抗结核药物不良反应及处理

关于抗结核药物不良反应及处理第一页，共五十页，编辑于2023年，星期一主要内容抗结核药物常见的不良反应药物不良反应的处理不良反应的预防参考文献：1临床诊疗指南（结核病分册）2结核病防治（王陇德）3中国结核病防治规划实施工作指南第二页，共五十页，编辑于2023年，星期一何谓药物不良反应？

药物不良反应指在疾病的预防、诊断、治疗中或为了人体机能的恢复而应用的药物，在常规剂量下对机体发生的有害反应，并有明显的临床表现。其反应的类型可分为副反应(副作用)、毒性反应(包括急性和慢性毒性反应)、过敏反应(变态反应)、继发性反应(临床表现为与疗效相矛盾的结果，如肺结核治疗中出现的赫氏反应)、特异质反应(是一种与药物无关而与人体内某种酶的缺乏有关的反应，多与人种遗传有关，如人体内INH乙酰化速度的快慢)及其他反应(包括致畸、致癌、依赖、成瘾等)。第三页，共五十页，编辑于2023年，星期一不良事件：患者服药期间发生的任何不良结果，它的发生不一定与所用药物有关或根本无关药源性疾病：指药品在正常用法用量下和包括超量、误服、错用等情况下导致机体器官伤害，功能障碍的疾病。第四页，共五十页，编辑于2023年，星期一ADR严重程度轻度：指轻微的反应，症状无发展或有好转，无需特殊治疗中度：指有较明显不良反应症状，重要器官或系统功能损害，需要治疗处理或停药第五页，共五十页，编辑于2023年，星期一严重不良反应药品引起以下损害情形之一的反应：①引起死亡；②致癌、致畸、致出生缺陷；③对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；④对器官功能产生永久损伤；⑤导致住院或住院时间延长。第六页，共五十页，编辑于2023年，星期一不良反应的判断1.抗结核治疗过程中病人出现的临床或功能异常，可能与抗结核药品有关，也可能无关。有研究报告，在预防性化疗对象中一组服异烟肼，一组服安慰剂，结果服安慰剂一组中也有20%异常反应。北京市研究结果显示抗结核治疗过程出现异常的病例中41%与抗结核药品无关。第七页，共五十页，编辑于2023年，星期一2.不良反应分析：①用药与不良反应有无合理的时间关系；②反应是否符合该药已知的不良反应类型；③停药或减量后，反应是否减轻或消失；④如再次用可疑药是否出现同样不良反应；⑤反应是否可用并用药，结核病进展，其他影响来解释。第八页，共五十页，编辑于2023年，星期一3.关联性评价肯定：用药及反应发生时间顺序合理；停药以后反应停止，或迅速减轻或好转（根据机体免疫状态某些ADR反应可出现在停药数天以后）；再次使用，反应再现，并可能明显加重（即激发试验阳性）；同时有文献资料佐证；并已排除原患疾病等其它混杂因素影响。很可能：无重复用药史，余同“肯定”，或虽然有合并用药，但基本可排除合并用药导致反应发生的可能性。第九页，共五十页，编辑于2023年，星期一可能：用药与反应发生时间关系密切，同时有文献资料佐证；但引发ADR的药品不止一种，或原患疾病病情进展因素不能除外。可能无关：ADR与用药时间相关性不密切，反应表现与已知该药ADR不相吻合，原患疾病发展同样可能有类似的临床表现。待评价：报表内容填写不齐全，等待补充后再评价，或因果关系难以定论，缺乏文献资料佐证。无法评价：报表缺项太多，因果关系难以定论，资料又无法补充。第十页，共五十页，编辑于2023年，星期一关联性评价表

时间关系佐证资料停药减轻再用药混杂因素肯定++++－很可能+++？－可能++±？？±？

可能无关——±？？±？

待评价需补充材料无法评价材料不足，无法补充第十一页，共五十页，编辑于2023年，星期一一.抗结核药物常见的不良反应(一)异烟肼(INH)INH为全杀菌药，可强力杀灭细胞内、外环境中快速增殖和慢速增殖结核菌。其不良反应有：1.神经系统不良反应(1)未梢神经炎其发生与剂量(特大剂量发生多)、体内INH乙酰化速度(中、特大剂量下慢乙酰化发生多)及营养不良、酒精中毒、妊娠等因素有关。第十二页，共五十页，编辑于2023年，星期一(2)中枢神经系统可诱发癫痫发作，并可出现记忆力减退、抑郁、嗜睡、视神经炎、视神经萎缩，少数反射亢进、肌肉震颤、运动障碍、听力障碍、注意力不集中、多梦、妄想、幻觉等中枢神经系统症状及体征。第十三页，共五十页，编辑于2023年，星期一2.肝损害一般发生在治疗前3个月，常为单纯性、暂时性、可复性转氨酶升高，通常无临床意义，停药后转氨酶可迅速下降，重新治疗多不再上升；少见黄疸或肝坏死。与RFP、PZA或RFP+PZA并用，一般不会增加肝损害发生的危险。药物性肝炎的发生率与年龄有关(年龄越大容易发生)，与剂量无关。第十四页，共五十页，编辑于2023年，星期一3.其他少见的不良反应还有皮疹、药热(过敏反应)、男性乳房增大、女性月经失调、血液异常(白细胞减少、嗜酸粒细胞增多、溶血性贫血、出血性紫癫、再生障碍性贫血)、便秘、排尿困难、心律失常等。第十五页，共五十页，编辑于2023年，星期一(二)利福平(RFP)RFP为全杀菌药，对间歇生长的菌群具有比INH更强的杀菌作用。不良反应有：1.胃肠道反应厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻2.肝损害与INH出现的肝损害相似，一般可以继续服用；若出现黄疸、肝坏死或同时合并过敏反应，则应停药第十六页，共五十页，编辑于2023年，星期一3.过敏反应包括过敏性休克、流感样综合征(发热、流感样症状群)、呼吸道综合征(出现发作性呼吸困难、气促)、皮肤综合征(轻者单纯皮肤瘙痒，重者出现皮疹，甚至剥脱性皮炎)。上述几种综合征可单独出现，也可以合并出现，多见于RFP间歇用药时。第十七页，共五十页，编辑于2023年，星期一4.血液学异常血小板减少性紫癜、溶血性贫血、白细胞减少、嗜酸粒细胞增多5.其他少见的不良反应有骨软化、关节肿胀、血压升高、心律失常、脱发，严重者可出现肾功能衰竭、休克(血压下降、虚脱)，可能影响胎儿发育—致畸作用(尤其是在早期妊娠的头3个月内)。第十八页，共五十页，编辑于2023年，星期一(三)吡嗪酰胺(PZA)PZA由于其用量大(每日3g)、疗程长(一般都在12个月)、肝脏不良反应大，过去仅作为二线药物谨慎使用。其不良反应有：1.胃肠道反应主要表现为恶心、呕吐、食欲下振第十九页，共五十页，编辑于2023年，星期一2.肝损害与剂量、疗程有关。在目前常规剂量及疗程下，少见肝损害。3.关节痛主要为血中尿酸浓度升高的引起关节痛，关节肿胀，甚至出现关节强直、活动受限。4.其他少见的不良反应有过敏反应(发热、皮疹)、皮肤光致敏反应(皮肤暴露部位呈鲜红棕色或古桐色)，极少数导致低色素性贫血与溶血反应、溃疡病发作、排尿困难。第二十页，共五十页，编辑于2023年，星期一(四)链霉素SM对巨噬细胞外碱性环境中的快速增殖菌具有较强的杀菌作用，能很好地通过浆膜腔，但很少通过正常血脑屏障，可通过胎盘进入胎儿循环。其不良反应有：1.前庭神经损害常见于用药前两个月，可出现眩晕(停药或减少剂量可以消失)、运动失调(令病人闭眼沿一条直线走路，其稳定性不如睁眼时)、呕吐等症状。老年患者更易出现上述不良反应。第二十一页，共五十页，编辑于2023年，星期一2.耳蜗神经损害耳鸣、听力下降、耳聋(重者为永久性)3.过敏反应多数表现为口周麻木、恶心、呕吐、发热。皮肤可出现瘙痒及各种皮疹，如丘疹、红斑、荨麻疹、疱疹、疹或猩红热样皮疹、湿疹、剥脱性皮炎。第二十二页，共五十页，编辑于2023年，星期一4.过敏性休克在注射10分钟内突然出现呼吸困难、脸色苍白、发绀、抽搐、口吐白沫、大小便失禁5.肾脏损害尿蛋白、管型、血尿、急性肾功能衰竭6.骨髓抑制白细胞减少、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血。第二十三页，共五十页，编辑于2023年，星期一(五)乙胺丁醇(EMB)EMB为合成药，对结核菌及其他分枝杆菌(如堪萨斯分枝杆菌)有效，但对其他微生物和霉菌无效。口服易吸收，其作用主要是抑制结核菌的生物，用于防止对主要杀菌药物产生耐药性。其不良反应有：第二十四页，共五十页，编辑于2023年，星期一1.视神经炎由于球后视神经炎而引起的视力疲劳、进行性视减退、甚至失明，其毒性反应与剂量有关(剂量依赖性视神经炎)。偶尔发生腿部周围神经炎。2.过敏反应发热、皮疹、剥脱性皮炎、血小板减少性紫癜、哮喘、休克。3.其他低血钙、末梢神经障碍(主要表现在腿部)、口唇溃疡、鼻出血、声带麻痹导致的失音。第二十五页，共五十页，编辑于2023年，星期一(六)卡那霉素(KM)、丁氨卡那霉素(AKC)、卷须霉素(CPM)、紫霉素(VM)这几种抗生素对结核菌的作用很弱，仅用于后备方案，且之间可能有交叉耐药。其不良反应与链霉素类同，但有报道卷须霉素的毒性较其他两种小。第二十六页，共五十页，编辑于2023年，星期一(七)环丝氨酸(CY)CY为广谱抗生素，对结核菌具有中等抑菌作用，体内效果较体外差，且毒性较大，故仅用于后备方案。主要不良反应表现在神经系统方面，如头痛、失眠、言语及视力障碍、精神优郁或错乱---管理者可出现突然性的自杀行为、腱反射亢进、惊厥等。有可能加重尽力衰竭，肾功能不全者慎用。第二十七页，共五十页，编辑于2023年，星期一(八)乙(丙)硫异烟胺(1314TH、1321TH)1314TH、1321TH为抑菌药，且与其他抗结核药之间无交叉耐药作用，故可作二线药物使用。其不良反应有：1.消化系统普遍而严重可表现为食欲不振、腹部烧灼感、胃痛、恶心、呕吐、便秘或腹泻。一般肝功能障碍INH、RFP、PAS、PZA少见。第二十八页，共五十页，编辑于2023年，星期一2.神经系统头痛、头晕、失眠、抑郁性精神失常、周围神经炎3.皮肤、黏膜皮脂溢出、顽固性痤疮、脱发、口腔炎、舌炎、口角炎和类似角化症的皮疹4.内分泌系统女性月经紊乱、男性乳房增大、阳痿、低血糖5.其他白细胞减少，可能有致畸作用第二十九页，共五十页，编辑于2023年，星期一(九)吡啶酮类或喹诺酮类药物包括氧氟沙星(OFLX)、左旋氧氟沙星(LVFX)、环内沙星(CFX)、司帕沙星(SPLX)等，此类药物对革兰阳性或阴性菌、结核杆菌或非结核分枝杆菌都有杀菌或抑菌作用，且在巨噬细胞内的浓度高于血浓度；不但与其他结核药无交叉耐药，而且有协同作用。

第三十页，共五十页，编辑于2023年，星期一

目前，作为二线药用于治疗耐药病例有一定效果。其不良反应主要表现为胃肠反应(恶心、呕吐、上腹不适等)，极少数病例出现转氨酶(ALT)升高，个别患者出现过敏反应(发热、皮疹)。 第三十一页，共五十页，编辑于2023年，星期一(十)对氨柳酸钠(PAS)PAS对抑菌药，能抑制巨噬细胞外的结核菌，静脉注射能达到高峰浓度。其不良反应有：胃肠道反应食欲不振、恶心、呕吐、上腹痛或烧灼感、腹胀、腹泻，重者出现胃溃疡、胃出血。第三十二页，共五十页，编辑于2023年，星期一肝损害对PAS过敏会出现转氨酶升高，极少数出现中毒性肝炎过敏反应发热、皮疹，严重者出现剥脱性皮炎、过敏性紫癜、过敏性休克血液变化白细胞增多、类白血病样反应、溶血性贫血其他蛋白尿、血尿、尿频、尿痛、肾功能衰竭、血糖降低、粘液性水肿、淋巴结肿大第三十三页，共五十页，编辑于2023年，星期一(十一)力克肺疾力克肺疾是一种含INH与对氨基水杨酸钠(PAS)的复合制剂。由于PAS具有抑菌作用，故目前在出现对INH耐药情况下，把力克肺疾作为二级药使用。其不良反应与单独使用INH或PAS所出现的不良反应相同。第三十四页，共五十页，编辑于2023年，星期一二、药物不良反应的处理(一)处理原则1.根据药物不良反应的类型及严重程度而采取不同的措施。对症状比较经的副反应，采取对症处理。凡出现明显中毒或严重过敏反应的，一般应停药。2.确定是哪种药引起的不良反应第三十五页，共五十页，编辑于2023年，星期一3.病人出现药物不良反应后，应尽快向县(区)结防所报告，嘱病人到结防所诊治。特殊情况下(如过敏性休克)要先组织抢救4.对出现的不良反应及处理应在病历上做好记录5.是否改变治疗方案应由结防所医生决定6.对于儿童、老年、营养不良或低体重的病人，出现药物不良反应时，特别要小心谨慎。第三十六页，共五十页，编辑于2023年，星期一(二)处理方法1.对症处理(1)胃肠道反应常由PAS、PZA、RFP等引起，轻者可以采取分服或改变服药时间的方法处理。也可以给予小苏打、乳酶生、吗叮啉等对症药口服(2)视力减退常由EMB引起，除停用EMB外可口服维生素A、B等第三十七页，共五十页，编辑于2023年，星期一(3)手足刺痛或麻木常为INH引起，可每日口服吡哆醇100-300mg(4)眩晕常为SM引起，可予康德灵口服或中药骨啐补水煎服(5)轻度瘙痒或皮疹等皮肤反应常由SM、RFP引起，可口服抗组织胺药，如息斯敏、扑尔敏、维生素C，或葡萄糖酸钙静脉注射，亦可短期小剂量口服皮质激素第三十八页，共五十页，编辑于2023年，星期一(6)轻度血液学异常白细胞减少(不低于3000╱mm3)常为RFP、INH引起，血小板减少常为RFP引起。可口服维生素B4、鲨肝醇、利血生、中药刺五加片等。(7)轻度流感样反应常见于间歇服用RFP时。可予口服解热镇痛药，或将RFP改为每日服。第三十九页，共五十页，编辑于2023年，星期一(8)关节痛常为PZA引起，可口服阿司匹林(9)肝脏功能异常单项转氨酶升高在正常值的4倍以下，如未合并黄疸或其他更多不良反应时，可以在不停用抗结核药的情况下采取以下处理(1)注意休息，每日补充足够的蛋白质、热量及大量维生素C、B；第四十页，共五十页，编辑于2023年，星期一(2)给予护肝药物，如口服肝泰乐、联苯双脂、肌苷、复方益肝灵等；(3)同时给予保肝药(如强力宁100ml，加入10%的葡萄糖500-1000ml静脉滴注)如转氨酶上升超过正常值4倍以上或有明显肝中毒现象(如黄疸)，除上述处理外，应立即停药。第四十一页，共五十页，编辑于2023年，星期一2.停药指标(1)出现单一不良反应但程度较重(2)多种药物不良反应并存(3)转氨酶持续上升(4)为辩明是哪种药物引起的不良反应而需要进行直接鉴别法试验(5)为了能继续使用该种药而需要进行药物脱敏处理第四十二页，共五十页，编辑于2023年，星期一3.过敏反应的处理方法过敏反应常出现在治疗的第2-4周，SM比RFP、INH、EMB多见，应根据过敏反应程度的不同采取不同的方法：轻度单纯皮肤瘙痒，可给予口服抗组织胺药物，不必停药，并注意密切观察中度发热与皮疹同时存在，应停用全部药物，给予对症治疗(抗组织胺药及退热药)第四十三页，共五十页，编辑于2023年，星期一重度除发热(多数为高热)、皮疹外，伴有全身淋巴结肿大、肝脾肿大、眼周围肿胀、口腔和唇粘膜肿胀。除停用全部药物外，给予皮质激素，可用氢化可的松或地塞米松，出现过敏性休克则应积极抢救(区、县结防所如无抢救条件，应立即转送综合医院)第四十四页，共五十页，编辑于2023年，星期一4.引起过敏药物的测定原则上应