中药注射液提取生产工艺验证

中药注液取生产艺证验证方案及报告文件编号：文件类别：验

证************药业

目录验证立项申请表……………………验证方案批准………………………验证小组人员名单…………………1.目的………………2.职责……………3.适用范畴………………………4.验证背景………………………5.验证所需文件…………………6.工艺风险分析…………………7.验证程序…………7.1***********中药注射液提取处方………7.2工艺流程……………………7.3生产操作……………………8.工艺过程风险评估…………9.工艺验证过程…………………9.1提取成效的确认……………9.265%含醇量冷沉时刻的确认………………9.375%含醇量冷沉时刻的确认……………9.4收膏质量和数量的确认…………………10.再验证周期…………………11.验证中偏差/变更处理………12.培训……………

***********药验证立申表

中药注射液提工验

原因

工首验

验

证部门

生部

年的

中药注射提工规*对**********中药注

负

对中药注射液提取工艺进行

验证方批方案草生产部

签名

日期方案核质量部

签名

日期方案准验证领导小组负责人

签名

日期

验证小人名单组长姓名

职职称

签人

签日期副长姓名

职职称

签人

签日期成员姓名

职职称

签人

签日期

***********中注液提取艺验证案1.的：通过***********中药注射液提取生产工艺的验证，确立生产工艺规程，证明该工艺规程的稳固性和各项工艺参数的可行性证明现行工艺的可控性重现性，确保生产出符合预定用途和注册要求的产品。2.责：生产部负责验证方案的起草，验证工作小组、生产部、质量部、设备部负责验证方案的执行，验证领导小组与质量部负责验证结果的评估。车间操作人员负责按照工艺验证方案的要求执行验证，验证中观看到的实际工艺参数和变量记录在批记录中QC负责完成验证中规定的检验项，同时将检验过程和结果记录在相应的检验记录和工艺验证报告的记录表中QA负责验证现场执行的监控。3.用范畴：用于***********中药注射液提取生产工艺的验证。4.证背景：4.1厂房设施、空调净化系统、纯化水、压缩空气、设备等系统、检验仪器的验证计量器具的校验已完成了全面的验证操作人员已得到培训并培训考核合格。4.2本次工艺验证采纳与设备性能确认同步验证方法；4.3利用风险评估工具失效模式与阻碍分析纳前瞻方式***********中药注射液工艺过程中的质量风险进行评估依照评估出的风险大小决定是否进行验证，通过验证证明，风险是否达到可同意水平。

5.证所需文：序号010203040506

文件名称***********中药注射液提取工艺规程生产治理文件提取车间岗位操作规程验证治理文件质量标准提取车间设备标准操作、爱护保养、清洁操作规程

存放地点生产部生产部生产部生产部生产部生产部

是否有效是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□

备注6.艺风险分：

6.1注射剂提取工过程质风险评估汇表质量风险发生地

风险识别

验证活动

风险分析评估可能性可能的后果的程度

D

起始RPN拣选清洗

无无

杂质未拣净检查不合格。清洗不完全

可能性较小可能性较小

前处理称量配料

切制烘干计量器具未校正无人复核

无无无无

片形不规整水分超出标准限度计量不准确称量容易出错

可能性较小可能性较小可能性较小可能性较小

加水量、温度、时刻

提取成效确认

阻碍有效成分的提取

可能性较大

提取、真空度

无

阻碍浓缩时刻

可能性较小

浓缩蒸汽压力

无

阻碍浓缩时刻

可能性较小

质量风险发生地

风险识别

验证活动

风险分析评估可能性的可能的后果程度

D

起始RPN65%醇沉收醇减压浓缩

乙醇浓度、用量、静置时刻、温度搅拌速度蒸汽压力真空度

醇沉成效的确认无无无

阻碍药液澄明度阻碍沉淀成效阻碍收醇量阻碍浓缩时刻

可能性较大可能性较小可能性较小可能性较小

75%醇沉

乙醇浓度、用量、

醇沉成效的确认

阻碍药液澄明度

可能性较大

212静置时刻、温度蒸汽压力

无

阻碍收醇量

可能性较小

2收醇、

出膏环境收膏

微生物

浸膏的质量与数量的确认

阻碍药品质量

可能性较大

12数量、质量

7.验证程序7.1***********中药注射液提取处方：批量：相当于制剂40万支品名

物料代码

质量标准

每批用量当

归

00-008-1

中国药典〔2020〕一部

40.0kg槲寄生

01-001-1

中国药典〔2020〕一部

40.0kg7.2工艺流程：按生产指令领料药材净料水提

D级一样生产区滤液

滤渣水提滤渣

滤液②滤液①②合并浓缩液醇

沉65%〔收醇〕浓缩液醇

沉75%〔收醇〕浓缩液收冷

膏库

7.3产操作7.3.1提取浓缩：在QA监控下，将药材净料加入多能提取罐中，分别10倍量、倍量纯化水，提取，每次开启蒸汽加热，沸腾后计时提取第一次小时，第二次1小时。整个过程保持微沸状态，将提取液经滤过放入浓缩器中，将两次提取液合并浓缩；打开浓缩器的循环冷却水，开启真空泵，开启蒸汽，减压浓缩。使真空操纵在，蒸汽压力在内，温度在℃左右，将药液浓缩至相对密度1.08～1.12〔80

。

C测〕,放料、称重。7.3.2醇沉：开启气动隔膜泵将料液打入已通乙二醇冷却剂的醇沉罐内在搅拌状态下加入85℅的乙醇，使含醇量65℅，冷48小时；真空抽料过滤，将滤液抽入单效浓缩器。7.3.3收醇、浓缩：将滤液抽入单效浓缩器开启蒸发器冷却水系统打开蒸汽加热阀，操纵蒸汽压力在0.09MPa以内回收乙醇至尽开启真空系统并连续浓缩至相对密度1.10±0.02〔80

。

C测7.3.4二次醇沉：浓缩液打入已开启乙二醇冷却剂的醇沉罐中在搅拌状态下加入的乙醇，使含醇量为75℅，冷沉48小时；真空抽料过滤，将滤液抽入单效浓缩器；7.3.5收醇：将醇液抽入单效浓缩器开启蒸发器冷却水系统打开蒸汽加热阀，操纵蒸汽压力在0.09MPa以内，回收乙醇至尽。7.3.6三次醇沉：浓缩液打入已开启乙二醇冷却剂的醇沉罐中在搅拌状态下加入℅的乙醇，使含醇量为80℅，冷沉48小时；真空抽料过滤，将滤液抽入单效浓缩器；7.3.7收醇：将醇液抽入单效浓缩器开启蒸发器冷却水系统打开蒸汽加热阀，操纵蒸汽压力在0.09MPa以内，回收乙醇至尽。7.3.8收膏：开启真空系统连续收膏至相对密度在～1.08〔80C测用不锈钢快开式密封桶储存，称重，应在72±5kg畴内。8.工艺过程风险评估：

9.艺验证过：9.1取成效确认：工艺步提取浓缩目的和键参数

要紧设DNJ多能提取浓缩机组

批记录应步骤提取浓缩工序目的：依照工艺确定的加水量、提取温度、提取时刻、提取次数不发生变化，提取浓缩完毕后，检测其对药材的提取成效、药液质量的确认。关键参数：加水量8倍、6倍；提取时刻1.5小时、1小时；提取次数2次取样打取样时刻：取样位置：取样量：测试方：

提取完毕；浓缩完毕药渣上、中、下部；浸膏药渣适量；浸膏A.将净药材投入提取罐中，按照工艺规程要求分别加8倍量、倍量的纯化水提取两次，时刻分别为沸腾后1.5h抽尽提取液后，将药渣放出，分别从上、中、下各部取药渣适量目测；B.用取样器，从桶中取100g浸膏，用高效液相色谱仪测定阿魏酸CHO〕10104的含量，运算出总含量。可同意准A.目测提取后的残渣应无干心，应软化或形状发生变化，纤维性明显；每***********中药注射液浸膏中阿魏酸〔CHO〕的总含量不低于1010430000mg。结果记监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观看结果议和测试结果记录在验证报告中。

工艺步提取浓缩

要紧设DNJ多能提取浓缩机组

批记录应步骤提取浓缩工序

9.265%含醇量冷沉刻的确认：工艺步

要紧设

批记录应步骤醇沉

2m

醇沉罐

醇沉工序目的和键参数目的：依照试验确定最正确冷沉时刻，保证冷沉成效最正确，证明工艺65%含醇量冷沉48小时的合理性和有效性。关键参数冷沉液温度4-8℃、含醇量65%取样打取样时刻：取样量：测试方

冷沉24h、36h、40h、44h、48h每次30ml从不同的冷沉时刻段取样，每次，共取样6次；A.目测观看沉淀成效。B.将10ml的离心管恒重，分别取10ml品，置于离心机，3000转离心5分钟，倾出上清液；再加入纯化水，3000离心5分钟，倾出水液，重复3次，105℃干燥至恒重，运算，即得。每批按上法取样检测，共试3个批次，共18个样品。可同意准A.固液明显分层，两相之间无悬浮物存在，醇液澄清。B.含固量不得超过。结果记监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观看结果建议和测试结果记录在验证报告中。

9.375%含醇量冷时刻的确认工艺步

要紧设

批记录应步骤醇

沉

2M

醇沉罐

醇沉工序目的和键参数目的：依照试验确定最正确冷沉时刻，保证冷沉成效最正确，证明工艺75%含醇量冷沉48小时的合理性和有效性。关键参数冷沉液温度℃、含醇量75%取样打取样时刻：取样量：测试方

冷沉24h、36h、40h、44h、48h每次30ml从不同的冷沉时刻段取样，每次，共取样6次；A.目测观看沉淀成效。B.将10ml的离心管恒重，分别取10ml品，置于离心机，3000转离心5分钟，倾出上清液；再加入纯化水，3000离心5分钟，倾出水液，重复3次，105℃干燥至恒重，运算，即得。每批按上法取样检测，共试3个批次，共18个样品。可同意准A.固液明显分层，两相之间无悬浮物存在，醇液澄清。B.含固量不得超过。结果记监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观看结果建议和测试结果记录在验证报告中。

9.480%含醇量冷时刻的确认工艺步

要紧设

批记录应步骤醇

沉

2M

醇沉罐

醇沉工序目的和键参数目的：依照试验确定最正确冷沉时刻，保证冷沉成效最正确，证明工艺80%含醇量冷沉48小时的合理性和有效性。关键参数冷沉液温度℃、含醇量80%取样打取样时刻：取样量：测试方

冷沉24h、36h、40h、44h、48h每次30ml从不同的冷沉时刻段取样，每次，共取样6次；A.目测观看沉淀成效。B.将10ml的离心管恒重，分别取10ml品，置于离心机，3000转离心5分钟，倾出上清液；再加入纯化水，3000离心5分钟，倾出水液，重复3次，105℃干燥至恒重，运算，即得。每批按上法取样检测，共试3个批次，共18个样品。可同意准A.固液明显分层，两相之间无悬浮物存在，醇液澄清。B.含固量不得超过。结果记监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观看结果建议和测试结果记录在验证报告中。

9.5取、醇的收率、收质量和量的确认：工艺步

要紧设

批记录应步骤收

膏

1500型单效浓缩器

收膏工序目的和键参数目的：确定提取、醇沉、收取膏液的数量在稳固的范畴内，质量符合内控标准关键参数：相对密度应在1.06-1.08〔80℃〕取样打取样时刻：取样位置：

洁净室收膏后不锈钢快开式密封桶取样量：100g/批测试方：A.称量提取浓缩收膏的数量，运算收率。B.称量一次醇沉收膏的数量，运算收率。C.称量二次醇沉收膏的数量，运算收率。D.称量三次醇沉收膏的数量，运算收率。E.料液浓缩到最后时期用量筒量取浓缩液适量用波镁计测定相对密度，80℃测定,达到公司制定的内控相对密度指标后，收膏，称重运算总出膏率。F.填写中间产品请验单，QA样送化验室检测成分指标〔按质量部制定的质量标准及检测方法进行上方法每批取样一次。可同意准A.提取浓缩收率；一次醇沉收65%-75%；二次醇沉三次醇沉105%-120%。B.相对密度应在〔80℃测定〕之间，收膏量应在72±5kg之间。C.阿魏酸：每1g浸膏中含阿魏酸〔CHO不得低于0.1mg/g。10104D.重金属：应不得过百万分之十。E.砷结果记

盐：应不得过百万分之一。监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观看结果、建议和测试结果记录在验证报告中。

10.验证周：10.1正常情形下3年。10.2生产设备、工艺发生变化随时验证。10.3要紧原辅材料发生变更时随时验证。11.证中偏/变处理：验证过程中假如显现偏差和变更赶忙通知质量部启动偏差更程序，并对偏差和变更进行详细记录分析偏差产生的全然缘故进行分析并提出纠正和预防措施所有偏差和变更得到有效处理后同时已被质量部批准和关闭验证方可进入下一步骤始的偏差处理单和变更处理单通过批准后必须附在最终的验证报告中。12.训：验证草案起草人在验证方案批准后对本次验证相关人员进行培训培训记录连同在验证中完成的其他相关培训记录一起附在最终的验证报告中。

***********中注射液提取生产工艺验证报告文件编号：

06VP12001-0文件类别：验

证***********药业

目

录验证

证

书………………………验证报告批准…………验证结论及评判报告…………………1.目的………………2.验证所需文件……………………3.范畴…………4.结果总结……………4.1提取成效的确认…………………4.2含醇量冷沉成效的确认…………………4.3含醇量冷沉成效的确认……………………4.4含醇量冷沉成效的确认……………………45收膏数量和质量的确认…………5.结论…………………6.偏差和变更情形……………………7.附件………………

***********中药药验

证

证

书对象

中注液取艺验中注液取艺程结论编号

合

格

特发此为3年如有专门情形应按要求

部/人

验证报批方案草生产部

签名

日期方案核质量部

签名

日期方案准验证领导小组负责人

签名

日期

验证结及判报告验项名起止日质量风评判报告

中药注射提生工验通过***********中药注射液提取生产工艺过程的质量风险评估，对其存在的质量风险得到了提早预知，并对工艺过程的高风险点，进行了验证，通过验证数据的分析，证明了工艺过程的所有高风险点，经采取有效的操纵措施，把质量风险降到了可同意水平。通过验证，用数据证明了***********中药注射液的提取生产工艺有稳固性、可控性和重现性。报告人：

年

月

日验证结验证小组负责人：

年

月

日验证小成员会备注

工艺验报告内容：1.的：***********中药注射液通过风险评估确立了提取工艺验证点通过验证，用书面证据来证明按工艺正确运行操作每一步都能达到可同意标准证明生产工艺的可行性稳固性和质量可控性确保用此工艺能生产出符合预定用途和注册要求的产品。2.证实施情本验证小组按照已批准的验证方********月****日至*****月****日对注射剂***********中药注射液生产工艺进行了验证。2.证所需文：序号010203040506

文件名称***********中药注射液提取工艺规程生产治理文件提取车间岗位操作规程验证治理文件质量标准提取车间设备标准操作、爱护保养、清洁操作规程

存放地点生产部生产部生产部生产部生产部生产部

是否有效是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□是□否□

备注

3.畴：No12

工艺步前处理称量配料

简述按原药材处理方法整理、处理、称重。称量配料

验证活无无加入热回流提取机组提取罐中，加入8倍纯化水；开启蒸汽加热，沸腾后记时提取1.5h整个过程操纵蒸汽压力使提取罐保持微沸状态。将提取液放入外循环浓缩器；在提取罐中加入6倍量纯化3

提取浓缩

水按上法提取1.0h将提取液放入外循环浓缩器与第一次提取液合并；关闭

提取成效的确认提取罐出料阀门，开启外循环蒸汽加热阀门，开启冷却循环水阀门，打开真空泵，操纵真空在0.08Mpa左右，浓缩温度在80左右，待浓缩至相对密度为1.10时〔80℃〕，开启气动隔膜泵，将料液打入已通乙二4

醇沉

醇冷却剂的醇沉罐内，在搅拌状态下加入85℅的乙醇使含醇量为℅冷沉

醇沉成效的确认48小时；真空抽料过滤液抽入单效浓缩器。将滤液抽入单效浓缩器，开启蒸发器冷5

浓缩

。却水系统，打开蒸汽加热阀，操纵蒸汽压力在0.09MPa左右，回收乙醇至尽，并连续浓缩至相对密度1.10±0.02〔80

无C〕；

No

工艺步

简述

验证活浓缩液打入已开启乙二醇冷却剂的醇沉6

醇沉

罐中，在搅拌状态下加入95℅的乙醇，使含醇量为75℅，冷沉48时，真空

醇沉成效的确认抽料过滤，将滤液抽入单效浓缩器。将醇液抽入单效浓缩器，开启蒸发器冷7

浓缩

却水系统，打开蒸汽加热阀，操纵蒸汽

无压力在0.09MPa左右，回收乙醇至尽。浓缩液打入已开启乙二醇冷却剂的醇沉8

醇沉

罐中，在搅拌状态下加入95℅的乙醇，使含醇量为80℅，冷沉48时，真空

醇沉成效的确认抽料过滤，将滤液抽入单效浓缩器。将醇液抽入单效浓缩器，开启蒸发器冷9

浓缩

却水系统，打开蒸汽加热阀，操纵蒸汽

无压力在0.09MPa左右，回收乙醇至尽。开启真空系统，连续收膏至相对密度在10

收膏

1.06-1.08〔80测〕，料液用不锈钢快开密封桶储存，称重，应在72