预混胰岛素的临床治疗技巧

目录中国糖尿病治疗现状解读1960研究——预混胰岛素VS基础胰岛素新一代预混胰岛素类似物——诺和锐®

302020/11/201当前1页，总共58页。2009IDF：最新糖尿病数据公布，全球形势严峻目前全球糖尿病患者人数已经达到了惊人的数目—2.85亿1985年数据：全球糖尿病患者约3千万2000年数据：全球糖尿病患者已超过1.5亿IDF预测，2030年糖尿病患者总数将超过4.35亿糖尿病已成为一个发展问题，正威胁着人民健康和国家经济繁荣2010年糖尿病将耗费世界经济至少3760亿美元或全世界医疗保健开支总数的11.6%到2030年，这一数字将超过4900亿美元。糖尿病花费的80%以上是在全球最富裕国家2020/11/202当前2页，总共58页。视网膜病变34.3%糖尿病肾病

33.6%外周血管病变15%神经病变

60.3%心脑血管病变

59%后果沈琴，贾伟平等。中华医学杂志，2006，86：1530中华糖尿病学分会慢性并发症调查组。中国医学科学院学报，2002，24：447糖尿病的危害和后果冠心病、中风肾衰失明截肢当前3页，总共58页。MichaelT.etal.ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-200KrentzAJ,etal.Drugs.2005;65(3):385-411作用方式类别代表药物主要控制HbA1c增加胰岛素分泌磺脲类格列本脲空腹血糖***餐后血糖*1.5-2.0苯甲酸衍生物瑞格列奈餐后血糖***空腹血糖*1.5-2.0苯丙氨酸衍生物那格列奈餐后血糖***0.5-1.0减轻胰岛素抵抗双胍类二甲双胍空腹血糖***1.0-2.0TZD类罗格列酮空腹血糖**1.0-1.5延缓葡萄糖吸收AGI类阿卡波糖餐后血糖**0.5-1.0口服降糖药作用方式、降糖作用有限2020/11/204当前4页，总共58页。随病程进展细胞功能逐渐下降，越来越多的病人需要胰岛素治疗(UKPDS57)152150143138126132121127116123234560204060GICI接受胰岛素拒绝胰岛素需要添加胰岛素的患者（%）1591591每年患者人数随机化后年数Wrightetal.DiabetesCare2002;25:330–3362005IDF糖尿病治疗指南：

当口服药物和生活方式干预不能使血糖达标时（一般当HbA1c>7.5%时），应开始胰岛素治疗53％2020/11/205当前5页，总共58页。胰岛素在中国的应用趋势2020/11/206当前6页，总共58页。胰岛素类似物已经成为趋势全球类似物使用占胰岛素的40％中国不到0.5%2020/11/207当前7页，总共58页。多个研究显示仅应用基础胰岛素对于基线HbA1c较高的患者达标率不高达标研究8.6%LAPTOP8.8%OnePill/shot9.1%INITIATE9.8%HbA1c≤7%比率基线HbA1c值HbA1c≤7%比率HbA1c<7.5%比率HbA1c<7%比率1.RiddleMetal.DiabetesCare.2003;26:3080-3086.2.JankaHUetal.DiabetesCare2005

28:254-259.3.FritscheAetal,AnnInternMed.2003:138:952-959.4.Raskinetal.DiabetesCare2005;28:260–265.40%33%49%58%2020/11/208当前8页，总共58页。4-TStudy:需要增加第二种胰岛素的患者比例仅予基础胰岛素治疗的患者，需要加用餐时胰岛素治疗的比例最大加用第二种胰岛素治疗患者比例预混胰岛素类似物速效胰岛素类似物基础胰岛素类似物P-value研究第1年8.9%4.2%17.9%<0.001研究第3年67.7%73.6%81.6%<0.002Holmanetal.NEJM2009;361:1736-472020/11/209当前9页，总共58页。Bestpractice&researchclinicalgastroenterogy2002；3(16)：475－492预混胰岛素类似物——平衡了生理性与方便性2020/11/2010当前10页，总共58页。Steno糖尿病中心2004–2006年2型糖尿病患者不同胰岛素起始治疗方案的结果显示

——补充预混胰岛素可维持血糖长期达标E.Eldrup,etal.EASD2008.posternumber998*P值均＜0.05开始预混胰岛素治疗一年后，90%以上的患者维持原治疗方案而使用基础胰岛素治疗的患者只有66%仍然维持原治疗方案90%60%92%66%0%20%40%60%80%100%预混胰岛素初始治疗组基础胰岛素初始治疗组维持初始治疗的患者比例住院患者门诊患者2020/11/2011当前11页，总共58页。预混胰岛素在中国的使用最为广泛中国预混胰岛素的使用比例11.9%71.5%16.6%0%10%20%30%40%50%60%70%80%2005Q22005Q32005Q42006Q12006Q22006Q32006Q42007Q12007Q22007Q32007Q42008Q12008Q22008Q32008Q42009Q1胰岛素用量（%）basalpremixsolubleSource:IMSData,2009Q12020/11/2012当前12页，总共58页。小结糖尿病发病率不断攀升，加重了患者身体及经济负担，OHA降糖效果有限，随着病程进展众多患者需加用胰岛素大量研究证实由于使用基础胰岛素不能够使患者长期达标而需改变原有治疗方案预混胰岛素能够提供基础及餐时胰岛素需要，更适合中国人，成为在中国使用最为广泛的胰岛素2020/11/2013当前13页，总共58页。目录中国糖尿病治疗现状解读1960研究——预混胰岛素VS基础胰岛素新一代预混胰岛素类似物——诺和锐®

302020/11/2014当前14页，总共58页。BIAsp1960KRM

NNCPSTATDate11/20/202015Date11/20/2020154/6/2022151515当前15页，总共58页。BIAsp-1960

一项为期16周、研究每日两次诺和锐®30与二甲双胍联用对于每日一次或者两次基础胰岛素控制不佳的2型糖尿病患者的疗效和安全性的多中心、非随机、开放的、单组试验

2020/11/2016当前16页，总共58页。概要背景有效性评估安全性评估其他评估讨论2020/11/2017当前17页，总共58页。概要背景有效性评估安全性评估其他评估讨论2020/11/2018当前18页，总共58页。试验设计既往使用基础胰岛素类似物患者既往使用基础

人胰岛素患者Time(weeks)20486101216–2–4–6继续使用既往基础胰岛素，停用既往口服降糖药,开始使用并上调二甲双胍至每天1000–2000毫克使用每日一次或两次基础胰岛素（联合或者不联合口服降糖药均可)3个月以上

≥18岁2型糖尿病患者HbA1c7.5–10.0%(包括7.5和10.0)FPG>7.0mmol/LBMI≤40Kg/m2每日基础胰岛素剂量>0.3U/kg而且<1.80U/kg治疗期16周,多中心（22中心）,非随机,开放性,单组试验

二甲双胍<1000毫克/天FPG≤7.0mmol/L主要入选标准访视3排除标准13诺和锐®30+二甲双胍2020/11/2019当前19页，总共58页。主要评估指标主要指标HbA1c

次要指标8点血糖3餐后血糖增幅体重改变胰岛素使用剂量（每日）HbA1c≤6.5%和HbA1c

<7.0%的患者比例低血糖发生情况不良事件发生情况实验室检查值

(血液学,

血生化,血脂)其他安全性和耐受性指标(心电图,生命体征,体格检查)

2020/11/2020当前20页，总共58页。既往使用基础胰岛素情况2020/11/2021当前21页，总共58页。基线特征-ITT

所有既往使用基础胰岛素的患者

(n=293)既往使用基础胰岛素类似物的患者

(n=122)既往使用基础人胰岛素的患者

(n=169)年龄,年54.0(9.6)53.1(9.7)54.7(9.6)性别,男/女139/15459/6379/90体重,公斤68.1(12.2)67.2(11.4)68.9(12.6)BMI,Kg/m224.89(3.28)24.62(3.04)25.13(3.44)糖尿病史,年8.54(5.49)

8.23(5.15)8.80(5.74)HbA1c,%（筛选值）8.63(0.72)8.69(0.75)8.59(0.71)HbA1c,%（基线值）8.16(0.89)8.08(0.90)8.23(0.88)2020/11/2022当前22页，总共58页。概要背景有效性评估HbA1c达到HbA1c≤6.5%和HbA1c<7.0%的患者比例8点血糖餐后血糖增幅安全性评估其他评估讨论2020/11/2023当前23页，总共58页。平均HbA1c随时间的变化–ITT平均HbA1c

随时间的变化0.02020/11/2024当前24页，总共58页。平均HbA1c随时间的变化-亚组-ITT6.96

6.760.02020/11/2025当前25页，总共58页。平均HbA1c的变化-ITT**:P<0.0001**8.162020/11/2026当前26页，总共58页。HbA1c达标的患者比例-ITT<7.0%≤6.5%2020/11/2027当前27页，总共58页。8点血糖谱-ITT0周16周0BB:早餐前 B120:早餐后两小时 BL:午餐前 L120:午餐后两小时BD:晚餐前D120:晚餐后两小时 BED:睡前3AM:凌晨3点****************:P<0.0001**2020/11/2028当前28页，总共58页。餐后血糖增幅1-ITT**:P<0.0001******1:餐后血糖增幅=餐后血浆血糖-餐前血浆血糖2020/11/2029当前29页，总共58页。有效性评估总结HbA1cHbA1c(%)从基线的8.16±0.89降到6.84±0.89（p<0.0001)达到HbA1c≤6.5%的患者比例：38.9%达到HbA1c<7.0%的患者比例：60.4%血浆血糖控制8点血糖在所有8点与基线相比均有下降，有显著统计学意义早餐，晚餐，平均餐后血糖升幅与基线相比均有下降，有显著统计学意义2020/11/2030当前30页，总共58页。概要背景有效性评估安全性评估治疗期间发生的低血糖事件治疗期间发生的不良事件其他评估讨论1:治疗期间发生的不良事件/低血糖事件是指发生于随机化治疗第一天和结束后1天之间的不良事件/低血糖事件2020/11/2031当前31页，总共58页。低血糖事件定义低血糖事件患者是否能够自行处理？未测量PG或者PG≥3.1mmol/LPG<

3.1mmol/L仅有症状的低血糖轻度低血糖重度低血糖分类是否**如果患者需要由他人帮助进食、使用胰高血糖素或者静脉注射葡萄糖，选择“否”2020/11/2032当前32页，总共58页。治疗期间发生的低血糖事件总结(0-16周)–ITT所有既往使用基础胰岛素的患者

N(%)E既往使用基础胰岛素类似物的患者

N(%)E既往使用基础人胰岛素的患者

N(%)E受试者数293122169所有低血糖102(34.8)24234(27.9)8266(39.1)156按严重程度-重度

-轻度

-仅有症状0(0)0

26(8.9)39

92(31.4)2030(0)0

5(4.1)8

33(27.0)740(0)0

20(11.8)30

57(33.7)126按发生时间-日间

-夜间

-不明

86(29.4)188

24(8.2)34

15(5.1)2027(22.1)64

10(8.2)13

4(3.3)557(33.7)120

14(8.3)21

11(6.5)15所有夜间低血糖

-轻度夜间低血糖

-仅有症状的夜间低血糖24(8.2)34

4(1.4)5

22(7.5)29

10(8.2)13

1(0.8)1

9(7.4)1214(8.3)21

3(1.8)4

13(7.7)17N:发生至少1次相应低血糖事件的受试者数%:治疗期发生相应低血糖事件的受试者百分比E:相应的低血糖事件次数夜间低血糖: 23:00(包括)~06:00(不包括)日间低血糖: 06:00(包括)~23:00(不包括)无重度低血糖2020/11/2033当前33页，总共58页。治疗期间不良事件总结(0-16周)–ITT所有既往使用基础胰岛素的患者

N(%)E既往使用基础胰岛素类似物的患者

N(%)E既往使用基础人胰岛素的患者

N(%)E受试者293122169所有不良事件80(27.3)11833(27.0)5046(27.2)65严重不良事件000由不良事件导致的退出000轻度75(25.6)10530(24.6)4444(26.0)58中度11(3.8)135(4.1)66(3.6)7重度000无严重不良事件，无重度不良事件，

无不良事件导致的退出N:发生至少1次相应不良事件的受试者数%:治疗期发生相应不良事件的受试者百分比E:相应不良事件次数2020/11/2034当前34页，总共58页。安全性评估总结低血糖事件无重度低血糖在所有既往使用基础胰岛素的患者中，总体来说

治疗期间夜间低血糖发生率仅为(0.38),轻度低血糖发生率仅为(0.43),

夜间轻度低血糖发生率仅为(0.06)不良事件无严重不良事件，无重度不良事件无不良事件导致的退出无值得特别注意的不良事件低血糖发生率的单位是：事件数/人年数2020/11/2035当前35页，总共58页。概要摘要背景有效性评估安全性评估其它评估每天胰岛素剂量（按每公斤体重）每天胰岛素剂量体重变化讨论2020/11/2036当前36页，总共58页。剂量调整指导早餐前PG晚餐胰岛素剂量晚餐前PG第二日早餐胰岛素剂量平均餐前血浆血糖值剂量调整mg/dlmmol/L

<80<4.4-2单位80-1104.4-6.10111-1406.2-7.7+2单位141-1807.8-10.0+4单位>180>10.0+6单位2020/11/2037当前37页，总共58页。平均每日胰岛素剂量随时间的变化(U/kg)-ITT0.63U/Kg0.39U/Kg2020/11/2038当前38页，总共58页。平均每日胰岛素剂量随时间的变化(U)-ITT43.5U26.5U0.02020/11/2039当前39页，总共58页。平均体重随时间的变化-ITT69.0kg68.1Kg0.02020/11/2040当前40页，总共58页。体重变化-ITT**:p<0.0001**2020/11/2041当前41页，总共58页。概要摘要背景有效性评估安全性评估其它评估讨论2020/11/2042当前42页，总共58页。结合以前与诺和锐®

30相关的中国临床试验

BIAsp-1960

(16W)

(N=293)BIAsp-17071

BID(24W)

(N=160)BIAsp-1858

30-30(16W)

(N=222)目标人群基础胰岛素失效口服药失效预混人胰岛素失效年龄，年54.054.455.5BMI，kg/m224.924.326.3糖尿病发病史，年8.54(5.49)7.7(5.05)10.73(5.96)基线的HbA1c(%)8.169.528.49治疗结束时的HbA1c(%)6.847.016.98HbA1c降幅1.32.521.48HbA1c≤6.5%的比例38.9%34.4%28.8%HbA1c<7.0%的比例60.4%51.3%52.3%夜间低血糖发生率(次/人年)0.380.991.23胰岛素剂量，U/Kg0.63U/kg0.82U/kg0.79U/kg体重增加，公斤0.76Kg3.93Kg0.82Kg1:只有诺和锐®30,无二甲双胍2020/11/2043当前43页，总共58页。小结所有既往使用基础胰岛素的患者，经过16周诺和锐®30和二甲双胍的联合治疗HbA1c(%)从基线的8.16±0.89降到6.84±0.89（p<0.0001)达到HbA1c≤6.5%的患者比例：38.9%达到HbA1c<7.0%的患者比例：60.4%无重度低血糖事件无严重不良事件，无重度不良事件,无不良事件导致的退出平均每天胰岛素剂量（按每公斤体重）：0.63U/kg平均每天胰岛素剂量：43.5U平均体重增加：0.76kg2020/11/2044当前44页，总共58页。目录中国糖尿病治疗现状解读1960研究——预混胰岛素VS基础胰岛素新一代预混胰岛素类似物——诺和锐®

302020/11/2045当前45页，总共58页。诺和锐®30：更为先进的新一代预混胰岛素类似物WeyerCetal.DiabetesCare1997;10:1612–1614葡萄糖输注率

(mg/kg/min)128642010时间(分)024048072096012001400诺和锐30人胰岛素30R速效部分回落快与中效部分叠加更少低血糖发生率更低峰值更高，模拟第一时相分泌更好控制餐后血糖起效更快紧邻餐时注射2020/11/2046当前46页，总共58页。诺和锐®30

——中国胰岛素类似物第一品牌2020/11/2047当前47页，总共58页。针对不同的病理生理缺陷分别控制空腹血糖和餐后血糖，弥补胰岛β细胞分泌的不足1满足对基础胰岛素的需求，控制空腹血糖模拟或恢复第一时相胰岛素分泌，控制餐后血糖2020/11/2048当前48页，总共58页。诺和锐®

30每日二次注射：可同时补充两餐餐时及基础胰岛素诺和锐®30orglargine诺和锐®30050100150200250300350400-149141924时间(h)血浆胰岛素(pM)诺和锐®30甘精胰岛素PIAUC0-24h;p<0.01Luzioetal,Diabetes2004;53(Suppl2):A1362020/11/2049当前49页，总共58页。HeiseTetal.DiabetesCare.2009Jun1.[Epubaheadofprint]时间（h）诺和锐30TID甘精胰岛素OD+GlulisineTID葡萄糖输注率（mg/kg/min）诺和锐®30每日三次注射：与基础-餐时方案有类似的药效学作用曲线2020/11/2050当前50页，总共58页。血糖增幅0–5h

(mmol/LXh)p<0.05

–10%p<0.001

–17%0131415161718192021赖脯胰岛素25/75诺和锐®30预混人胰岛素n=612型糖尿病患者平均注射剂量0.4U/kg诺和锐®30每日二次注射更好控制餐后血糖Hermansenetal.DiabetesCare2002;25:883–8

2020/11/2051当前51页，总共58页。有效性方便性安全性一天两次起始，简便易行餐前立即注射，灵活方便一种胰岛素、一种注射装置可实现血糖控制长期达标诺和锐®30治疗

胰岛素治疗的理想选择同时控制空腹及餐后血糖血糖控制全面平稳达标降低夜间及重度低血糖发生率低血糖风险并不随注射次数增加而增加2020/11/2052当前52页，总共58页。剂量分配BIAsp30BID1:1BIAsp30TID1:1:2诺和锐30起始治疗的经验Yangwenying:BIDTotal:0.82±0.28U/kgpre-breakfast0.40±0.15predinnertime0.41±0.15U/kgTIDTotal:0.86±0.34U/kg.pre-breakfast0.29±0.15prelunch0.22±0.11pre-dinner0.36±0.14U/kg起始剂量：0.4~0.5U/kg.dImprovestudy

0.43~0.46U/kg.dNITIATEstudy:0.82±0.40U/kg.d终剂量2020/11/2053当前53页，总共58页。胰岛素的初剂量怎样选择诺和锐30

起始剂量0.4~0.5u/kg·d剂量分配早︰晚≈1︰

1

早︰中︰晚≈3︰1︰2举例：60公斤体