抗菌药物概论

关于抗菌药物概论第一页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一22化学治疗（chemotherapy)：对所有病原体，包括微生物（细菌、真菌、病毒）、寄生虫和恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治疗化学治疗药物（chemotherapeuticdrugs)：用于治疗病原微生物、寄生虫以及恶性肿瘤细胞所致疾病的药物概述第二页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一3教材编排抗微生物药抗寄生虫药抗恶性肿瘤药抗细菌药抗真菌药抗病毒药抗菌药概论主要G+菌药物主要G-菌药物广谱抗菌药物第38章第39.40章第41章第42.43章第44章第46章第47章抗结核药物第45章第三页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一44病原体化疗药抑制、杀灭作用抗病能力

体内过程机体化疗的研究范畴致病作用耐药性不良反应第四页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一5微生物微生物(Microorganism)是广泛存在于自然界中的一群肉眼看不见，必须借助光学显微镜或电子显微镜放大数百倍、数千倍甚至数万倍才能观察到的微小生物的总称。特点：体形微小、结构简单、繁殖迅速、容易变异、适应环境能力强、种类繁多、分布广泛第五页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一6分类一、真核细胞型微生物细胞核的分化程度较高，有核膜、核仁和染色体；胞质内有完整的细胞器（如内质网、核糖体及线粒体等）。真菌属于此类。二、原核细胞型微生物细胞核分化程度低，仅有原始核质，没有核膜与核仁；细胞器不很完善。这类微生物种类众多，有细菌、螺旋体、支原体、立克次体、衣原体和放线菌。三、非细胞型微生物没有典型的细胞结构，无完整酶系统，只能在活细胞内生长繁殖。病毒属于此类。第六页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一7绝大多数微生物对人类和动、植物的生存是有益而必需的。许多寄生在人类口腔、鼻咽部和消化道中的微生物，在正常情况下是无害的，而且有的还具有拮抗外来菌的侵袭和定居，并提供人类必需的营养物质（如多种维生素和氨基酸等）。有一小部分微生物可以由空气、饮食物、用品等通过呼吸道、消化道或接触等途径到达人体，能引起人类或动、植物的病害，这些具有致病性的微生物称为病原微生物。有些微生物在正常情况下不致病，而在特定条件下可引起疾病，称为条件性病原微生物第七页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一88主要病原微生物细菌肺炎链球菌绿脓杆菌第八页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一99艾滋病病毒主要病原微生物第九页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一1010白色念珠菌酵母菌第十页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一1111沙眼衣原体脲解支原体第十一页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一12常见病原微生物引起的疾病及选药病原微生物所致疾病药物选用金葡菌疖、痈、呼吸道感染、肺炎、尿路感染、败血症、脑膜炎、骨髓炎、心包炎青霉素；四环素、红霉素、庆大毒素、先锋霉素溶血性链球菌蜂窝组织炎、丹毒、上呼吸道感染、猩红热、败血症青霉素肺炎链球菌肺炎球菌大叶性肺炎、脑膜炎青霉素；四环素或大环内酯类抗生素淋球菌泌尿生殖系统的化脓性感染淋必治；青霉素制剂大肠杆菌泌尿系统感染、胆囊炎、腹泻、败血症增效磺胺、四环素、庆大霉素伤寒杆菌伤寒、副伤寒、食物中毒、败血症氯霉素、增效磺胺痢疾杆菌细菌性痢疾呋喃唑酮、氟哌酸、磺胺类破伤风杆菌破伤风青霉素＋破伤风抗毒素白喉杆菌白喉青霉素＋白喉抗毒素第十二页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一13常见病原微生物引起的疾病及选药病原微生物所致疾病药物选用结核杆菌各种结核病接种卡介苗；异烟肼、利福平、链霉素绿脓杆菌烧伤及创伤感染、败血症庆大霉素、羧卞西林、第三代头孢、环丙沙星肺炎支原体呼吸道感染四环素、大环内酯类、交沙霉素、强力霉素立克次体流行性斑疹伤寒、恙虫病四环素、氯霉素、强力霉素；磺胺类促进其生长衣原体砂眼、性病淋巴肉芽肿、泌尿生殖系统炎症、衣原体肺炎、咽炎磺胺、氯霉素、利福平、四环素、大环内酯类螺旋体钩体病；梅毒；回归热青霉素放线菌慢性化脓性炎症、瘘管、肉芽肿青霉素真菌深部真菌病、阴道及肠道真菌病、皮肤指甲真菌病二性霉素、制霉菌素、灰黄霉素第十三页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一1414抗菌药物概论ThePrincipleofAntibacterialAgent南华大学药学与生物科学学院药理学教研室张海涛Email:hellozht@第十四页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一151.G＋球菌

(需氧)2.G＋杆菌(需氧)3.G－球菌(需氧)4.G－杆菌

(需氧)5.厌氧菌6.衣原体、支原体、立克次体、螺旋体7.其他:如分支杆菌细菌Bacteria分类:第十五页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一16 鉴别细菌时，用龙胆紫初染，加碘液处理，再以酒精脱色，最后用稀复红复染。

凡染色后菌体呈紫色的，称“革兰氏阳性菌”，包括葡萄球菌、链球菌、破伤风梭菌等；

凡染色后菌体呈红色或土黄色的，称“革兰氏阴性菌”，包括大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、脑膜炎双球菌等。

这一鉴别方法最初为丹麦医师革兰所采用。革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌第十六页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一17革兰染色阳性球菌革兰染色阴性杆菌第十七页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一1818

古希腊人用雄蕨（malefern）作为肠道驱虫药古印度人用大风子(chaulmoogra)治疗麻风病我国古代人用豆腐霉治疗疖、痈在史书上有所记载16世纪水银被用于治疗梅毒17世纪金鸡纳树皮用于治疗疟疾……大风子抗菌药物发展简史第十八页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一19191935年德国学者Domagk报道红色染料百浪多息(Prontosil)对链球菌及其他细菌感染的小鼠具有保护作用；法国人Trefouels证明其有效成分为氨苯磺胺；临床第一个特效药多马克—1939年的诺贝尔奖第十九页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一2020青霉素的发现1929年，英国人Fleming的偶然发现！？第二十页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一21211940-50：从土壤中分离得到多种抗生素产生菌，研制成功有临床应用价值的抗生素包括氯霉素（1947年）、新霉素（1949年）、土霉素（1950年）、红霉素（1952年）、四环素（1953年）……肺结核—绝症

1952年—瓦克斯曼发现链霉素—诺贝尔奖抗生素迅速崛起，对人体的安全性不断提高—药物发展的神话抗菌药物发展简史第二十一页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一22221953年：Neuton和Abraham发现头孢菌素C，对青霉素酶稳定1959年：Beecham研究组从青霉素发酵液中提纯青霉素母核6-APA60年代：半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽70年代：头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出酰脲类青霉素80年代：头孢菌素发展到第三代，新型β-内酰胺类出现，喹诺酮类抗菌药崛起抗菌药物发展简史第二十二页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一232390年代---现在：对细菌耐药机制研究不断深入，针对细菌耐药性开发新品种 主攻方向仍为β-内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗菌药头孢发展到第四代，90年代上市与正在研究的新的β-内酰胺类抗生素主要集中在头孢烯类，碳青霉烯类，β-内酰胺酶抑制剂，口服高效头孢菌素等喹诺酮类新品种的开发侧重在扩大抗菌谱，改变药代动力学特点与降低不良反应抗菌药物发展简史第二十三页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一2424抗微生物药（antimicrobialdrugs）：

能抑制和杀灭病原微生物，用于治疗病原微生物感染性疾病的药物，选择性作用于病原微生物，对人体细胞没有损害；主要有：

抗菌药（antibacterialdrugs）抗真菌药（antifungaldrugs）抗病毒药（antiviraldrugs）第一节抗菌药物的常用术语第二十四页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一2525抗菌药物（antibacterialdrugs）

对细菌有抑制和杀灭作用，用于防治细菌性感染疾病的药物。包括人工合成抗菌药（磺胺及喹诺酮类）和抗生素抗生素（antibotics）

由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生，能杀灭或抑制其它微生物的物质。分为天然（微生物产生）和人工半合成（对天然的进行结构改造）第一节抗菌药物的常用术语第二十五页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一2626抑菌药（bacteriostaticdrugs）：抑制微生物生长、繁殖能力而无杀灭细菌作用的药物。如磺胺类、四环素类、红霉素类等杀菌药（bactericidaldrugs）：有杀灭细菌作用的药物。如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等浓度依赖性：如氨基糖苷类抗生素、喹诺酮类； 药物浓度越大，作用越强时间依赖性：如β-内酰胺类 抗菌作用与药物浓度在一定持续时间有关 此类药物达4-5倍MIC时抗菌活性达到饱和第一节抗菌药物的常用术语抑菌药和杀菌药不是绝对的在一定条件下可以转换第二十六页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一2727抗菌活性（antibacterialactivity）

抑制和杀灭病原菌的能力最低杀菌浓度（MBC）：能杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度评价指标：体外体内最低抑菌浓度（MIC）：细菌培养24小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度化学试验性治疗第一节抗菌药物的常用术语第二十七页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一28第一节抗菌药物的常用术语意义

MIC和MBC值低表示细菌对该药敏感，值高表示细菌对药物敏感性差或耐药。一般说来，抗菌药物在组织体液浓度为血药浓度的1/2～1/10，因此使感染灶内药物浓度达到有效杀菌或抑菌水平，血药浓度应为MIC和MBC的2～10倍。通常各种抗菌药用常规剂量后血药浓度是已知的，而药物对细菌的MIC和MBC各不相同，因此根据药物敏感实验结果，选用相应的抗菌药物保证疗效，在临床用药中具有很重要的意义第二十八页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一2929耐药性（Resistance）：细菌对药物敏感度↓或消失导致该药的疗效↓或消失。如金葡菌对青霉素的耐药性高达90％。抗菌谱（antibacterialspectrum）：抗菌药物的抗菌范围。临床选药的基础

窄谱：针对某种细菌起作用，如异烟肼广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等多种病原微生物也有抑制作用。如四环素、氯霉素耐药性的逐渐增加是影响疗效的严重问题！第一节抗菌药物的常用术语第二十九页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一3030首次接触效应（firstexposeeffect）指抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，此效应减弱或需要间隔相当时间(数小时)以后，才再次出现这种明显的效应。如氨基糖苷类抗生素第一节抗菌药物的常用术语第三十页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一3131抗生素后效应（postantibioticeffect，PAE）：细菌与抗生素短暂接触后，当抗生素浓度低于MIC或者消失后，细菌生长仍受到持续性抑制的效应(抗菌后效应)第一节抗菌药物的常用术语机制：可能是细菌与抗生素接触短时间后，部分细菌被杀死，多数细菌受到损伤，虽未致死但生长受到明显抑制，即使将抗生素除去，细菌仍需有一段恢复时间，才能恢复酶的功能，恢复蛋白质合成的功能，因而仍处于受抑制的状态第三十一页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一32PAE反映了抗生素消除或大大低MIC时，细菌生长仍受到抑制，是一种外加的抗菌效果，这对于抗菌药物的给药方案起到重要作用，是确定抗菌药物剂量与用药间隔的依据对于具有明显PAE的药物最佳给药间隔为血药浓度超过MIC的时间加上PAE的时间，既不影响疗效，又能保证血浆药物浓度总在要求范围之内，不仅可以减少药物用量，还可以降低药物不良反应，减少给药次数。第一节抗菌药物的常用术语第三十二页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一3333化疗指数（chemotherapeuticindex，CI）半数动物致死量和治疗感染动物的半数有效量的比值，即CI=LD50/ED505%动物致死量和治疗感染动物的95%有效量的比值，即CI=LD5/ED95意义：评价化疗药安全性的指标；化疗指数越大，表明疗效越高，毒性越低，用药越安全。但需注意过敏反应第一节抗菌药物的常用术语第三十三页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一34第二节抗菌药物作用机制基本结构：细胞壁、细胞膜、细胞质、核质特殊结构：荚膜、鞭毛、菌毛、芽胞知己知彼，百战不殆第三十四页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一3535第二节抗菌药物作用机制干扰病原体的生化代谢↓影响其结构和功能↓失去正常生长繁殖的能力↓抑制或杀灭病原体第三十五页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一36361.抑制细菌细胞壁的合成所有细菌（除支原体）均具有细胞壁，哺乳动物则无保持细菌外形维持渗透压，防止细胞溶解细胞壁主要由肽聚糖(粘肽,G+)、磷脂(G-)组成

第二节抗菌药物作用机制第三十六页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一37第二节抗菌药物作用机制肽聚糖（粘肽）合成肽聚糖合成分三个阶段第一个阶段：在细胞质中合成N-乙酰胞壁酸五肽（Park核苷酸）

第二个阶段：在细胞膜上由N-乙酰胞壁酸五肽与N-乙酰葡萄糖胺合成肽聚糖单体第三个阶段：已合成的肽聚糖单体插在细胞膜外的细胞壁生长点中，并交联形成肽聚糖第三十七页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一38第一阶段：N-乙酰胞壁酸五肽的合成由葡萄糖合成N-乙酰葡糖胺和N-乙酰胞壁酸葡萄糖 葡萄糖-6-磷酸 果糖-6-磷酸ATP ADPGln Glu葡糖胺-6-磷酸 N-乙酰葡糖胺-6-磷酸乙酰CoACoAN-乙酰胞壁酸-UDP磷酸烯醇式丙酮酸PiNADPH NADPN-乙酰葡糖胺-1-磷酸

N-乙酰葡糖胺-UDPUTPPPi第三十八页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一39第一阶段：N-乙酰胞壁酸五肽的合成第三十九页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一40第二阶段：肽聚糖单体的合成G-M-P-P-类脂

M-P-P-类脂

UDPUDP-G ②

UDP ①UDP-M

P-类脂 Pi⑤

P-P-类脂杆菌肽：抑制脱磷酸化④

5甘氨酰-tRNA③ 5tRNA插入至膜外肽聚糖合成处G-M-P-P-类脂万古霉素：与前体肽聚糖结合G-M第四十页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一41第三阶段：肽聚糖的合成第四十一页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一42GML-丙D-谷L-赖D-丙D-丙甘甘甘甘甘GML-丙D-谷L-赖D-丙D-丙甘甘甘甘甘转糖基作用β-1,4-糖苷键转肽酶PBPsHOOC青霉素第三阶段：肽聚糖的合成NH2第四十二页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一4343第二节抗菌药物作用机制G+肽聚糖（粘肽）构成聚糖骨架四肽侧链五肽交联桥各种细菌肽聚糖中的聚糖骨架均相同，但四肽侧链的组成及其联结方式随菌种而异.ß1、4糖苷键M:N-乙酰胞壁酸G:N-乙酰葡糖氨第四十三页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一44G-菌肽聚糖结构(DAP-二氯基庚二酸）聚糖骨架：同G+

菌四肽侧链：L-丙、D-谷、DAP、D-丙五肽桥：无第二节抗菌药物作用机制第四十四页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一4545G+细胞壁：坚厚，肽聚糖含量约占干重50%~80%菌体内含氨基酸、蛋白质、核苷酸等，渗透压高第二节抗菌药物作用机制第四十五页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一4646G－菌细胞壁：较薄，肽聚糖仅占1%~10%，类脂质>60%

菌体内无大量营养物质，渗透压低肽聚糖层外有脂多糖、外膜及脂蛋白成分，外膜由磷脂、脂多糖及特异性蛋白组成，构成保护屏障第二节抗菌药物作用机制第四十六页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一4747抑制胞壁粘肽合成，主要作用于G+菌，对G-菌作用较弱，是繁殖期杀菌药第二节抗菌药物作用机制第四十七页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一4848抑制细菌细胞壁粘肽的合成药物胞浆内细胞膜细胞壁N-乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶N-乙酰胞壁酸（五肽）N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸肽聚糖单体转肽酶肽聚糖单体交叉连接环丝氨酸↗↘

万古霉素

杆菌肽

-内酰胺类

第四十八页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一49

2.影响细胞膜通透性胞壁内侧，紧包着胞浆，由类脂双分子和镶嵌其中的蛋白质分子组成具有物质转运、生物合成、分泌和呼吸等功能细胞膜通透性增加可导致细菌内的蛋白质、氨基酸、核苷酸等外漏，造成细菌死亡载体蛋白脂质双层第四十九页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一5050氨基苷类抗菌药多肽类抗菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药→通过离子吸附作用→与G-

菌胞浆膜磷脂结合→与真菌胞浆膜固醇类物质结合→抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成

2.影响胞浆膜通透性第五十页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一5151G-cellenvelope第五十一页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一5252

多粘菌素、制霉菌素、

两性霉素B第五十二页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一53细胞质Cytoplasm

细胞膜包裹的溶胶状物质有水、蛋白质、脂类、核酸及少量糖和无机盐组成细胞质内含有许多重要结构,常见有核糖体（核蛋白体）质粒胞质颗粒与真核细胞不同，抗菌素作用部位染色体外遗传物质，与遗传变异有关异染颗粒等，可鉴别细菌第五十三页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一543.抑制细菌蛋白质合成细菌蛋白质合成过程第五十四页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一5555氨基苷类氨基苷类四环素类氯霉素类大环内酯类林可霉素类3.抑制细菌蛋白质合成第五十五页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一563.抑制细菌蛋白质合成细菌核糖体：70S由30S亚基和50S亚基组成哺乳动物细胞核糖体：80S由40S和60S亚基组成。第五十六页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一57细菌核蛋白体第五十七页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一583.抑制细菌蛋白质合成某些抗生素对细菌核糖体具有高度选择性，抑制蛋白质合成，产生抑菌或杀菌作用。

氨基苷类蛋白质合成全程抑制药四环素类30S亚基抑制药氯霉素林可霉素类50S亚基抑制药大环内酯类第五十八页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一59链霉素四环素红霉素氯霉素3.抑制细菌蛋白质合成可逆性结合50S亚基上的肽酰转移酶，阻止P位肽链末端羧基与A位氨基酰tRNA的氨基发生反应，阻止肽链延伸不可逆结合50S亚基的靶位阻止肽酰基tRNA移位和肽酰基的转移反应特异性结合30S亚基上的A位，阻止氨基酰tRNA进入A位，阻止肽链延长特异性结合30S亚基上的P10蛋白，使A位歪曲，引起翻译错误，生成异常或者无功能蛋白，阻止肽链延长第五十九页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一60604.抑制核酸合成利福平特异性地抑制细菌DNA依赖的RNA多聚酶，阻碍mRNA的合成喹诺酮类抑制DNA回旋酶(gyrase)，抑制细菌的DNA复制和mRNA的转录核酸类似物抗病毒药物阿糖腺苷(vidarabine)、更昔洛韦（ganciclovir）等抑制病毒DNA合成的酶，使病毒复制受阻，发挥抗病毒作用第六十页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一6161谷氨酸食物

+二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸

+对氨苯甲酸一碳单位

(PABA)

核酸合成5.影响叶酸代谢↑磺胺砜类对氨水杨酸↑甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶第六十一页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一6262第三节细菌耐药性又称抗药性，系细菌与药物多次接触后，对药物敏感性下降甚至消失，致使药物疗效低或无效。耐药性的逐渐增加是影响疗效的严重问题！bacterialresistance第六十二页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一6363耐药性产生的原因

细菌在自身生存过程中的一种特殊表现形式：天然抗生素是细菌产生的次级代谢物，用以抵御其它微生物，保护自身安全的化学物质人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用于杀灭感染的微生物，微生物接触到抗菌药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物，产生耐药性第三节细菌耐药性第六十三页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一6464耐药性的种类固有耐药性（intrinsicresistance，天然耐药性）：是由细菌染色体基因决定而代代相传、不会改变的耐药性，如肠道杆菌对青霉素、链球菌对氨基苷类天然耐药；获得耐药性（acquiredresistance）：细菌与抗生素接触后，大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭（如金葡菌产生β-内酰胺酶对青霉素的耐药）。特点为不再接触抗生素可消失；可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代相传，成为固有耐药。

第六十四页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一6565X外排灭活通透性降低靶位改变

产生灭活抗菌药物的酶抗菌药物作用靶位改变改变代谢途径改变细菌外膜通透性影响主动流出系统获得耐药性的生物化学表现第六十五页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一66661.产生灭活抗菌药物的酶水解酶：β-内酰胺酶，由染色体或质粒介导，水解β-内酰胺环从而对β-内酰胺类抗生素耐药钝化酶：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等将相应的化学基团结合到氨基糖苷类抗生素药物分子上使药物失活。其他酶类：细菌可产生氯霉素乙酰转移酶灭活氯霉素；产生酯酶灭活大环内酯类抗生素；金黄色葡萄球菌产生核苷转移酶灭活林可霉素耐药机制第六十六页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一67672.抗菌药物作用靶位改变靶蛋白数量增加：药物与靶位亲和力↓：

如β-内酰胺类与PBPS结合↓靶位结构改变

a)耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）产生PBP2αb)链霉素：P10蛋白改变

c)利福平：RNA多聚酶β亚基的改变第六十七页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一68683.细菌代谢途径的改变代谢拮抗物↑：如对磺胺类耐药的细菌产生大量的PABA第六十八页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一69694.改变细菌外膜通透性细胞膜存在特异与非特异通道，正常情况下通常由OmpF和OmpC组成非特异性跨膜通道，允许抗生素通过。通道通透性↓→耐药很多广谱抗菌药都对铜绿假单胞菌无效或作用很弱，主要是抗菌药物不能进入铜绿假单胞菌菌体内，故产生天然耐药。细菌孔道蛋白质（porin）组成、数目、功能改变：如OmpF通道蛋白丢失，G-杆菌对氨基甙类耐药铜绿假单胞菌特异OprD通道丢失：对亚胺培南耐药产生新的蛋白质堵塞孔道：如细菌对四环素耐药第六十九页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一70705.影响主动流出系统某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外，这种泵因需能量，故称主动流出系统(activeeffluxsystem)流出系统由三个蛋白组成，即转运子、附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，又称三联外排系统（tripartiteeffluxsystem）第七十页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一7171药物主动外排系统活性增强第七十一页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一72耐药性的预防合理使用抗感染药防止耐药菌的交叉感染：对耐药菌感染者应采取隔离措施。对经常接触感染性疾病的医疗工作者，应定期检查带菌情况，如发现带菌，应即暂时调离岗位，以避免交叉感染。加强药政管理，避免滥用抗感染药①建立细菌耐药性监测网，及时公布耐药信息；②坚持分期、分批、交替使用抗感染药；③坚持对症用药、处方用药；④严格控制新抗感染药的审批标准，强化质量监控；⑤尽量避免将临床应用的抗感染药作为畜用或动物促生长剂使用。开发新药：新的具耐酶活性的抗生素或酶抑制药第七十二页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一7373突变（mutation）发生在以前敏感的细胞发生在基因编码蛋白质的过程，使其结构改变，不再与药物结合发生在负责转运药物的蛋白质、某个调节基因和启动子，从而改变靶位，转运蛋白或灭活酶的表达耐药基因的转移方式（自学）第七十三页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一7474转导（transduction）转导由噬菌体完成噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌DNA，如这些遗传物质含有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得耐药，并将此特点传递给后代耐药基因的转移方式（自学）第七十四页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一7575转化（transformation）细菌将环境中的游离DNA掺进细菌这种转移遗传信息的方式叫做转化接合（conjugation）细胞间通过性菌毛或桥接进行基因传递称之为结合编码多重耐药基因的DNA可能经此途径转移，它是耐药扩散的极其重要的机制之一耐药基因的转移方式（自学）第七十五页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一76耐药基因的转移方式（自学）第七十六页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一7777第四节抗菌药物的合理应用1.尽早确定病原菌：临床诊断、细菌学鉴定和药敏试验是选用抗感染药的重要依据。2.按适应证选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应、肝肾功能、生理状态等选药并调整剂量和疗程原则：安全、有效、价廉、方便第七十七页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一7878第四节抗菌药物的合理应用在感染性疾病的病原学诊断尚未建立时可依据临床经验，选用相应的抗感染药

选用恰当的给药方案、剂量和疗程口服适用于轻、中度感染；注射适用于中、重感染以各药的药动学参数来制定给药方案抗感染药一般应持续用至体温正常、症状消退后3日～4日，重度感染时宜适当延长疗程。急性感染在用药48小时～72小时后，若效果不明显，应调整剂量或改用它药按患者的生理、病理、免疫等状态合理用药

第七十八页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一7979用药分析——适应症选药女，16岁，急性上呼吸道感染，血白细胞5．9×109／L、中性粒细胞0．567、淋巴细胞0．405。处方：左氧氟沙星+抗病毒冲剂+泰诺。分析：①喹诺酮类可影响软骨发育，孕妇、未成年儿童(18岁以下)应慎用或禁用；②上呼吸道感染大多由病毒引起，一般对症处理即可，除非合并细菌感染(血白细胞和中性粒细胞升高)，否则不宜使用抗生素。正确用药方法：抗病毒冲剂十泰诺。第七十九页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一8080苄星青霉素，普鲁卡因青霉素或红霉素常用于风湿性心脏病患儿及常发生链球菌咽炎或风湿热的儿童和成人，以防风湿热的发作，且需数年以上疗程的预防用药，直到病情稳定；在流行性脑膜炎发病的季节，SD口服预防流脑；进入疟疾区的人群在进入前二周开始服用乙胺嘧啶与磺胺多辛的复方制剂，时间不宜超过3个月；抗菌药物的预防应用指征第四节抗菌药物的合理应用3.抗菌药物的预防应用：目的是为了防止细菌可能引起的感染。不适当的预防用药可引起耐药性的产生。第八十页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一8181青霉素、阿莫西林、头孢唑啉可分别用于风湿性心脏病、先天性心脏病人工瓣膜患者、进行口腔、上呼吸道、尿道及心脏手术前；用青霉素或阿莫西林用于战伤、复合外伤、闭塞性脉管炎患者截肢手术后，以防止由产气荚膜杆菌引起的气性坏疽，对青霉素过敏者可用克林霉素或甲硝唑；胃肠道，胸腹部手术后用药1～3天。抗菌药物的预防应用指征第四节抗菌药物的合理应用第八十一页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一8282某科室使用阿奇霉素和左氧氟沙星注射液作为术后预防感染用药处方点评：阿奇霉素属于大环内酯类抗生素，系抑菌剂，不宜作为预防术后感染用药，宜选择杀菌剂。左氧氟沙星为氟喹诺酮类药物，卫生部明确规定，氟喹诺酮类药物严禁作为围手术期预防用药用药分析——术后感染预防用药第八十二页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一83手术名称抗菌药物选择颅脑手术第一、二代头孢菌素；头孢曲松心脏大血管手术第一、二代头孢菌素肝胆系统手术第二代头孢菌素，有反复感染史者可选用头孢曲松或头孢哌酮或头孢哌酮/舒巴坦乳腺手术第一代头孢菌素周围血管外科手术第一、二代头孢菌素妇科手术第一、二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；涉及阴道时可加用甲硝唑第八十三页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一8484联合用药——目的1.增强疗效2.减少不良反应3.延缓或减少耐药性产生4.扩大抗菌谱增加不良反应发生率二重感染耐药菌株增多

浪费药物不利结果避免盲目组合；避免毒性相同药物组合避免多种药物组合(氯霉素、红霉素）第四节抗菌药物的合理应用4.抗菌药物的联合使用第八十四页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一85第四节抗菌药物的合理应用指征1.病因未明的严重感染，为扩大抗菌范围可选联合用药，待细菌诊断明确后调整用药。如急性重症感染2.单一药物难以控制的严重感染或混合感染，如细菌性心内膜炎；腹腔脏器穿孔所致的腹膜感染3.长期用药易产生耐药性，如结核病、深部真菌病、慢性骨髓炎需长期用药治疗。4.使毒性较大的抗菌药减少剂量，两性霉素在治疗隐球菌脑炎时可合用氟胞嘧啶，减少两性霉素毒性反应5.药物不易渗入的部位感染，如细菌感染所致的脑膜炎和骨髓炎，青霉素+SD预防流脑第八十五页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一8686联合用药的可能效果繁殖期杀菌药Ⅰ类静止期杀菌药Ⅱ类快速抑菌药Ⅲ类慢速抑菌药Ⅳ类青霉素类氨基糖苷类四环素类磺胺类头孢菌素类多粘菌素类大环内酯类卷曲霉素喹诺酮类杆菌肽氯霉素紫霉素利福霉素类林可霉素类环丝氨酸万古霉素呋喃类TMP抗感染药按作用性质分类

1+2：协同；1+3：拮抗；1+4：无关或相加；2+3：相加或协同；2+4：无关或相加；3+4：相加

第八十六页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一87875.防止抗菌药物的不合理使用

①病毒感染②原因未明的发热患者③除非皮肤感染必须局部应用抗菌药时使用应尽量避免皮肤粘膜的局部应用④剂量要适宜，疗程要足够第四节抗菌药物的合理应用第八十七页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一8888肾功能减退：避免使用主要经肾排泄而对肾脏有损害的抗菌药物，确有应用指征时，必须调整给药方案经肾排泄药物：氨基糖苷类、多粘菌素、二性霉素B、先锋第一代、万古霉素、杆菌肽、磺胺类；肾功能不全时毒性尤其明显，因此应减量、延长给药间隔6.患者的其他因素与抗菌物的应用第四节抗菌药物的合理应用第八十八页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一8989肾功能不全给药量轻度2/3中度1/2~1/5重度1/5~1/10肾功能不全时抗菌药的应用第八十九页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一9090肾功能不全时抗菌药的应用分类药物使用正常剂量者新生霉素、大环内脂类、克林霉素、多西环素、克霉唑、甲硝唑、异烟肼、利福霉素类、唑类抗真菌药慎用或减量者青霉素类、第一、二代头孢菌素类、头霉素类、拉氧头孢、氨曲南、亚胺培南、氨基糖苷类、氯霉素、林可霉素、喹诺酮类、乙胺丁醇、PAS、卷曲霉素、吡嗪酰胺、氟胞嘧碇、特比萘芬、阿昔洛韦、法昔洛韦、索利夫定、金刚烷胺、氯喹、乙胺嘧啶、吡喹酮、噻苯达唑不宜使用或禁用者头孢噻啶、新霉素、四环素类（除多西环素外）、万古霉素、多粘菌素B、磺胺药、TMP、硝基呋喃类、萘啶酸、环丝氨酸、二性霉素B、氨苯砜、双碘喹啉、依米丁、硝硫氰胺、呋喃丙胺、呋喃嘧酮、哌嗪、葡萄糖酸锑钠第九十页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一9191肝功能减退：避免使用主要经肝代谢的而对肝脏有损害的抗菌药物；抗菌药所致的肝损害，停药可恢复，不需治疗有肝毒性的药物：四环素、灰黄霉素、氯霉素、红霉素、林可霉素、利福平、磺胺类等 第四节抗菌药物的合理应用第九十一页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一9292肝功能不全时的用药分类药物使用正常剂量者青霉素类、氨基糖苷类、头孢唑啉、头孢他啶、多西环素、克拉霉素、喹诺酮类、硝基呋喃类、甲硝唑、氨曲南、亚胺培南、乙胺丁醇、万古霉素、多粘菌素慎用或减量者阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、羧苄西林、头孢噻吩、头孢哌酮、林可霉素、克林霉素、红霉素、阿齐霉素、罗红霉素、氟胞嘧啶、灰黄霉素、唑类抗真菌药、特比萘芬、哌硝噻唑、吡喹酮、噻苯达唑不宜使用或禁用者红霉素脂化物、氯霉素、利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、两性霉素B、四环素、土霉素、磺胺类、氨苯砜、双碘喹啉、依米丁、硝硫氰胺、呋喃丙胺、呋喃嘧酮、噻嘧啶、哌嗪、葡萄糖酸锑钠第九十二页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一93931.氨基糖苷类抗生素：该类药物有明显耳、肾毒性，小儿患者应尽量避免应用。临床有明确应用指征且又无其他毒性低的抗菌药物可供选用时，方可选用该类药物，并在治疗过程中严密观察不良反应。有条件者应进行血药浓度监测，根据其结果个体化给药。

2.万古霉素和去甲万古霉素：该类药也有一定肾、耳毒性，小儿患者仅在有明确指征时方可选用。在治疗过程中应严密观察不良反应，并应进行血药浓度监测，个体化给药。

3.四环素类抗生素：可导致牙齿黄染及牙釉质发育不良。不可用于8岁以下小儿。

妇幼用药第九十三页，共一百一十一页，编辑于2023年，星期一94944.喹诺酮类抗菌药：由于对骨骼发育可能产生的不良影响，该类药物避免用于18岁以下未成年人5.氯霉素类/磺胺类抗菌药：氯霉素类可产生血液系统毒性，引起再障；早产儿、新生儿肝脏缺乏葡萄糖醛酸转移酶，肾排泄功能不完善，对氯霉素解毒能力差，可导致灰婴综合征。磺胺类可