医学微生物学 虫媒病毒和出血热病毒

第二篇病毒学

虫媒病毒和出血热病毒大学病原生物学与免疫学系1虫媒病毒指通过吸血的节肢动物（蚊、蜱等）叮咬易感的脊椎动物而传播疾病的病毒我国常见的虫媒病毒流行性乙型脑炎病毒登革病毒森林脑炎病毒黄病毒属（flavivirus）2虫媒病毒黄病毒科（Flaviviridae）单正链RNA，有包膜，二十面立体对称

乙型脑炎病毒、登革病毒、森林脑炎病毒、黄热病病毒披膜病毒科（Togoviridae）单正链RNA，有包膜，二十面立体对称东方马脑炎病毒、西方马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒布尼亚病毒科（Bunyaviridae）单负链RNA，有包膜，多形态新疆出血热病毒、LaCross病毒3

中国流行的虫媒病毒流行性乙型脑炎病毒：各省均有报道。登革病毒：广东、广西、海南、台湾。森林脑炎病毒：东北、西北林区。新疆出血热病毒:新疆、云南。分离：东方马脑炎病毒、罗斯河病毒等。4虫媒病毒：arbovirus形态：小球形，核酸为正ssRNA，衣壳为20面体立体对称，有包膜抵抗力：弱，对酸，热敏感。传播：节肢动物既是传播媒介，又是储存宿主（经卵传代）。疾病：多为自然疫源性疾病，也是人畜共患病，具有明显的地方性和季节性。5LifecycleofArbovirus乙脑病毒、新疆出血热病毒等登革病毒6虫媒病毒感染的临床表现：多样性脑炎或脑脊髓炎

如乙型脑炎、森林脑炎、东方马脑炎无特殊部位的全身性感染

如登革热主要表现为肝炎的全身性感染

如黄热病主要表现为出血热的全身性感染

如登革出血热主要表现为关节炎的全身性感染

如基孔肯雅热7

流行性乙型脑炎病毒EpidemictypeBencephalitisvirus8

流行性乙型脑炎病毒EpidemictypeBencephalitisvirus、简称乙脑病毒，日本学者首先从脑组织中分离出，国际上称为日本脑炎病毒（JEV），所致疾病是乙型脑炎（乙脑）。病毒可越过血脑屏障而进入脑组织中增殖（神经细胞），造成脑实质病变（不同于流脑、脑脊髓膜炎），严重者病死率高，幸存者常留下神经系统的后遗症。9球形，直径30～40nm，有包膜+ssRNA,20面体立体对称1、形态与结构（morphologyandstructure）1011包膜脂质双层镶嵌病毒包膜蛋白（M蛋白、E蛋白）E蛋白镶嵌在病毒包膜上的糖蛋白感染作用：与易感细胞受体结合（吸附）血凝作用：凝集禽类红细胞（检测）抗原作用：稳定、诱导保护性中和抗体（预防）M蛋白膜蛋白:在病毒包装过程中起作用12C基因编码C蛋白（衣壳蛋白）

C蛋白富含碱性氨基酸

在病毒的装配过程中起作用

NS基因编码7种非结构蛋白（NS）NS1具抗原性，诱导细胞免疫和非中和抗体NS3具有蛋白酶、RNA三磷酸酶、解旋酶活性NS5具有RNA聚合酶、甲基转移酶活性13

流行病学特征传染源：幼猪是主要传染源（病毒血症）、其它家畜（牛、马、羊等）、蝙蝠。传播媒介：三带喙库蚊的叮咬，库蚊也是储存宿主（经卵传代）。传播方式：动物蚊人。流行特征：夏秋季好发、易感人群是儿童。14Animal-Arthropod-ManCycleJapaneseencephalitis

Thereservoirisinananimal.Thevirusismaintainedinnatureinatransmissioncycleinvolvingthearthropodvectorandanimal.Manbecomesinfectedincidentally15DengueReservoirmaybeineithermanorarthropodvectorInthelattertransovarialtransmissionmaytakeplaceMan-Arthropod-ManCycle1617幼猪是乙脑病毒传播环节中最重要的中间宿主，也是重要的传染源蚊虫可携带乙脑病毒越冬以及经卵传代，蚊虫不仅是传播媒介，还可能是病毒的长期储存宿主18少数病人，若不再发展，则成为轻型全身性感染致病过程带毒蚊子叮咬毛细血管内皮细胞和局部淋巴结等处增殖高热、惊厥、脑膜刺激痴呆、失语、瘫痪等后遗症病死率10-40%重型第一次病毒血症肝、脾、淋巴结等组织的单核巨噬细胞中继续大量增殖第二次病毒血症------轻型：发热、寒冷、全身不适穿越血脑屏障脑细胞增殖------重型多数病人表现为发热、寒冷、头痛等感冒样综合征，持续3-7d后好转极少数病人19致病特性人群对乙脑病毒普遍易感，但是隐性和轻型感染多见。对于免疫力不强的个体，局部侵入的病毒通过病毒血症，穿越血脑屏障，侵犯脑实质，发生重型乙脑，表现为高热、惊厥、脑膜刺激征、呼吸衰竭等，病情凶险，病死率可高达10%以上，一些幸存者留下后遗症（痴呆等）。20高热剧烈头痛、频繁呕吐、颈项强直昏迷中枢性呼吸衰竭脑疝

病死率：10%~40%

后遗症：5%~20%，表现为痴呆、失语、瘫痪

乙脑的临床特征21致病机制

血－脑屏障通透性增加：病毒诱导单核巨噬细胞分泌某些细胞因子，使血-

脑屏障通透性增加，易于侵入中枢神经系统细胞因子释放增加：病毒感染刺激免疫细胞释放TNF-α、IL、IFN等炎

症细胞因子，引起炎症反应和细胞损伤免疫复合物介导的免疫损伤22

免疫特性特异性和非特异性免疫机制均发挥作用（保护、病理）。以特异性体液免疫为主，中和抗体发挥核心作用。完整的血脑屏障和细胞免疫发挥抗病毒感染作用。乙脑病后或隐性感染均可获得持久的免疫力。23微生物学检查病毒的分离：细胞培养法和乳鼠脑内接种法病毒抗原检测血清学试验特异性IgM抗体测定血凝抑制试验中和试验补体结合试验病毒核酸24

防治原则免疫预防：易感人群（1-10岁）接种疫苗、诱导产生中和抗体和细胞免疫，免疫保护率可以达60-90%。近年来由于儿童广泛接种乙脑疫苗，发病率下降。一般预防：防蚊、灭蚊、幼猪接种灭活疫苗。临床治疗：对症处理、尚无特效的治疗方法。25第二节

登革病毒Denguevirus26

登革病毒引起登革热（DF）、登革出血热/登革休克综合征（DHF/DSS）登革热是分布最广、发病最多的虫媒病毒病流行于热带和亚热带100多个国家和地区全球25亿人口受登革热的威胁每年病例5000万～1亿我国的南方地区也有登革热流行27全球登革热分布图28

属于黄病毒科、黄病毒属形态和结构与乙脑病毒相似基因结构与功能与乙脑病毒相似分为4个血清型：

DEN-1、DEN-2、DEN-3、DEN-4一、生物学性状29基因组为ss-RNA，长约11

kb

编码病毒的结构蛋白和非结构蛋白结构蛋白包括衣壳蛋白（C蛋白）、膜蛋白（M蛋白）和包膜蛋白（E蛋白）非结构蛋白（NS）至少有7种NS1、NS2a、NS2b、NS3、NS4a、NS4b、NS530

C蛋白为病毒的衣壳蛋白，具有特异的抗原表位，但诱导产生抗体为非中和性抗体

E蛋白是病毒主要的包膜糖蛋白，可与宿主细胞膜受体结合，与病毒的吸附、穿入和细胞融合有关；含中和性抗原表位、型和群等特异性抗原表位，诱导产生中和抗体；具有血凝活性。31

培养特性灵长类动物对登革病毒易感乳鼠是登革病毒最敏感，最常用的实验动物多种哺乳类及昆虫细胞对登革病毒敏感白纹伊蚊C6/36细胞是最敏感、最常用的细胞，可引起明显的细胞病变32传染源：患者和隐性感染者主要传染源灵长类动物是丛林登革病毒的主要传染源自然储存宿主：人或灵长类动物是主要储存宿主传播媒介：埃及伊蚊和白纹伊蚊为主要传播媒介易感人群：人群普遍易感二、流行病学特征33白纹伊蚊埃及伊蚊34白纹伊蚊35

流行范围广泛流行于热带和亚热带有蚊虫媒介存在的地方东南亚、南亚、西太平洋、大洋洲、加勒比海、拉丁美洲等地为高流行区自1978年以来，我国南方不断发生登革热流行，流行范围和规模有不断扩大的趋势流行季节与蚊虫的消长一致36

病毒经蚊虫叮咬进入人体，先在毛细血管内皮细胞和单核细胞系统中增殖，然后经血流播散。

表现为二种不同的临床类型：

1.登革热（DF）

2.登革出血热/登革休克综合征（DHF/DSS）二、致病性37

潜伏期约4～8天，典型的临床表现为：

发热、极度疲乏

疼痛：头痛、全身关节及肌肉疼痛（100%）

皮疹：70%

淋巴结肿大登革热为自限性疾病，预后良好。

登革热的临床特征38登革热患者的皮疹39具有普通登革热的症状病情进展迅速伴有明显的出血现象，表现为消化道出血、呼吸道出血、子宫出血、脑或珠网膜下腔出血，可进一步发展为出血性休克。病死率高DHF/DSS的临床特征40登革热患者的大面积皮肤出血41ADE作用机制：抗体依赖的增强作用

初次感染登革病毒后机体可产生非中和类IgG抗体，当再次感染同型或异型登革病毒时，病毒与非中和类抗体形成免疫复合物，通过单核巨噬细胞表面的Fc受体，增强病毒对靶细胞的吸附和感染作用。致病机制421.病毒的分离培养采集早期病人血清接种白纹伊蚊C6/36细胞2.血清学检查用ELISA或斑点免疫测定法检测登革热病人

血清中特异性IgM抗体和IgG抗体3.病毒核酸检测用RT-PCR检测登革病毒核酸三、微生物学检查法43

登革病毒疫苗尚未研究成功无登革热的特效治疗方法防蚊、灭蚊是预防登革热的主要手段四、防治原则441.试述在我国流行的虫媒病毒的种类及流行特点。2.试述虫媒病毒的共同特征。3.试述流行性乙型脑炎病毒的致病机制及防治措施。4.试述登革病毒的流行现状及防治策略。5.试述登革出血热/登革休克综合征的可能发病机制。45出血热病毒由节肢动物或啮齿类动物传播，引起发热、出血现象的一大类病毒病毒性出血热的主要临床特征3H症状：高热(hyperpyrexia)、出血(hemorrhage)、低血压(hypotension)高死亡率种类众多、分布广泛46病毒病名传播媒介主要流行区新疆出血热病毒新疆出血热蜱中国新疆汉坦病毒肾综合征出血热啮齿动物北欧、东亚登革病毒登革出血热蚊东南亚、南美黄热病病毒黄热病蚊非洲、南美Ebola病毒Ebola出血热未定非洲人类主要出血热病毒47汉坦病毒48*

汉坦病毒于

1978

年由韩国学者李镐汪等从疫区黑线姬鼠肺组织中分离出，分类：单分子负链

RNA

病毒目（Mononegavirade）布尼亚病毒科（Bunyaviridae）汉坦病毒属（Hantavirus）

*

病毒名称来自汉坦病毒属的原型病毒汉滩病毒（Hantaanvirus），为避免区分属及型的名称时发生混乱，故在译名用字上加以区别。49汉坦病毒（Hantavirus)的型别

汉滩病毒（Hantaanvirus）

HFRS

汉城病毒（Seoulvirus）

HFRS

多布拉伐-贝尔格莱德病毒HFRS

（Dobrava-Belgradevirus）普马拉病毒（Puumalavirus）

HFRS

泰国病毒（Thailandvirus）

HFRS

希望山病毒（Prospectvirus）？索塔帕拉雅病毒（Thottapalaymvirus）

？

辛诺柏病毒（SinNombrevirus）

HPS50汉坦病毒在临床上主要引起两种急性传染病：

*肾综合征出血热

（HemorrhagicFeverwithRenalSyndrome，HFRS）

以发热、出血、肾功能损害和免疫功能紊乱为主

要特征。

*

汉坦病毒肺综合征

（Hantaviruspulmonarysyndrome，HPS）

以肺浸润及肺间质水肿，呼吸窘迫、衰竭为主要

特征。51中国是世界上

HFRS

疫情最严重的国家1.

流行范围广：除青海和新疆外，其余各省、市、自治区均有病例报告。

*

传染源和宿主动物广泛、可通过多种途径传播*多为野外感染，主要危害青壮年*缺乏特异有效的治疗药物2.

发病人数多：

10万人左右/年；占全球总病例数80%以上。3.病死率较高：5%~10%。52一、生物学性状531.汉坦病毒的形态学特征

病毒体呈圆形或卵圆形，直径90～110nm，有囊膜，囊膜上有突起。54病毒核酸为单股负链RNA，分L、M、S三个片段。病毒具有四种结构蛋白，即核蛋白N、糖蛋白G1、G2和RNA依赖RNA聚合酶（RdRp）汉坦病毒颗粒模型55包膜脂质双层镶嵌病毒包膜蛋白（G1、G2）包膜蛋白感染作用

与易感细胞受体结合（吸附）血凝作用

凝集禽类红细胞（鉴定）抗原作用

诱导保护性中和抗体（预防）56L节段：聚合酶（转录酶和复制酶的功能）M节段：G1和G2蛋白S节段：核衣壳蛋白（N蛋白）小结57二、流行病学特征581.传染源和宿主动物*

多宿主性，主要为啮齿动物。姬鼠属、家鼠属、林平属、白足鼠属等为主要传染源。*

我国主要是黑线姬鼠和褐家鼠；主要存在着姬鼠型（汉滩型）疫区、家鼠型（汉城型）疫区和混合型疫区。汉坦病毒的主要动物宿主和传染源——黑线姬鼠

592.传播途径尚未完全确定*动物源性传播：呼吸道消化道破损皮肤*垂直（胎盘）传播*虫媒（螨）传播？60613.流行季节

四季均可发生，有明显的季节性流行高峰*姬鼠型疫区：11～12月、6～7月*家鼠型疫区：3～5月份*混合型疫区：冬、春季均可出现流行高峰

62黑线姬田鼠小家鼠63

疾病特征名称：肾综合征出血热（hemorrhagicfeverwithrenalsyndrome、HFRS）潜伏期：一般为两周左右，起病急，发展快。典型病例：三大主症，即发热、出血、肾脏损害。病程：发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期、恢复期。64汉坦病毒肾综合征出血热的临床表现发热期

有明显的畏寒和发热，常伴有呼吸道和胃肠道症状，持续3-6天。皮肤粘膜有出血点低血压期

病后5-7天，血压下降、休克，尿量下降少尿及多尿期

病人血压恢复后，继续出现少尿甚至无尿，历时3-7天。以后尿量开始增多，出现多尿期恢复期：发病1个月后三痛：头，眼眶，腰三红：面、颈、胸部潮红65头痛、眼眶痛、腰痛。面部、颈部、上胸部潮红。66HFRS的部分临床表现67汉坦病毒肺综合征（HPS）的临床