儿科临床药理学在抗癫痫治疗中的临床应用

儿科临床药理学在抗癫痫

治疗中的临床应用12023/3/21儿科临床药理学在抗癫痫治疗中的临床应用儿科临床药理学研究内容介绍22023/3/21概念临床药理学(clinicalpharmacology)是研究药物在人体内作用规律以及机体与药物相互作用规律的交叉学科，其以药理学和临床医学为基础。儿科临床药理学(pediatricclinicalpharmacology)是临床药理学的一个重要分支，是儿科医学与药理学发展的重要桥梁学科，是研究生长发育对药物体内处置、药理作用和治疗效果影响，亦称发育药理学。32023/3/21儿科临床药理学研究内容药代动力学/药效学治疗药物监测药物临床试验药品不良反应监测遗传药理学42023/3/21药代动力学/药效学pharmcokinetics/pharmacodynamics,PK/PDPK

研究药物在正常人与患者体内吸收、分布、代谢和排泄的规律性。简言之，即研究机体对药物的处理。PD研究药物对人体生理及生化功能的影响和临床效应，以及药物的作用机制。简言之，即研究药物对人体的影响。儿童个体差异较成人大，很多药物在成人呈线性代谢，而在儿童呈非线性代谢，因此研究儿童群体的PK/PD参数非常重要。52023/3/21群体药代动力学

(populationpharmacokinetics,PPK)PPK是将经典药物动力学基本原理和统计学方法相结合，研究药物体内过程的群体规律、药代动力学参数的统计分布及影响因素的药代动力学分支学科。

PPK是近年来TDMCT新进展和热点之一；

优点：能减少病人频频取血的痛苦；

PPK基本设想：用大量病人零散的、常规监测的血药浓度数据应用专业软件，计算PPK参数值；然后测定病人1或2个血药浓度,结合病人个体的生物学资料,用Bayes反馈法,与药物的PPK参数混合运算后得到该个体的PK参数,从而制订或调整给药方案,指导临床个体化治疗。

常用软件：

NONMEM/USCPACK

62023/3/21治疗药物监测(therapeuticdrugmonitor,TDM)TDM是在药代动力学原理的指导下，应用现代化的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价，为患者提供最佳用药方案。其核心是个体化给药。

儿童是TDM重点人群，虽然开展多年，但各地重视程度和应用水平参差不齐。72023/3/21儿童药物临床试验药物临床试验是指对在任何人体(病人或健康志愿者)中进行试验的药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及试验药物的吸收、分布、代谢和排泄情况。目的是确定试验药物的疗效和安全信息。儿童药物临床试验特点儿童新药临床试验极具挑战性，全球都较成人滞后；儿童新药临床试验举步维艰；全世界很多国家已将儿童药物临床试验提上日程。82023/3/21儿童药物临床试验国内外进展美国1979FDA要求药品标签提供儿童使用信息2003《儿科研究平等法》要求“新药申请评审程序”中添加儿科药品临床试验2007《食品药物管理局2007修正法案》成立儿童评审委员会欧盟1997儿童药品的圆桌会议为制定儿童药品法规制定依据2008新药必须具备儿科临床研究计划2009新适应证、新处方新剂型的补充申请必须包含儿科研究计划日本1999医药审第104号文规定了政府要求进行临床试验的情形；规定了一些儿童药减免临床研究的情况2000医药审发第1334号文发布儿童药品临床试验实施指导原则2006～2009MHLW设立了“儿童药物疗法研讨会”指导企业进行儿童适应证的补充申请中国1983～1990年卫生部先后组建35个临床药理基地共计114个专业科室，包括西医儿科和中医儿科专业各1个2003年出台的《药物临床试验质量管理规范》将儿童纳入药物临床试验对象截至2012年7月，SFDA发布33号公告，384家被公告的医疗机构中含儿科专业共46家，儿科专业109个92023/3/21药品不良反应(AdverseDrugReaction,ADR)

合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应药品不良事件(AdverseDrugEvent,ADE)是指药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系

—《药品不良反应报告及监测管理办法》药品不良反应监测

药品不良反应监测是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程

102023/3/21ADE＆ADRADEADR药品标准缺陷药品质量问题用法用量错误药品滥用............112023/3/21儿童药品不良反应监测儿童ADR特点儿童ADR发生率为成人3倍，是全世界共同关注的难题;儿童药物不良反应监控系统缺如：目前SFDA已建立全国ADR监测网,但儿童ADR监测网尚未建立。呼吁：建立全国儿科药品不良反应监控系统，与国家药品不良反应监测同步，监测急性和慢性用药对儿童生长发育的安全性影响，同时开展多中心儿童药品严重不良反应的基因组学研究。为儿童安全用药做好基本的数据积累。122023/3/21遗传药理学pharmacogenetics,PGPG研究个体遗传变异对药物反应个体差异影响的学科。研究内容：因个体药物代谢酶、转运体及受体的遗传缺陷，导致不同患者在药物代谢酶活性、药物转运体能力大小及药物受体敏感性等方面存在的种族性、区域性差异，都属于遗传药理学的研究范畴。其中，遗传因素对药物代谢和药物反应影响的研究较多。132023/3/21遗传药理学PG目的-个体化治疗：PG旨在发现决定药物反应个体差异中起作用的、最终可能有功能意义的候选蛋白及导致药物反应多态性的常见基因多态性，最终达到根据患者特定的代谢、消除和反应等遗传药理学信息选择适合的药物和适合的剂量，实现真正的个体化治疗。PG展望Ⅰ利用PG研究结果，通过基因检测，为患者选择最合适的药物，而且能够判断最为安全、有效的剂量，减少ADR的发生。ⅡPG应用于新药开发领域，筛选出最有效的适应证和最适合的使用对象，甚至开发出作用于相关遗传物质和特定基因型的药物，最大限度地实现治疗合理化。142023/3/21儿科临床药理学在抗癫痫治疗中的临床应用抗癫痫药的PPK研究TDM在患儿抗癫痫治疗中的必要性/现状小儿神经病学药物临床试验开展常用抗癫痫药ADR情况PG在抗癫痫药物中的研究152023/3/21抗癫痫药(AEDs)的PPK研究进展国外1985开始AlloftheAEDs国内2002开始PHT、VPA、PHE、LEV、LTG、CBZ在我国，开展儿童PPK研究的单位不多，从事该领域研究的人员较少；通过上述的研究，我们发现AEDs儿童的药动学参数因人而异，差别很大，有必要进行更多的AEDs的PPK研究。162023/3/21AEDs的PPK研究新方向目前：PPK分析的都是一般生物学特征对药物代谢的影响,如:患者性别、年龄、身高、体重、肝功能、肾功能、合并用药等因素新方向PPK/PD国外已开展了大量的研究，目前国内做的尚少PPK/PG国内几乎为空白，仅检索到1篇，日本、台湾及瑞典等已将PG与PPK相结合进行大量研究PPK/PD/PG联合研究更少,是需要加强的研究方向172023/3/21TDM在患儿抗癫痫治疗中的必要性AEDs的参考剂量资料来源于成人，儿童资料少之又少，而AEDs的药代动力学受病人年龄影响，尤其是婴儿和儿童，与成人相比，药物T1/2缩短，用药剂量需要增加，应行TDM以避免不良反应；儿童的个体差异较成人大，不同的个体给予相同的剂量，其血药浓度不同，应行TDM实现个体化给药；对于难治性癫痫，临床多采用多药联用的治疗方案，AEDs间的相互作用较为复杂，有必要行TDM实现个体化给药，并有助于研究药物间的相互作用。182023/3/21TDM在AEDs中的研究现状TDM要求说明书指南及文献等建议行TDMVPA、PHTPHE、LTG、GBP有意义不作要求CBZ无需行TDMLEV、TPM、OXC192023/3/21AEDs的有效血药浓度AEDsVPACBZPHEPHTLTGTPMOXC(MHD)FBM血药浓度(ug/mL)50~1004~1210-4010-203~145~203~4050-110202023/3/21小儿神经病学药物临床试验开展日期药物临床试验机构儿科专业小儿神经病学2010.112982722014.045505811我国首例儿童随机临床对照试验(RCT)是伊莱酰胺片(AES)，北京大学第一医院,王丽.212023/3/21皮肤组织PHT、PHE、CBZ、LTG、TPM、OXC中枢系统影响认知：CBZ、TPM、LTG、LEV、OXC影响视力和听力：TPM、VPA无菌性脑膜炎：LTG代谢和内分泌系统骨异常：VPA、CBZ、TPM、LTG脂肪代谢影响：VPA血液系统CBZ、PHT、VPA消化系统CBZ、VPA全身性损害TPM、CBZ、PHE、LTG、PHT心血管系统CBZ、LTG、PHE其他致畸绝大多数的AEDs癫痫加重CBZ、PHE、VPA、LTG、LEV常用AEDs药品不良反应情况222023/3/21影响AEDs药物代谢和效应学的遗传基因

能够影响AEDs药代学和药效学的候选基因主要有三种类型：Ⅰ编码AEDs转运蛋白的基因：MDR/MRPⅡ编码AEDs代谢酶的基因：CYPs/UGTsⅢ编码AEDs作用靶受体的基因:编码Na+通道的gene232023/3/21PG在抗癫痫药研究中作用指导AEDs的临床治疗：个体化治疗新的AEDs药物研发：1.了解产生AEDs抵抗的分子机制，从而开发更有效的新药：合并应用MDR抑制剂和AEDs2.研发效果更好或副作用更少的新的AEDs3.基因表达微序列的应用：异常表达的基因产物有可能是新的AEDs的作用靶点，特别是对于多药耐药的患者242023/3/21CYP同工酶对药物相互作用的影响诱导作用1.PHE为CYP2C9酶的诱导剂,诱导VPA的CYP2C9酶活性,形成具有非常强的肝毒性的VPA中间代谢产物4-烯VPA,在AEDs多药疗法中引起显著的不良反应；2.PHT可刺激CYP1A2/2B6/3A4/2C19酶的合成,增加酶的底物代谢能力,缩短VPA代谢半衰期,促进VPA的代谢；3.CBZ经CYP3A4代谢并抑制CYP2C8/9/10；PHT经CYP2C8/9/10生物转化并诱导CYP3A4，这2种药物合用可抑制PHT,诱导CBZ代谢。抑制作用

最常见的是竞争性抑制,VPA是CYP2C9的抑制剂