA的治疗对MRSA感染公认的的治疗是使使用万古霉霉素，临床床上长期、、大量使用用万古霉素素，会造成成敏感性下下降和耐药药：MRSA↑↑→VAN使用↑→→VRE↑，甚至出现现VISA/VRSA。壁霉素（替替考拉宁)、夫西地酸酸（立思丁丁）耳肾毒毒性低虽然在长期期以来并未未发现真正正的耐万古古霉素的MRSA，我国经全全国调查也也未发现耐耐万古霉素素的MRSA，但已发现现了对万古古霉素耐药药的肠球菌菌，其耐药药基因有可可能转至MRSA这是人们一一直担心(dānxīn)的问题。第六十六页页，共一百百二十一页页。对碳青霉霉烯类抗抗生素耐耐药机制制(jīzhì)外膜孔蛋蛋白减少少(jiǎǎnshǎo)或丢失碳青霉烯烯酶的产产生主动泵出出系统过过度表达达青霉素结结合蛋白白的改变变第六十七七页，共共一百二二十一页页。耐药机制制(jīzhì):假单胞菌菌和外排泵泵AdaptedwithpermissionfromLivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.外排泵系系统(xìtǒng)(MexB)亚胺培南南和美罗培南南在此进入入(jìnrù)美罗培南南被外排泵排排出，而亚胺培培南未被排出出外排泵系系统排出通道道(OprM)外膜外周胞质质连接体脂蛋白(MexA)细胞质膜膜膜孔蛋白白第六十八八页，共共一百二二十一页页。对ＨＡＰＰ，如何何进行(jìnxíng)恰当的治治疗？第六十九九页，共共一百二二十一页页。选择何种种抗生素素进行(jìnxíng)经验性治治疗?第七十页页，共一一百二十十一页。。广谱(ɡuǎǎnɡpǔ)抗生素碳青霉烯烯:亚胺培南南,美罗培南南(不包括厄厄他培南南)抗菌谱:GPC,GNB,铜绿假单单胞菌,厌氧菌缺点:MRSA,李斯特氏氏菌,肠球菌,军团菌头孢他啶啶:抗菌谱:GPC,GNB,铜绿假单单胞菌,肠杆菌,缺点:MRSA,李斯特氏氏菌,肠球菌,军团菌,拟杆菌,ESBL哌拉西林林/他唑巴坦坦抗菌谱:GPC,GNB,铜绿假单单胞菌,厌氧菌,肠球菌(?)缺点:MRSA,李斯特氏氏菌,军团菌头孢哌酮酮/舒巴坦抗菌谱:GPC,GNB,铜绿假单单胞菌,厌氧菌缺点:MRSA,李斯特氏氏菌,肠球菌,军团菌评论:因出血副副作用在在美国(měiɡuó)很少使用用(维生素K介导)第七十一一页，共共一百二二十一页页。广谱(ɡuǎǎnɡpǔ)抗生素喹诺酮:环丙沙星星,左旋氧氟氟沙星,加替沙星星,莫西沙星星抗菌谱:金黄色葡葡萄球菌菌,GNB,铜绿假单单胞菌缺点(quēēdiǎǎn)(环丙沙星星):肺炎链球球菌,李斯特氏氏菌,肠球菌,厌氧菌,MRSA(很多菌株株)缺点(左旋氧氟氟沙星,加替沙星星,莫西沙星星):李斯特氏氏菌,肠球菌,MRSA(很多菌株株),厌氧菌第四代头头孢菌素素抗菌谱:GPC,GNB,铜绿假单单胞菌,肠杆菌,ESBL(?)缺点:MRSA,李斯特氏氏菌,肠球菌,军团菌,拟杆菌第七十二二页，共共一百二二十一页页。重症肺炎炎(VAP)最初(zuììchūū)经验性治治疗必须须到位最初经验验性抗菌菌治疗(zhììliááo)不足(覆盖面不不够)组病死率率明显高高于治疗疗足够组组如果最初初经验性性抗菌治治疗不足足，即即使后来来根据培培养和药药敏调整整抗生素素，其其病死率率仍有增增加的危危险第七十三三页，共共一百二二十一页页。选择起始始适当抗抗生素治治疗(zhììliááo)的原则参考当地地的抗菌菌谱以及及关于起起始适当当治疗方方案选择择的大规规模研究究结果某类抗生生素可能能促进对对其他种种类抗生生素的耐耐药:选择减少少(jiǎǎnshǎo)耐药发生生的抗生生素注意门诊诊抗生素素治疗对对于院内内抗生素素耐药的的影响在适当情情况下选选择联合合治疗.KollefMH.Drugs2003;63;2157-2168.KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.第七十四四页，共共一百二二十一页页。最初经验验性抗菌菌治疗(zhììliááo)不足VAP/NP的病原体体金黄色葡葡萄球菌菌(pútáoqiújūn)(MRSA10%-63%)绿脓杆菌菌(55%-？)不动杆菌菌(50%-？)第七十五五页，共共一百二二十一页页。适当抗生生素治疗疗的重要要(zhòòngyào)问题药物(yàowùù)动力学/药效学药物穿透性联合治疗的作作用当地耐药模式式的重要性第七十六页，，共一百二十十一页。关于抗生素剂剂量(jìliààng)PK/PD相互关系剂量(jìliààng)方案血清药物浓度度(nóngdù)vs.时间吸收分布清除-代谢-排泄感染部位的药药物浓度vs.时间组织和其他体体液中的药物物浓度vs.时间药物动力学(PK)抗微生物效应应vs.时间药理学或毒理理学作用药效学(PD)AdaptedfromCraigWA.ClinInfectDis1998;26:1-12.第七十七页，，共一百二十十一页。这类抗生素的的剂量方案目目标是获得药药物的最大浓浓度AUC和Cmax与MIC的比值是主要要的PK/PD参数浓度越高，杀杀菌速度越快快、杀菌效果果越广泛疗效持续允许许大剂量用药药、延长给药药间隔，同时时(tóngshí)保证疗效关于(guānyú)抗生素剂量浓度依赖杀菌菌作用CraigWA.ClinInfectDis1998;26:1-12.举例(jǔǔlì):氨基糖糖甙类类氟喹喏喏酮类类第七十十八页页，共共一百百二十十一页页。这类抗抗生素素的剂剂量方方案目目标是是优化化病原原体暴暴露于于抗生生素的的时间间在低倍倍MIC(4-5倍MIC)药物浓浓度(nóóngdùù)下就可可达到到最大大杀菌菌率高于MIC时间是是主要要的PK/PD参数血清药药物浓浓度低低于MIC后不久久，大大部分分微生生物就就会再再生长长关于抗抗生素素剂量量(jììliàng)时间依依赖杀杀菌作作用举例(jǔǔlì):ß-内酰胺胺(青霉素素,头孢菌菌素,氨曲南南,碳青霉霉烯)万古霉霉素CraigWA.ClinInfectDis1998;26:1-12.第七十十九页页，共共一百百二十十一页页。*所有患患者机机械通通气(tōōngqì)时间7天，并并在研研究前前接受受过抗抗生素素治疗疗。TrouilletJ-L.AmJRespirCritCareMed1998;157:531-539.重症VAP患者的的联合合(liánhéé)治疗明确(mííngquè)当地抗抗生素素敏感感性情情况对对于优优化治治疗是是至关关重要要的。。在下下面这这项单单中心心研究究中，，对亚亚胺培培南＋＋阿米米卡星星＋万万古霉霉素保保持敏敏感的的病原原体比比例最最高*050607080氨曲南＋阿米卡星＋万古霉素哌拉西林-他佐巴坦＋阿米卡星＋万古霉素头孢他啶＋阿米卡星＋万古霉素亚胺培南＋阿米卡星＋万古霉素%敏感率90100第八十十页，，共一一百二二十一一页。。抗生素素治疗疗(zhìliááo)与耐药药发生耐药的比例(%)治疗24hAUC/MIC比值所有患者环丙沙星治疗-内酰胺治疗单药治疗<10014/17(82)12/14(86)2/3(67)单药治疗10017/84(20)4/44(9)13/40(31)联合治疗1001/27(4)0/16(0)1/27(4)ThomasJK,ForrestA,BhavnaniSM,etal.Pharmacodynamicevaluationoffactorsassociatedwiththedevelopmentofbacterialresistanceinacutelyillpatientsduringtherapy.AntimicrobAgentsChemother1998;42:521––7第八八十十一一页页，，共共一一百百二二十十一一页页。。抗生生素素联联合合(liáánhéé)治疗疗vs.单药药治治疗疗单药药治治疗疗(zhììliááo)早发发VAP既往往未未应应用用抗抗生生素素住院院日日短短较机机械械通通气气时时间间更更重重要要免疫疫功功能能近期期长长期期应应用用糖糖皮皮质质激激素素营养养不不良良COPD联合合(liáánhéé)治疗疗迟发发VAPMV>7天铜绿绿假假单单胞胞菌菌不动动杆杆菌菌肠杆杆菌菌克雷雷白白菌菌属属第八八十十二二页页，，共共一一百百二二十十一一页页。。重症症HAP患者者(huàànzhěě)的治治疗疗建建议议*MRSA所致致(suǒǒzhìì)1.AmericanThoracicSociety.AJRCCM1996;153:1711-1725.2.WunderinkRGetal.Chest2003;1789-1797.HAP(重症)1,2*氨基糖甙甙或环丙丙沙星+抗假单胞胞菌药物物(yàowù)±抗MRSA的万古霉霉素或linezolid(力奈唑烷烷)建议第八十三三页，共共一百二二十一页页。抗生素使使用(shǐǐyòng)原则开始抗生生素治疗疗的决策策应当以以患者为为基础且且具有治治疗机构构的特异异性.起始抗生生素的选选择应当当避免近近期使用用(shǐǐyòng)过的药物物.RelloJetal.CritCareMed2003;31:2544-2551.SandiumengeAetal.IntensiveCareMed2003;29:876-83.第八十四四页，共共一百二二十一页页。慢性支气气管炎(zhīīqììɡuǎnyán)急性发作作第八十五五页，共共一百二二十一页页。AECB病原学Sethietal.Chest2000;117:380s-385s80%感染(gǎnrǎn)20%非感染(gǎnrǎn)细菌(xìjūn)病原体40-50%病毒感染染30-40%非典型致致病菌5-10%环境因素素服药的依依从性差差第八十六六页，共共一百二二十一页页。BacterialEtiologyofAECOPDH.influenzae49%S.pneumoniae19%Southard.AmJManagCare.1999;5:S677;AdamsSG&AnzuetoA.SeminRespirInfect.2000;15:234-237;ReynoldsHY.InMandellGL,BennettJE,DolinR,eds.PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases,5thed.Philadelphia,Pa:ChurchillLivingstone;2000:706.M.catarrhalis14%Other18%第八十七七页，共共一百二二十一页页。治疗(zhììliááo)参考老年年人CAP第八十八八页，共共一百二二十一页页。免疫功能能低下患患者(huàànzhě)的肺部感感染第八十九九页，共共一百二二十一页页。正常人具具有物理理的和化化学的屏屏障、非非特异性性免疫和和特异性性免疫功功能以防防御各种种(ɡèzhǒǒnɡ)病原体的的入侵。。任何影影响和损损伤这些些免疫功功能的因因素，皆皆可使人人易于发发生感染染，称为免疫疫缺陷者者感染。免疫缺缺陷者有有原发性性(先天性)和继发性性(获得性)之分，获获得性免免疫缺陷陷者感染染，即由由创伤、、异物、、营养不不良、肿肿瘤、脾脾切除、、药物和和某些病病原体等等所致免免疫缺陷陷而产生生的感染染。免疫缺陷陷者感染染(gǎnrǎn)的定义第九十页，共共一百二十一一页。免疫缺陷(quēxiàn)者感染的类型型皮肤粘膜的完完整性受损创伤、烧伤、、各种导管放放置、心瓣膜膜置换术等皆皆可引起局部部防御屏障损损害，导致其其邻近部位寄寄殖病原(bìngyuán)微生物(如寄殖于皮肤肤的葡萄球菌菌属)或医院内耐药药菌(如绿脓杆菌、、大肠杆菌)入侵形成感染染。各种实体体瘤所致的空空腔器官阻塞塞也可损伤局局部防御功能能，使感染易易于发生，如如支气管肺癌癌患者易致肺肺部感染。（一）第九十一页，，共一百二十十一页。细胞免疫缺陷陷淋巴瘤患者、、肿瘤病人(bìngrén)接受放疗或化化疗者，器官官移植及应用用免疫抑制剂剂者等，亦包包括结核、获获得性免疫缺缺陷综合症(AIDS)。免疫缺陷(quēxiàn)者感染的类型型（三）第九十二页，，共一百二十十一页。体液免疫(miǎnyì)缺陷免疫缺陷者感感染(gǎnrǎǎn)的类型（四）主要为免疫球球蛋白和补体体缺乏。体液液免疫缺陷者者因而易发生生肺炎球菌、、流感杆菌(gǎnjūūn)、脑膜菌等所所致肺炎、脑脑膜炎以及某某些病毒感染染。第九十三页，，共一百二十十一页。感染已成为免免疫力低下患患者的一个(yīɡèè)首要问题1，2感染是癌症患患者最常见(chánɡɡjiàn)的合并症和主主要死亡原因因。60%～75%的白血病病人人或淋巴瘤患患者和40%～50%的实体瘤患者者死亡原因是是感染。病人血中粒细细胞数低于500/mm3者，感染的危危险明显增高高。患有绿脓杆菌菌脓毒症中性性粒细胞低下下的病人能在在48小时内死亡。。参考文献：1.汤钊猷主编(zhǔbiān)，现代肿瘤学学.上海：上海医医科大学出版版社出版.第一版.2003：438-444.2.SpencerRC.PublicHealthLaboratory.An8YearMicrobeBaseSurveyoftheEpidemiology,FrequencyandAntibioticSusceptibilityofPseudomonasAeruginosaHospitalIsolatesintheUnitedKingdom.JournalofAntimicrobialChemotherapy1996;37:295-301.第九十四页，，共一百二十十一页。GNB是引起免疫力力低下患者(huànzhě)的主要致病菌菌之一1，2目前引起(yǐnqǐǐ)肿瘤病人感染染的主要病原原菌是革兰阴阴性细菌，特特别是大肠杆杆菌、绿脓杆杆菌和克雷白白杆菌，约占占所有病原微微生物的60%～80%。在ICU病房中，绿脓脓杆菌的发生生率可达29%，而患有败血血症新生儿中中达25%。参考文献：1.汤钊猷主编，，现代(xiàndài)肿瘤学.上海：上海医医科大学出版版社出版.第一版.2003：438-444.2.SpencerRC.PublicHealthLaboratory.An8YearMicrobeBaseSurveyoftheEpidemiology,FrequencyandAntibioticSusceptibilityofPseudomonasAeruginosaHospitalIsolatesintheUnitedKingdom.JournalofAntimicrobialChemotherapy1996;37:295-301.第九十五页，，共一百二十十一页。免疫缺陷者出出现发热，应应首先考虑感感染的可能免疫力低下(dīxiàà)患者抗生素治治疗的基本要要素3广谱(ɡuǎnɡɡpǔ)高效(ɡāoxiào)安全性高参考文献：3.戴自英主编，，实用抗菌药药物学.上海：上海科科学技术出版版社.第三版2000：98-101第九十六页页，共一百百二十一页页。肺部真菌(zhēnjūn)感染第九十七页页，共一百百二十一页页。肺部真菌感感染发病高高危(ɡāowēi)因素恶性肿瘤（（尤其是血血液恶性肿肿瘤）静脉插管放、化疗广谱抗生素素的长期应应用迁延的粒细细胞减少期期爱滋病器官移植不明原因(yuányīn)的精神或神神志障碍。。应用皮质类类固醇激素素（>1mg/kg/dx21d）糖尿病免疫(miǎnyì)功能低下组织损伤或或坏死全胃肠外营营养入住ICU≥4天机械通气>48小时APACHE*II评分>10腹部手术念珠菌定植植≥2处念珠菌尿（（>105/ml第九十八页页，共一百百二十一页页。第九十九页页，共一百百二十一页页。支气管肺部部真菌(zhēnjūn)的诊断确诊：：经活体组织织检查(jiǎnchá)证实有真菌侵入入性感染的的组织学证证据。第一百页，，共一百二二十一页。。临床(línchuáánɡ)诊断(1)原有肺部疾疾病,经足量抗生生素或正规规抗痨治疗疗无效,病情恶化,尤其是长期期应用(yìngyòng)激素、广谱谱抗生素或或免疫功能能低下者;(2)X线检查出现现新的病灶灶,尤其是弥漫漫性斑片或或网格状阴阴影,不能用细菌菌性或病毒毒性肺炎解解释;(3)经支气管封封闭毛刷或或支气管肺肺泡灌洗培培养到真菌菌(1)+(3)或(2)+(3)可临床诊断断（肺部真菌菌病亦见于于无基础疾疾病的健康康人,如肺曲霉病病）第一百零一一页，共一一百二十一一页。可能(kěnééng)感染出现器官(qìguān)功能障碍，，并发现有真真菌定殖的的证据（例如：在在痰液、尿尿液、胆汁汁等培养时时）医师需要根根据患者临临床表现对对可能发生生的真菌感感染进行抗抗真菌治疗疗。RobertK.CraigW.etal..Double-blindplacebo-controlledtrialoffluconazoletopreventcandidalinfectionsincriticallyillsurgicalpatients.ANNALSOFSURGERYVol233No.4.April2001.P:542-547.第一百零二二页，共一一百二十一一页。菌名株株数％％白念珠菌22861热带(rèdàài)念珠菌7921光滑念珠菌菌226近平滑念珠珠菌216季也蒙念珠珠菌7 2克柔念珠菌菌5 1其它123Jul1998-May2000中国(zhōnɡɡuó)前6位的酵母菌菌第一百零三三页，共一一百二十一一页。开始(kāāishǐǐ)经验验性性治治疗疗的的条条件件1、具具备备有有发发生生真真菌菌感感染染的的危危险险因因素素2、具具备备临临床床表表现现、、体体征征3、具具备备真真菌菌定定殖殖的的证证据据4、达达到到早早期期经经验验性性治治疗疗(zhììliááo)的标标准准第一一百百零零四四页页，，共共一一百百二二十十一一页页。。经验验性性治治疗疗(zhììliááo)的合合理理性性1、念念珠珠菌菌在在高高危危病病人人中中发发病病率率高高2、定定殖殖在在预预测测侵侵袭袭性性感感染染方方面面很很重重要要3、真真菌菌感感染染的的诊诊断断（（确确诊诊））有有一一定定困困难难4、延延迟迟治治疗疗可可明明显显增增加加死死亡亡率率5、经经验验性性应应用用的的抗抗真真菌菌药药物物(yààowùù)（氟氟康康唑唑））安全全性性相相对对较较高高第一一百百零零五五页页，，共共一一百百二二十十一一页页。。ICU患者者开开始始抗抗真真菌菌治治疗疗的的临临床床标标准准抗细菌(xìjūn)治疗无反应MOF或DIC、发热或低体体温或不明原原因的持续低低血压对容量量复苏无反应应高危病人同时时在≥2个部位、2次以上找到真真菌、菌丝血、无菌体液液培养真菌阳阳性高危病人发现现眼内炎（眼眼底有白色毛毛状渗出物白白念病人发生生率9-22%）第一百零六页页，共一百二二十一页。（二）抗真菌菌药物(yàowùù)的应用第一百零七页页，共一百二二十一页。目前高效且使使用安全的抗抗真茵药仍缺缺乏。两性霉素B仍为最有效药药物，然毒性性亦大；氟胞嘧啶较其其毒性低，但但抗真菌谱较较窄，且真菌菌易对其产生生耐药性，故故常需与两性性霉素B联合治疗深部部真菌病。吡咯类抗真菌菌药近年来进进展较为(jiàowéi)迅速，除口服服制剂外，尚尚有注射用药药,如新品种氟氟康唑等具有有较广的抗菌菌谱，临床应应用较沿用品品种酮康唑等等安全性提高高，但其抗菌菌活性较两性性霉素B明显为低，因因此继续开发发高效、低毒毒的抗真菌药药仍是今后的的努力方向。。近年来制成的的两性霉素B脂质体既保留留了高度抗菌菌活性，又降降低了毒性，，是一类有临临床发展前途途的抗真菌药药新制剂。第一百零八页页，共一百二二十一页。两性霉素B两性霉素B（AmphotericinB）属多烯类类抗生素，包包括A和B两组分(zǔfèn)。B组分有抗菌活活性，即即为目前前临床上所用用者。两性霉霉素B几乎对所有有真菌均有抗抗菌活性。对本品呈现敏敏感的真菌有有新形隐球菌、、皮炎芽生菌菌、组织胞浆浆菌属、球抱抱子菌属、孢孢子丝菌属、、念珠菌属等，部分曲菌菌属对本品耐耐药；皮肤和和毛发癣菌则则大多呈现现耐药；作用机制为与与真菌细胞膜膜上的甾醇结结合，损伤膜膜的通透性。。副作用:肾毒性明显，，其他不良应应有低血钾、、肝坏死、心心室颤动和寒寒战高热、恶恶心呕吐等。。第一百零九页页，共一百二二十一页。为提高两性霉霉素B的抗真菌作用用及减少毒副副作用。近年年来有了3种含脂类两性性霉素B供临床使用(shǐyòòng)：①两性霉素B脂质体剂型，，是用脂质体体将两性霉素素B包裹而成②两性霉素B含脂复合物，，是脂类与两两性霉素B交织而成；③两性霉素B胶体分散剂，，是用硫酸胆胆固醇与等量量的两性霉素素B制备而成。第一百一十页页，共一百二二十一页。（三）吡咯(bǐluòò)类抗真菌药包括咪唑组（imidazoles）和三唑组（trizoles）咪唑组常用的有酮康康唑（Ketoconazole）、克霉唑（（Clotrimazole）、咪康唑（（Miconazole）和益康唑（（Enconazole），后三种口口服吸收差，，主要作局部部用药。三唑组有氟康唑（Fluconazole)和伊曲康唑（（Itraconazole)。吡咯类类抗真真菌(zhēnjūūn)药具具有广广谱抗抗真菌菌(zhēnjūūn)作用，，对深深、浅浅部真真菌(zhēnjūūn)感染均均具有有抗真真菌(zhēnjūūn)活性，，其作作用机机制为为直接接损伤伤真菌菌(zhēnjūūn)的细胞胞膜，，改变变其通通透性性而使使真菌菌(zhēnjūūn)死亡。。第一百百一十十一页页，共共一百百二十十一页页。伊曲康康唑（（Itraconazole)属广谱谱抗真真菌药药，对对浅部部、深深部真真菌感感染的的病原原菌均均有抗抗菌作作用。。伊曲康康唑为为高度度脂溶溶性化化合物物，与与食物物同服服可增增加药药物吸吸收。。肾功功能不不全时时对药药物代代谢无无明显显影响响，血血液和和腹膜膜透析析不能能清除除该药药。伊曲康康唑治治疗地地区流流行性性真菌菌病，，如芽芽生菌菌病、、组织织胞浆浆菌病病、球球孢子子菌病病等（（不包