晚期非小细胞肺癌的精准治疗

晚期非小细胞肺癌的精准治疗第一页，共69页。周彩存周彩存，医学博士，博士生导师，主任医师，教授；上海市领军人才，享受国务院特殊津贴

现任同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任，医学院肿瘤研究所所长

中国医促会胸部肿瘤分会主委，中国抗癌协会肺癌专业委员会常委，上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专业委员会主委，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员，上海市医学会分子诊断专委会副主任委员，中国医师协会肿瘤分会常委，上海市医师协会肿瘤分会副会长

第二页，共69页。晚期非小细胞肺癌的精准治疗CaicunZhouShanghaiPulmonaryHospital,Shanghai第三页，共69页。肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，5年生存率仅为16％发病率和死亡率仍在上升肺癌对患者、家庭、国家都是一种灾难生存期短过度治疗无效治疗患者家庭国家失去家庭成员的巨大痛苦高昂治疗费用的压力治与不治的艰难选择不断增加的高昂医疗负担第四页，共69页。高加索肺腺癌驱动基因图谱亚裔肺腺癌驱动基因图谱ShollLM,etal.JThoracOncol.2015;10(5):768-777SeoJS,GenomeRes.2012,22(11):2109-2119肺癌驱动基因谱明确，精准治疗条件最成熟KRAS25%无已知的肿瘤驱动基因36%EGFR23%ALK7.9%MEK10.3%ERBB2

2.7%BRAF

2.6%PIK3CA

0.8%NRAS0.7%MET0.7%融合基因点突变未知肺腺癌（n=200）外显子跳跃精准治疗，路在何方？第五页，共69页。PrecisionMedicineinAdvancedNSCLCClinicalLungCancerGenomeProjectandNetworkGenomicMedicine,ScienceTransl.Med.2013Targettherapy

(1st,2nd,and3rdgeneration)Newtargets

Increaseofbiomarkertesting

Immunotherapy

ＰＤ－Ｌ1ＴＰＳ>50%

Mutationload>200

SquamousCarcinomaSmokingadenocarcinomaNoactionabledrivermutationAvastin＋Chemo

Non-squamousNSCLC

AdenoCaSquamousCa.SCLCNOSLargecell

第六页，共69页。USLungCancerMutationalConsortium(LCMC)Collaborationof14USCancerCentersMultiplexgenotypingof1007adenocarcinomas(fullgenotyping733)CloselinktoclinicaltrialplatformKrisetal.,ASCO2011,#7506,Krisetal.,JAMA2014第七页，共69页。LCMC:BenefitinoverallsurvivalforpersonalizedtreatmentKrisetal.,ASCO2011,#7506,Krisetal.,JAMA2014第八页，共69页。IPASS开启了EGFR-TKI的肺癌精准医学时代048121620240.00.81.0GefitinibEGFRM+(n=132)

GefitinibEGFRM-(n=91)

Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85)Probability

ofPFSEGFRM+HR(95%CI)0.48(0.36,0.64),p<0.0001EGFRM-HR(95%CI)2.85(2.05,3.98),p<0.0001PrimaryCoxanalysiswithcovariates;ITTpopulation;HR<1impliesalowerriskofprogressionongefitinibTreatmentbysubgroupinteractiontest,p<0.0001Moketal2009Timefromrandomisation(months)第九页，共69页。九项临床研究验证TKI是EGFR突变阳性患者一线治疗的最佳选择ROSsiA,etal.CancerTreatmentReviews2013;39:489-497.ZhouCC,etal.LancetOncol2011;12:735–42.WuYL,etal.AuunalofOnco2015.HanJY,etal.JClinOncol2012;30:1122-1128.研究分组N(EGFRm+)ORR(%)ORRP值中位PFS(月)PFSP值IPASS易瑞沙卡铂/紫杉醇13212900001First-SIGNAL易瑞沙顺铂/吉西他滨261684.637.50.0028.06.30.086WJOG3405易瑞沙顺铂/多西他赛86860001NEJ002易瑞沙卡铂/紫杉醇11411473.730.70.0001OPTIMAL厄洛替尼卡铂/吉西他滨827283360.000001ENSURE厄洛替尼顺铂/吉西他滨11010762.733.60.000111.05.50.0001EURTAC厄洛替尼含铂两药86875815NA001CONVINEC凯美纳培美＋铂14814864.833.8ＮＡ01第十页，共69页。NCCN指南明确单药TKI是目前EGFR突变阳性患者标准治疗第十一页，共69页。阿法替尼40mg/天*易瑞沙250mg/天病理学证实诊断为IIIB期或IV期肺腺癌之前未接受过化疗之前未接受过EGFR抑制剂肿瘤组织中有证实激活性EGFR突变（Del19和/或L858R）ECOGPS0–1(n=319)R主要研究终点无进展生存期(PFS)

-独立评估治疗失败时间(TTF)总生存期(OS)次要研究终点客观缓解率(ORR)至客观缓解的时间客观缓解持续时间疾病控制持续时间肿瘤缩小健康相关生活质量评估（HRQoL)分层因素：突变类型（19/21);是否有脑转移如果研究者认为有获益则允许进展后持续治疗第4、8、随后每8周直至第64周、随后每12周评估疗效(RECIST)入组：2011年12月-2013年8月中位PFS随访时间：27.3个月ParkK,etal.2015ESMOAsia.*Del19和/或L858R(肿瘤组织)，local或central检测a根据处方信息，允许剂量调整为50,30,20mgLUX-Lung7研究：对于EGFR突变阳性患者的新一代EGFR-TKI探索以易瑞沙为基础对照进行

第十二页，共69页。LUX-Lung7:PFS(独立评估)ParkK,etal.2015ESMOAsia.阿法替尼(N=160)易瑞沙(N=159)中位PFS(月)11.010.9HR(95%Cl)0.73(0.57-0.95)P值0.01651.00.2003691215182124273033363942时间(月)PFS第十三页，共69页。AZD9291用于经治T790M+的NSCLC：

AURA2(II期研究)主要终点：评估AZD9291疗效（ORR）

关键入组标准：年龄≥18岁(日本≥20岁)确认EGFRm+至少有一个可重复评估病灶PS：0/1脏器功能可接受允许有稳定脑转移不符合入组条件既往接受过EGFR-TKI治疗出现进展或转移的患者经中心确认EGFRm+疾病进展时再次活检经中心检测确认T790M+T790M+(n=210)T790M-AZD929180mg,QDTetsuyaMitsudomi,etal.2015WCLCMINI16.08独立中心评估疗效T790M阳性患者ORR，%（95%CI）71（64，77）中位DOR，月（95%CI）7.8（7.1，NC）（成熟度27%）中位PFS，月（95%CI）8.6（8.3，9.7）（成熟度38%）第十四页，共69页。AURA17研究：AZD9291中国注册临床研究AZD929180mg每日一次

(n=175)每6周进行RECIST1.1评估指导出现疾病进展基于最近一次治疗后进展的肿瘤标本经中心实验室检测出T790M突变阳性EGFRm+的局部晚期或转移性NSCLC患者，且T790M突变阳性中国患者(n=150)非中国患者(n=25)依据既往治疗分入两个队列设计：本研究预计入组225例患者，其中包括180例中国患者（占总入组人数80%）主要终点:ORR次要终点:PFS,OSConfidentialforAZD9291.InternalUseonly.Notforinternalorexternaldistribution期待2016WCLC结果！第十五页，共69页。AZD9291一线治疗EGFR突变NSCLC数据令人期待注：数据录入截止时间：2015年8月1日对距最后一次评估14周以内的疾病进展事件进行监察反应持续时间是距离第一次有记录的反应到Recist评估出现进展或死亡的时间SureshS.,etal.2015WCLCMINI16.07第十六页，共69页。AZD9291，对比吉非替尼或厄洛替尼治疗EGFR-TKI敏感突变的初治晚期NSCLC的随机III期临床研究(FLAURA)局部晚期或转移性NSCLC病理学证实为肺腺癌既往未接受过治疗肿瘤组织存在19DEL或21L858R突变或合并其他EGFR突变WHOPS0-1按以下因素分层：亚洲/非亚洲19DEL/21L858RAZD929180mgqd吉非替尼250mgqd或厄洛替尼150mgqd按照RECIST1.1标准每6周评估一次直到进展进展后病人可以随机分到AZD9291组1:1随机分组主要终点：PFS次要终点：PFS(亚组分析)ORR，缓解持续时间，DCR研究者评估的缓解程度，OS安全性和耐受性，药物代谢动力学疾病相关症状和HRQoL主要排除标准：既往接受过任何抗肿瘤治疗既往接受过EGFR-TKI手术后至第一次治疗时间间隔小于4周间质性肺病脊髓压迫和有症状的脑转移GFR检测由中心实验室评估检测方法：cobas检测PFS2：从随机入组到疾病二次进展RamalingamSS,etal.2015ASCOAbstract8102.第十七页，共69页。2016年ASCO公布肺癌最新液态活检数据（II/II）组织、血浆、尿液中T790M阳性患者对CO-1686的应答率比较接近，在预测疗效上有着相同的功能。PresentedbyDavid

at2016ASCO18第十八页，共69页。Slide8PresentedByJacobChabonat2016ASCOAnnualMeeting第十九页，共69页。PhaseIIItrialscomparingcrizotinibwithchemotherapyin<br/>ALK+lungcancer(PROFILE1007and1014)PresentedByTetsuyaMitsudomiat2016ASCOAnnualMeetingALK阳性病人：ALK抑制剂第二十页，共69页。LimitationsofcrizotinibPresentedByTetsuyaMitsudomiat2016ASCOAnnualMeeting第二十一页，共69页。J-ALEX:StudyDesignPresentedByShirishGadgeelat2016ASCOAnnualMeeting第二十二页，共69页。PrimaryEndpoint:PFSbyIRF(ITTPopulation)PresentedByShirishGadgeelat2016ASCOAnnualMeeting第二十三页，共69页。EfficacyresultsforALK+patientsPresentedByTetsuyaMitsudomiat2016ASCOAnnualMeeting3rdGenerationALKi:Loratinib第二十四页，共69页。如何优化？使用顺序：一代与新的TKI群体的选择及其治疗策略优化Bim

丰度

其它基因的改变第二十五页，共69页。PrecisionMedicineinAdvancedNSCLCClinicalLungCancerGenomeProjectandNetworkGenomicMedicine,ScienceTransl.Med.2013Targettherapy

(1st,2nd,and3rdgeneration)Newtargets

Increaseofbiomarkertesting

Immunotherapy

ＰＤ－Ｌ1ＴＰＳ>50%

Mutationload>200

SquamousCarcinoma

SmokingadenocarcinomaNoactionabledrivermutationAvastin＋Chemo

Non-squamousNSCLC

AdenoCaSquamousCa.SCLCNOSLargecell

第二十六页，共69页。E4599：贝伐珠单抗一线联合卡铂/紫杉醇

显著延长PFS、OS及ORRECOG4599HR=0.66,p<0.001(95%CI:0.57–0.77)

06121824300.20PFS贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇卡铂/紫杉醇

109876543210 06121824 303642OSHR=0.79(0.67–0.92)P=0.00312.310.3贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇卡铂/紫杉醇

Sandler,etal.NEnglJMed2006贝伐联合卡铂紫杉醇卡铂紫杉醇HRP中位PFS(月)6<0.0016个月PFS55%33%1年PFS15%6%中位OS(月)12.310.30.790.003ORR35%15%第二十七页，共69页。BEYOND：贝伐珠单抗在中国人群疗效的验证安慰剂单药中国IIIB/IV期非小细胞肺癌患者既往未接受治疗组织学或细胞学证实为非鳞癌年龄≥18岁ECOGPS0-1n=276贝伐珠单抗15mg/kgd1卡铂AUC6d1

紫杉醇175mg/m2d13周方案,n=1386个周期R进展*安慰剂d1+紫杉醇/卡铂3周方案,n=1381:1进展贝伐珠单抗单药主要终点：PFS：证实在中国人群中的疗效与E4599研究疗效一致(HR临界≤0.83)次要终点：OS，ORR，疾病缓解时间，安全性，血浆生物标志物(VEGF-A，VEGFR-2)ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.主要基线特征Bev+CP(n=138)Pl+CP(n=138)ECOGPS,n(%)034(25)27(20)1104(75)111(80)组织学,n(%)

腺癌137(99)136(98)疾病分期,n(%)

复发

4(3)3(2)IIIB8(6)9(7)IV126(91)125(91)

未知0(0.0)1(1)EGFR突变状态*,n(%)8566EGFR突变阳性,n(%)23(27)17(26)EGFR野生型,n(%)62(73)50(74)研究设计*进展揭盲后,仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗第二十八页，共69页。BEYOND：

贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇显著延长PFS及OSPFS(主要终点)中位PFS9.2月vs6.5月HR0.40(95%CI0.29–0.54)p<0.0011.00.206121824贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇(n=138)卡铂+紫杉醇(n=138)时间(月)9.2月

6.5月进展风险60%2.7时间(月)1.00.2061218243036总生存贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇(n=138)卡铂+紫杉醇(n=138)中位OS24.3月vs6.5月HR0.68(95%CI0.50–0.93)p=0.0154死亡风险32%24.3月17.7月6.6数据截止时间2013年1月27日ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.研究终点Bev+CP(n=136)Pl+CP(n=133)ORR,%(95%CI)54(45.4–62.9)26(19.2–34.8)P值<0.0001DCR,%(95%CI)95(89.3–97.7)89(81.8–93.3)中位缓解持续时间,月(95%CI)8.0(6.9–9.4)5.3(4.4–6.0)第二十九页，共69页。PrecisionMedicineinAdvancedNSCLCClinicalLungCancerGenomeProjectandNetworkGenomicMedicine,ScienceTransl.Med.2013Targettherapy

(1st,2nd,and3rdgeneration)Newtargets

Increaseofbiomarkertesting

Immunotherapy

ＰＤ－Ｌ1ＴＰＳ>50%

Mutationload>200

SquamousCarcinoma

SmokingadenocarcinomaNoactionabledrivermutationAvastin＋Chemo

Non-squamousNSCLC

AdenoCaSquamousCa.SCLCNOSLargecell

第三十页，共69页。ActivityinpretreatedpatientsNivolumabPembrolizumabAtezolizumabDurvalumabAvelumabN129475175228184RR鳞癌非鳞癌17%18%23.5%19%27%21%21%13%14%药物相关AE所有级别¾级41%4.7%71%9.5%66%11%50%8%77%12%RRPDL-1阳性PDL-1阴性16%13%42%(>50%)10%(<1%)34%IC2/3orTC2/3(halfif3used)GettingerS,JClinOncol2015;33:2004-2012;HerbstR,Nature2014;515:563-7;SoriaJC,ESMO2013;GaronE,NEJM2015;372:2018-28;RizviN,ASCO2015;GuleyLJ,ASCO2015第三十一页，共69页。NivolumabvsdocetaxelinadvancedNSCLC

Overallsurvival

Sqamous AdenocarcinomaHR0.59(95%CI0.44-0.79) HR0.73(95%CI0.59-0.89)P<0.001 p=0.002

BrahmerJetal.NEJM2015,373,123 BorghaeiHetal.NEJM2015第三十二页，共69页。Pembrolizumab(2or10mg/kg)versusdocetaxel

inadvancedNSCLC:OverallSurvival

HerbstRetal.LancetOncology2015,onlineDecember18

PD-L150%ormore Pembrolizumab10mg/kgevery3weeks:HR0.50(95%CI0.36-0.70)p<0.0001Pembrolizumab2mg/kgevery3weeks:HR0.54(95%CI0.38-0.77)p=0.0002

TotalPembrolizumab10mg/kgevery3weeks:HR0.61(95%CI0.49-0.75)p=0.0001Pembrolizumab2mg/kgevery3weeks:HR0.71(95%CI0.58-0.88)p=0.0008

第三十三页，共69页。第三十四页，共69页。第三十五页，共69页。Slide16PresentedByGideonBlumenthalat2016ASCOAnnualMeeting探索性汇总无进展生存K-M曲线第三十六页，共69页。Slide17PresentedByGideonBlumenthalat2016ASCOAnnualMeeting探索性汇总总生存K-M曲线第三十七页，共69页。一线策略？MonotherapyHighPD-L1expressionIncombinationwithchemotherapyLowPD-L1expressionIncombinationwithotheragents

Targetedtherapies？BevacizumabImmunecheckpointinhibitorsOtherimmunotherapies免疫治疗一线研发策略第三十八页，共69页。Primaryendpoint:Progression-freesurvival(independentradiologyreviewcommittee)inpatientswithstronglyPD-L1positivetumors535patientsNivolumab3mg/kgi.v.every2weeks(untildiseaseprogression,unacceptabletoxicity,withdrawalofconsentorstudyclosure)Chemotherapy(investigator'schoice,upto6cycles)vs第三十九页，共69页。第四十页，共69页。第四十一页，共69页。Pembrolizumabasfirst-linetherapy

inpatientswithhighlevelsofPD-L1

KEYNOTE-024Merck‘sKEYTRUDA®(pembrolizumab)demonstratessuperior-progression-freesurvivalandoverallsurvivalcomparedtochemotherapyasfirst-linetherapyinpatientswithadvancednon-smallcelllungcance.rPressrelease,Thursday,June16,20166:45amEDT第四十二页，共69页。第四十三页，共69页。第四十四页，共69页。第四十五页，共69页。第四十六页，共69页。34%ofPatientswereTPS＜1%第四十七页，共69页。KEYNOTE-021(phaseⅠ/Ⅱ):studydesignStageIIIB/IVNSCLCNosystemictherapyforrecurrentdiseaseECOGPS0-1(n=308)CohortA:Pembrolizumab+carboplatin+paclitaxel(n=25)CohortB:Pembrolizumab+carboplatin+paclitaxel+bevacizumab(n=25)CohortC:Pembrolizumab+carboplatin+pemetrexed(n=25)MaintenancepembrolizumabMaintenancepembrolizumab+bevacizumabMaintenancepembrolizumab+pemetrexedPembrolizumabdose:2or10mg/kgi.v.q3w;Carboplatindose:AUC6i.v.(cohortAandB),AUC5i.v.(cohortC);Paclitaxeldose:200mg/m2i.v.q3w;Bevacizumabdose:15mg/kgi.v.q3w;PrimaryendpointORRSecondaryendpointOSPFSDoRGadgeel,etat.ASCO2016第四十八页，共69页。KEYNOTE-021:ResponseCohortA:Pembrolizumab+carboplatin+paclitaxel(n=25)CohortB:Pembrolizumab+carboplatin+paclitaxel+bevacizumab(n=25)CohortC:Pembrolizumab+carboplatin+pemetrexed(n=25)*ParientswithTPS≥50%Gadgeel,etat.ASCO2016第四十九页，共69页。KEYNOTE-021:OSKEYNOTE-021:OSNR=notreachedGadgeel,etat.ASCO2016第五十页，共69页。第五十一页，共69页。第五十二页，共69页。第五十三页，共69页。第五十四页，共69页。第五十五页，共69页。第五十六页，共69页。CheckMate012StudyDesign:NivolumabPlusIpilimumabinFirst-lineNSCLCPrimaryendpoint:safetyandtolerabilitySecondaryendpoints:ORR(RECISTv1.1)andPFSrateat24wksExploratoryendpoints:OS;efficacybyPD-L1expressionStageIIIB/IVNSCLC(anyhistology);nopriorchemotherapyforadvanceddisease;ECOGPS0or1Nivo3mg/kgIVQ2WuntildiseaseprogressionorunacceptabletoxicityaNivo1mg/kgIVQ3Wx4+Ipi1mg/kgIVQ3Wx4Nivo1mg/kgIVQ2W+Ipi1mg/kgIVQ6WNivo3mg/kgIVQ2W+Ipi1mg/kgIVQ12WNivo3mg/kgIVQ2W+Ipi1mg/kgIVQ6WUntildiseaseprogressionorunacceptabletoxicityaHere,wereportresultsfromnewcohortsexploredtopermitsynergisticactivityandacceptablesafetyprofileofcombinationtreatmentwithnivolumabandipilimumabaPatientstoleratingstudytreatmentpermittedtocontinuetreatmentbeyondRECISTv1.1-definedprogressionifconsideredtobederivingclinicalbenefit第五十七页