大三下药物毒理学safety evaluation

药物非临床安全性评价黄芝瑛Tel：39943092E-mail:1药物的基本要求安全、有效、质量可控有效安全质量可控Benefit/Risk药理学毒理学2药物毒理学的研究领域发现和识别药物“潜在危害（potentialhazard）”的“证据(evident)”探讨作用原理，为解毒和安全使用提供“理论基础”系统的毒性研究，明确安全性范围。安全性评价（safetyevaluation）和管理法规（regulation）及措施的制订。毒性研究毒理机制毒理学资料管理和控制3毒性?毒性反应的性质与靶器官?药理作用的延伸?NOAEL(NoObviousAdverseEffectlevel)?毒性是否不可逆或不可控?毒性反应是否可预测?有无种属间的差异？有无个体间的差异(基因多态性)?药物毒理学研究关注的问题4LO=先导化合物优化CE=候选药物评价CS=候选药物选择FHD=首次用于人PD=产品决策Submission=申报

Submission从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究发现阶段非临床阶段临床阶段I期II期III期投放市场Ⅳ期CSFHDPDLOCE靶标确认药物毒理学在药物评价中的应用51、药物的安全性评价一般分三个阶段非临床安全性评价（GLP）临床试验安全性评价（GCP）临床应用安全性评价（ADR）6药物非临床安全性评价非临床（Non-clinical)安全性评价又称药物临床前(Pre-clinical)安全性研究:用实验毒理模型（包括整体动物、离体器官或组织、细胞或受体等）研究药物毒性的性质、强度以及其可逆性程度，结合药效学等资料，预测新药临床试验的安全性。72、药物非临床安全性评价的内容体内的靶部位药物急性毒性长期毒性一般毒性特殊毒性（三致）一般药理（安全性药理）全身毒性局部毒性刺激性过敏性致突变性致畸性致癌性依赖性免疫毒性皮肤刺激、肌肉刺激、血管刺激、眼刺激、直肠刺激、阴道刺激等ASAPCA免疫源性制剂毒性毒代动力学ToxicokineticsSafetypharmacologygeneraltoxicityTopicaltoxicitySystemictoxicitySingledosetoxicityRepeatdosetoxicityImmuno-toxicityGenetictoxicitymutagenicityReproductive&develomentaltoxicitycarcinogenicityDrugdependency83、药物非临床安全性评价的要求试验管理应遵循GLP发现毒性反应找出中毒剂量或无观察到不良反应的剂量水平（NOAEL）确定毒性靶器官搞清毒性是否可逆确定安全范围94、药物非临床安全性评价的程序申请I期临床试验单次给药毒性试验：一般用两种动物、两种给药途径。不强求精确的LD50，重视毒性反应。重复给药毒性试验：两种动物，不短于临床拟用周期安全性药理试验：核心组合致突变试验：基因突变、染色体畸变、微核试验生殖毒性试验：致畸敏感期试验需用两种动物致癌试验：短期试验其他毒性试验10申请II期临床试验重复给药毒性试验：两种动物，临床拟用周期的3-4倍安全性药理试验：扩展试验生殖毒性试验：三段试验（一般生殖、致畸敏感期、围产期毒性试验）致癌试验：动物终生试验其他安全性评价。115、如何做好药物非临床安全性评价A、紧扣《药品注册管理办法》(2007年10月1日起施行)：（） 根据新药的类别，提供所要求的对应资料。中药、天然药物注册分类及申报资料要求化学药品新注册分类申报资料要求（试行,2016-05-04）生物制品注册分类及申报资料要求12B、遵循新药临床前毒理学研究指导原则a.我国CFDA的各种技术指导原则（,2014-05）中药、天然药物化学药品生物技术药物（治疗用或预防用，重组多肽或蛋白、单克隆抗体、DNA疫苗、基因治疗、体细胞等）13b.ICH的相关指南:ICH(InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHuman，人用药品注册国际协调机构,)是美、欧、日三方药品注册国际协调会议的简称目的是在三方通过协调达成药品注册程序、文件、标准和法规的同一化。14c.国际间药品主要监管、认证机构的相关指南及要求FDA:FoodandDrugAdministrationofUSA()EMEA：EuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProducts()15C.遵循《药品研究监督管理办法》贯彻执行GLPGAP:GoodAgriculturePractices

GLP:GoodLaboratoryPractices

GCP:GoodClinicalPracticesGMP:GoodManufacturePracticesGSP:GoodSupplyPracticesGUP:GoodUsingPractices166、药物非临床安全性评价的局限性实验动物和人对药物反应存在着种属差异实验动物的数量有限，发生率低的毒性反应难以发现临床病人可能对某种药物非常敏感而出现特异性反应实验所用的动物多是健康的，而临床病人则可能患有多种疾病动物毒性试验中采用大剂量的做法也与临床相差甚远，特别是那些毒性低、给药量很大的药物，有时会给实验结果造成假象177、中药非临床安全性评价传统中药的特点：安全、低毒、不良反应少传统的中药毒性研究方法：临床观察现代的中药临床前安评研究：“实验动物点头”？！共识：传统的名方、传统的制剂与制法、不含有毒药材：放心单体、有效部位：参照“化学药”注射剂：可怕，从严改工艺或剂型：进行“比较试验”问题：药材的质量？188、生物技术药品非临床安全性评价重组蛋白类：生长因子、细胞因子、激素、 受体、酶类、凝血因子单克隆抗体类：嵌合、人源化基因治疗类：基因转移产品、细胞治疗疫苗类：普通疫苗、DNA疫苗组织器官移植产品：自身、异体生物技术药品(biotechproduct)分类结构确证不完全性种属特异性多功能性免疫原性19结构类似或药理作用类似产品的信息收集、所用药物的稳定性相关动物选择给药方式：剂量、途径、疗程免疫原性，载体、基因、表达产物对宿主免疫的影响。9、手性药物非临床安全评价消旋体左旋理化性质：比例、稳定性药代：体内ADME、相互转化？生物检测方法的建立是关键药理活性：相同、不同、比例毒性：相同、不同、比例右旋2010、抗体耦联药物非临床安全评价抗体耦联药物

(ADC)是将具有靶向性质的抗体和强细胞毒性的药物偶联而成的一种抗肿瘤药。安全性评价应考虑：细胞毒类小分子药物全身暴露。与连接子的不稳定、ADC的代谢、不适当的药物-抗体比例和偶联部位等有关ADC介导的非期望的细胞毒性。ADC与表达同样抗原的正常组织结合、ADC与正常组织有交叉反应(脱靶效应)、非抗原介导的ADC摄取(如Fc介导的摄取、胞饮作用)等因素均可导致这类毒性免疫原性和/或免疫毒性：阳性抗体的选择、抗体表征、ADA抗药抗体2111、纳米药物非临床安全性评价纳米药物的药代和毒性与普通制剂不同纳米药物的药学特性对其毒理特性有重要影响，如不同粒径的纳米药物会影响到体内特征，继而影响其毒性生物分布研究：组织分布和蓄积性、半衰期、载体药物结合物的降解。组织分布发生改变很可能带来毒性靶器官的改变纳米药物载体：生物相容性、安全药理学、重复给药毒性试验以及其他安全性试验等222312、药用新辅料的安全性评价策略药用新辅料有人体使用资料无人体使用资料与主药药动学的影响研究与主药的相互作用研究完整组合的毒理学研究：安全药理学研究单次给药毒性试验重复给药的毒性研究生殖毒性研究细胞毒性