克唑替尼的作用机制和临床前数据课件

克唑替尼的作用机制和临床前数据返回目录本文由医学百事通志愿者医师提供医学百事通免费健康咨询：克唑替尼:概述名称:PF-02341066通用名:克唑替尼商品名:XALKORITM化学式:C21H22Cl2FN5O作用机制:竞争性ATP抑制剂主要靶点:ALK、c-Met、ROS2011年8月26日美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌克唑替尼在ALKATP结合部位Pfizer,dataonfile克唑替尼的作用机制配体ALK受体细胞外细胞内正常ALK信号细胞外永久扩增和凋亡抑制细胞外克唑替尼抑制EML4-ALK融合蛋白病理性

ALK信号克唑替尼

作用模式

配体与ALK结合后，扩增和存活由于与EML4融合，ALK激酶区异常激活Pleiotrophin?

Midkine?克唑替尼:对EML4-ALK

细胞疗效的临床前证据0.0001 0.01 0.1 1 10克唑替尼:对H3122细胞生长抑制和凋亡诱导克唑替尼浓度(mM)1251007550250–25–50%controlIC50=96nMCaspase-3激活未治疗50nM克唑替尼500nM克唑替尼细胞死亡Pfizer,dataonfileNCI-H441MET扩增的非小细胞肺癌异种移植模型中使用克唑替尼后肿瘤缩小01020304050600100200300400500600对照PF-0234106615mg/kg/dayPF-0234106650mg/kg/day研究天数（肿瘤在第0天植入)Zouetal.,CancerRes2007;67:4408-4417克唑替尼临床前药代动力学小结CL=清除;Vss=稳态分布容积

Foral=口服生物利用度;fu=血浆游离分数Pfizer,dataonfile克唑替尼:I期药代动力学数据返回目录克唑替尼首个临床研究设计(PRO)BID=一天2次;MTD=最大可耐受剂量;QD=一天1次;RP2D=建议II期剂量Cohort1(n=3)50mgQD第2部分:分子富集研究(n=250)第1部分:剂量递增(n=37)Cohort2(n=4)100mgQDCohort3(n=8)200mgQDCohort4(n=7)200mgBIDCohort5(n=6)300mgBIDCohort6(n=9)250mgBIDMTD/RP2D250mgBIDPO1DLT:G3ALT2DLTs:G3疲劳I期药代动力学数据:PRO和PK研究XALKORI®

包装说明书Tan等，编写稿亚洲和非亚洲患者克唑替尼持续治疗的浓度

Ouetal.,4thAsiaPacificLungCancerConference(APLCC),Seoul,Korea,2010克唑替尼:II期疗效、安全性和生活质量数据PROPRO返回目录克唑替尼首个临床研究设计(PRO)BID=一天2次;MTD=最大可耐受剂量;QD=一天1次;RP2D=建议II期剂量Cohort1(n=3)50mgQD第2部分:分子富集研究(n=250)第1部分:剂量递增(n=37)Cohort2(n=4)100mgQDCohort3(n=8)200mgQDCohort4(n=7)200mgBIDCohort5(n=6)300mgBIDCohort6(n=9)250mgBIDMTD/RP2D250mgBIDPO1DLT:G3ALT2DLTs:G3疲劳临床和人口学特征1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05PRO–独立放射学评审委员会根据RECIST1.0版的评估，ORR(n=105)52%(95%CI:42%,62%)。PRO–独立放射学评审委员会根据RECIST1.1版的评估，ORR(n=105)41.9%(95%CI:32.3%,51.9%)。†包括

“不确定的”和

“提前死亡的”。疗效强且具有持续性1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.053.XALKORI®PackageInsert肿瘤缓解情况Mediantimetoresponse:8wkPRO2PRO1%相比基线的增减%相比基线的增减1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05患者特征1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05PRO中无进展生存期PFS

(N=119)Censored95%Hall-Wellner

Band1.00.80.60.40.20存活分布函数 0 5 10 15 20月 119 73 29 8 1n风险Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#2501MedianPFS=10.0months(95%CI:8.2,14.7)

50events(42%;40PDevents)69patients(58%)censored,59/69(86%)infollow-upforPFS肿瘤缓解患者的代表性CT/PET结果Kwaketal.NewEnglJMed.2010;363:1693−03基线2个疗程后患者以前接受过左下肺叶切除由于临床试验交叉的原因，从目前进行的随机III期研究中很难确定克唑替尼

对总生存的影响由于缺乏随机数据，确定生存获益需要未使用克唑替尼的ALK阳性患者作为对照Shaw等研究者开展了一项研究以分析比较采用和不采用克唑替尼治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活同时也与ALK阴性，EGFRwt非小细胞肺癌患者进行了比较克唑替尼对ALK阳性非小细胞肺癌发展的影响AdaptedfromShawetal.,ASCO2011;Abs#7507克唑替尼组与对照组（未使用克唑替尼）在ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活比较ALK克唑替尼ALK阳性克唑替尼治疗N=82美国/澳大利亚N=562/3线N=30ALK

对照美国/澳大利亚N=36二线N=23从未/少量吸烟者腺癌N=21ALK阳性不用克唑替尼WT/WT对照US(MGH)N=253二线N=125从未/少量吸烟者腺癌N=48ALK阴性EGFR野生型从未/少量吸烟者腺癌N=28Shawetal.,ASCO2011;Abs#7507治疗相关的不良事件PRO(N=255)11.研究1005采用CTCAEv4.0，研究1001采用CTCAEv3.02.包括复视、闪光幻觉、畏光、视线模糊、视野缺损、视觉缺陷、玻璃体浮游物、视觉亮度和视锐度降低3.包括消化不良、吞咽困难、腹上部不适/疼痛/烧痛、食道炎、食管闭塞/疼痛/痉挛/溃疡、胃食管反流、吞咽痛和反流性食管炎4.包括腹部不适、腹痛、上腹痛和腹部压痛

5.包括口腔溃疡、舌痛、舌炎、唇炎、粘膜发炎、口咽痛/不适、口腔痛和口腔炎6.包括水肿、局限性水肿和外周水肿7.包括胸痛、胸部不适合胸部肌肉骨骼疼痛XALKORI®PackageInsert治疗相关的不良事件PRO(N=255)(续)8.包括鼻咽炎、鼻炎、咽炎和上呼吸道感染9.包括平衡障碍、眩晕和晕厥先兆10.包括灼烧感、感觉迟钝、感觉过敏,感觉迟钝,神经痛、感觉异常、周围神经病、

外周运动神经病和外周感官神经病XALKORI®PackageInsert治疗相关的不良事件PRO(N=255)(续)XALKORI®PackageInsert克唑替尼的视觉异常在较暗光线下，边缘视野可见光的“拖尾”

在较暗光线下，视野边缘出现影象暂留

与客观存在光源无关的闪光强对比图像

翻动对准Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#2501PRO视觉症状评估问卷(VSAQ)结果结果来自于57名已完成基线评估以及至少1次基线后评估的患者57患者中约50-56%报告在第2、3或4疗程出现视觉异常通常是在早上

(直到中午)和/或傍晚（4点后）

持续时间≤30秒或30秒到1分钟大多数出现过视觉异常的患者没有遇到夜间视物困难或很难适应光线变化（暗或亮光）的情况大约50-60%的患者报告日常生活

(ADLs)未受影响Pfizer,dataonfile复杂性肾囊肿截至2011年6月，共报告5例复杂性囊肿最初是在开始克唑替尼治疗后2-6个月的定期放射学监测中观察到的均未发现尿常规异常、肾损伤或肾肿瘤其他相关不良事件XALKORI®PackageInsert剂量方案XALKORI®

包装说明书a

除淋巴细胞减少（除非与临床事件相关，如机会性感染）bNCI不良事件通用术语标准

C

如果复发，暂停，直到恢复到级别≤2，然后重新恢复250mg一天1次。级别4复发时永久停药d如果复发，暂停，直到恢复到级别≤1，然后重新恢复250mg一天1次。级别3或4复发时永久停药e

与非小细胞肺癌进展、其他肺部疾病、感染或辐射影响无关PRO中生活质量评估

在每21天一个疗程的第1天和终点

时，收集患者报告结果

（PROs)，包括与疾病/治疗相关的症状、生活质量和健康状况

:EORTCQLQC30和QLQ-LC13EQ-5D视觉症状评估问卷

(VSAQ)生活质量评分：分数高

=更好的生活质量

症状评分：分数高

=更坏的症状

Blackhalletal.,IASLC2011;Abs#O31.07相对基线的平均变化：

PRO中总体生活质量和主要症状相对于基线的平均变化151050–5–10–15疗程 2 3 4 5 6 7 8N† 134 123 120 121 112 104 77总体生活质量便秘