抗慢性心功能不全药已打印药理学

关于抗慢性心功能不全药已打印药理学第一页，共四十二页，编辑于2023年，星期一慢性心功能不全

（chronicorcongestiveheartfailure，CHF）多种病因引起的心脏疾病的终末阶段。由于心脏泵血功能低下，心排出量绝对/相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态，同时又是一种超负荷心脏病,

心肌收缩/舒张功能下降，最终致体/肺循环淤血，称为CHF。第二页，共四十二页，编辑于2023年，星期一

病因

各种原因引起的心脏负荷加重和心肌病变都可导致慢性心功能不全。第三页，共四十二页，编辑于2023年，星期一影响心功能的几种因素：

1.收缩性收缩性由兴奋—收缩偶联决定，关键物质是钙。心肌细胞内钙增多，收缩性增强，相反则减弱。收缩性反映在收缩时心肌的张力和肌纤维缩短的速率上。

心功能不全时，心肌的收缩性下降。第四页，共四十二页，编辑于2023年，星期一影响心功能的几种因素：

2.心率

每分输出量是每搏输出量与心率的乘积。心率加快在一定范围内能增加每分输出量，但超过一定限度，如超过120次/分，反而使每分输出量减少。

心功能不全时，心率是加快的。第五页，共四十二页，编辑于2023年，星期一影响心功能的几种因素：

3.前负荷

肌纤维在收缩前受到的牵引力，即肌纤维处于被拉长的状态，在一定的初长度下进入收缩。

心肌的初长度取决于收缩前进入心室的血液量，或由这些血量在心室内所形成的侧压力。

心功能不全时，前负荷增加。第六页，共四十二页，编辑于2023年，星期一影响心功能的几种因素：

4.后负荷

是肌纤维在收缩时所遇到的负荷或阻力，后负荷能阻碍肌肉收缩时的缩短。对心室肌而言，后负荷是主动脉压或全身血管阻力。

心功能不全时，后负荷常有所增加。第七页，共四十二页，编辑于2023年，星期一心肌病变心脏前、后负荷↑交感神经系统激活心肌收缩力↓心输出量↓血管收缩后负荷↑肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活水钠潴留、血容量↑前负荷↑心肌1-受体下调心肌收缩力↓心率↑、耗氧量↑心脏肥大、变形心室重构

静脉淤血肺循环淤血（左心功能不全）体循环淤血（右心功能不全）（扩血管药）（利尿药，醛固酮受体拮抗剂）

(ACEI，AT1拮抗药)（β受体阻断药）(ACEI)（正性肌力药物）CHF的病理生理机制及药物作用环节第八页，共四十二页，编辑于2023年，星期一治疗CHF药物的分类作用于血管紧张素系统的药物－血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药卡托普利等－血管紧张素Ⅱ受体阻断药氯沙坦、缬沙坦等强心苷类地高辛等利尿药噻嗪类受体阻断药美托洛尔等血管扩张药

硝普钠等第九页，共四十二页，编辑于2023年，星期一治疗CHF药物的分类其他治疗CHF药

受体激动药：多巴酚丁胺多巴胺类：异波帕明

磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂：氨力农、米力农

钙增敏剂：匹莫苯

钙通道阻滞药：氨氯地平

第十页，共四十二页，编辑于2023年，星期一强心苷类

cardiacglycosides

来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。临床常用的有地高辛(digoxin),洋地黄毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。第十一页，共四十二页，编辑于2023年，星期一甾核Steroid

不饱和内酯环Lactonering三分子洋地黄毒糖tri-digitoxose(↑苷元的作用强度和时间）ChemicalstructureofDigoxin

苷元aglycone(正性肌力)（C3

、C14)–OH；C17具β构型。否则苷元失去强心作用。OOOOHOHCH3HCH3HC18H31O531417BACD第十二页，共四十二页，编辑于2023年，星期一不同强心苷类甾核上的羟基数与体内过程比较表药物羟基

吸收率

蛋白结合肝肠循环生物转化肾排出血浆

(%)(%)(%)(%)(%)t1/2洋地黄毒苷190~100972730~70105~7d

地高辛260~85<306.85~1060~9033~36h

毛花苷丙多个20~405少极少90~10033h毒毛花苷K

多个2~55少090~10012~19h强心苷[体内过程]第十三页，共四十二页，编辑于2023年，星期一【EffectandMechanisms】对心脏的作用对心肌收缩力作用对心率影响对心肌耗氧量影响心肌电生理特性影响对ECG影响对神经-内分泌作用对血管及肾脏的作用地高辛（digoxin）第十四页，共四十二页，编辑于2023年，星期一

①Positiveinotropicaction:

心肌收缩敏捷而有力表现：（1）↑心肌缩短速度，使收缩期↓，舒张期↑

。（2）↑心肌收缩最大张力，↑张力上升速度（3）↑CHF心脏作功效率，心室功能曲线上升，左移，射血分数↑。特点：（1）直接↑心肌收缩性；（2）对正常及CHF心脏均有作用；（3）↑CHF心脏CO，不↑正常心脏CO。

1.对心脏的作用第十五页，共四十二页，编辑于2023年，星期一

心室功能曲线第十六页，共四十二页，编辑于2023年，星期一 强心苷

↓

↓Na+,K+ATPase

↓

Na+,K+

交换↓

Cell内Na+短暂↑

C内Na+

超负荷，失K+

↓ ↓ ↓

影响Na+-Ca2+

交换机制Ca2+超负荷异位节律点

↓↓自律性↑

Na+

外流↑，Ca2+内流↑ 迟后去极

Na+

内流↓，Ca2+外流↓ ↓

C内[Ca2+]i↑ 心律失常 ↓

正性肌力治疗量中毒量强心苷正性肌力作用机制CICRCICR:Calciuminducedcalciumrelease第十七页，共四十二页，编辑于2023年，星期一第十八页，共四十二页，编辑于2023年，星期一1.对心脏的作用②Negativechronotropicaction：特点：只减慢CHF心脏窦性频率机制：治疗量CO↑→敏化颈A窦、主A弓，兴奋迷走；增敏窦弓感受器，直接兴奋迷走和结状N节及SAN对ACh敏感性。大量直接抑制窦房结意义：负性频率→心动周期↑→舒张期↑→心室充盈好，利于CO;心肌自身供血↑；心肌获充分休息→心功能改善。第十九页，共四十二页，编辑于2023年，星期一1.对心脏的作用③↓CHF心脏耗氧量：↑正常心脏耗氧影响心肌氧耗量的主要因素：

心室壁肌张力(或心室容积)

心肌收缩力心率心室容积变化最重要。第二十页，共四十二页，编辑于2023年，星期一1.对心脏的作用③↓CHF心脏耗氧量：↑正常心脏耗氧（1）对CHF心脏→收缩力↑→耗氧量↑;

（2）CO↑→心室内残余血量↓→心室容积

↓→室壁张力↓→耗氧量↓;（3）负性频率→耗氧量↓→总耗氧量↓；第二十一页，共四十二页，编辑于2023年，星期一④对心肌电生理特性的影响↓窦房结自律性↓房室传导↓心房ERP↑浦肯野纤维自律性，↓ERP

机制：抑制Na+-K+-ATP酶→细胞内K+↓→最大舒张电位↓（少负）→自律性↑；除极速率↓→ERP↓（地高辛中毒时室性心动过速或室颤的机制）1.对心脏的作用与增加迷走神经活性有关第二十二页，共四十二页，编辑于2023年，星期一【临床应用】一、治疗CHF：各型药理学基础：（1）加强心肌收缩性，增加CO①CO↑→缓解CHF时A供血不足症状②CO↑→肾血流↑→尿量↑→水钠潴留↓→血容量↓→缓解V淤血症状③CO↑→收缩末期心室残血量↓→心室舒张末期压力和容积↓→回心血量↑→缓解全身V淤血症状（2）↓心肌耗氧量，改善心脏泵血功能强心苷第二十三页，共四十二页，编辑于2023年，星期一强心苷对不同病因引起的CHF疗效有差异1.伴有房颤及心室率快：疗效最好2.继发于高血压,瓣膜病，先心：疗效良好

3.继发于甲亢，严重贫血，vitB1缺乏：疗效较差4.继发于肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期，效差5.伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，心包积液）几乎无效。【临床应用】强心苷第二十四页，共四十二页，编辑于2023年，星期一

二、心律失常：

1.心房纤颤：350-600次/分（f波）强心苷→迷走兴奋↑→房室传导↓→房室结隐匿性传导↑→心室率↓

2.心房扑动：240-430次/分（F波）强心苷→↓心房ERP→扑动变颤动→心室率↓；

3.阵发性室上性心动过速：（现已少用)强心苷【临床应用】房扑房颤fff第二十五页，共四十二页，编辑于2023年，星期一不良反应与注意事项强心甙安全范围小，治疗量接近中毒量的60％，容易引起中毒，发生率高达20％。第二十六页，共四十二页，编辑于2023年，星期一不良反应与注意事项胃肠道反应：注意与CHF未控制症状相区别CNS：眩晕、头痛、疲倦、失眠；视觉障碍（黄视、绿视、复视等，停药指征）心脏反应：各种心律失常，危险！！！快速型心律失常：室早、二联律

(33%),室性心动过速甚至室颤。与胞内失K+有关。过缓性心律失常：窦性心动过缓(<60bpm)、房室传导阻滞。第二十七页，共四十二页，编辑于2023年，星期一〔中毒救治〕停药！！

①补钾：快速型心律失常。与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合；②苯妥英钠：强心苷引起的室性心动过速。使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复酶活性；/抑制迟后除极③利多卡因：室性心动过速和室颤；④阿托品：房室传导阻滞、窦性心动过缓；⑤地高辛抗体Fab片段：极严重中毒。第二十八页，共四十二页，编辑于2023年，星期一

1.明确中毒症状，停药指征;（心电图监测）

2.血药浓度监测:地高辛>3ng/ml,洋地黄毒甙>45ng/ml--停药；

3.注意药物相互作用：

奎尼丁：90%患者血药浓度提高一倍—合用时减少地高辛用量

30-50%。

排钾利尿药：低血钾—加重毒性，注意补钾；

钙阻滞剂：维拉帕米—抑制地高辛经肾小管分泌—减量50%；

肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂--吸附剂--血药浓度↓。【中毒预防措施】第二十九页，共四十二页，编辑于2023年，星期一肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药一、血管紧张素转化酶Ⅰ抑制药

卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等

二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗药氯沙坦、缬沙坦等三、醛固酮受体拮抗药螺内酯第三十页，共四十二页，编辑于2023年，星期一一、血管紧张素转化酶Ⅰ抑制药（ACEI）

[抗CHF的作用机制]抑制AngI转化酶的活性：AngII生成↓降低儿茶酚胺、加压素、ET1含量,恢复下调β1缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解↓醛固酮生成↓；恢复心钠肽含量及清除自由基改善血流动力学：↓全身血管阻力，↑CO，↓室壁张力，↑肾血流等。抑制并逆转心肌肥厚及心室重构第三十一页，共四十二页，编辑于2023年，星期一ACEI逆转重构肥厚的机制心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，参与细胞生长、分化、增生的调控。1、ACEIAngII细胞内DNA，RNA含量蛋白质合成促生长作用2、ACEIAngII原癌基因c-fos,c-myc,c-jun表达细胞生长增殖

第三十二页，共四十二页，编辑于2023年，星期一二、AngII受体(AT1)拮抗药抗CHF特点不仅拮抗ACE途径产生的AngⅡ，同样拮抗非

ACE途径(食糜酶)产生的AngⅡ；不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死率药物有：氯沙坦（losartar）,维沙坦（又称缬沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）第三十三页，共四十二页，编辑于2023年，星期一第三节减轻心脏负荷药

一、利尿药(Diuretics)

1.EffectsonCHF

①↓血容量↓前负荷

②血管扩张↓后负荷（促钠，↓血管内Ca2+）2.Clinicaluses：

轻度CHF： 噻嗪类 急性或严重CHF：呋塞米

/螺内酯第三十四页，共四十二页，编辑于2023年，星期一

二、血管扩张药

特点：（1）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳（2）不良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等；（3）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人。第三十五页，共四十二页，编辑于2023年，星期一二、血管扩张药【抗CHF机制】扩张V→回心血量↓→心脏前负荷↓→肺淤血↓；（用于肺Ｖ压明显升高，肺淤血明显者）扩张小A→外周阻力↓→后负荷↓→CO↑→A供血↑(用于CO明显减少而外周阻力升高者）

硝酸甘油：主要扩V。肼屈嗪：主要扩A。

硝普钠：扩A、V。哌唑嗪：扩A、V。第三十六页，共四十二页，编辑于2023年，星期一非强心苷类正性肌力药磷酸二酯酶抑制药

抑制磷酸二酯Ⅲ

(PDEⅢ)

→cAMP↑→正性肌力和扩血管→外周阻力↓→心输出量↑。用于心衰短时间的支持疗法，尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。氨力农(amrinone)、米力农(milrinone)第三十七页，共四十二页，编辑于2023年，星期一β-受体阻滞剂【EffectandMechanism】①拮抗CHF时过高的