ASCO进展肺癌抗血管生成

ASCO进展肺癌抗血管生成第1页/共44页抗血管生成治疗研究进展SCLC一线治疗8513顺铂-依托泊甙联合或不联合贝伐珠单抗一线治疗广泛期小细胞肺癌NSCLC一线治疗9082SWOGS0891研究联合或不联合贝伐珠单抗的结果NSCLC二线及后线治疗9005每周紫杉醇联合贝伐珠单抗对比多西他赛二、三线治疗晚期非鳞NSCLC第2页/共44页Abstract：8513顺铂-依托泊甙联合或不联合贝伐珠单抗一线治疗广泛期小细胞肺癌(SCLC)的意大利多中心随机III期研究:GOIRC-AIFAFARM6PMFJM研究ItalianmulticenterphaseIIIrandomizedstudyofcisplatin-etoposidewithorwithoutbevacizumabasfirst-linetreatmentinextensivestagesmallcelllungcancer(SCLC):GOIRC-AIFAFARM6PMFJMtrialMarcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513第3页/共44页背景顺铂或卡铂+依托泊甙（PE）是SCLC的标准治疗方案SCLC仍然是一种缺乏治疗方法的疾病，近三十年未见突破性进展SCLC中微血管数量1和VEGF过表达2导致新生血管形成，并且与患者预后差相关贝伐珠单抗治疗广泛期SCLC的II期临床研究显示出较好的治疗效果3Lucchietal.EurJCardio-ThoracicSurg2002StefanouDetal.HistolHistopathol2004Spigeletal.JClinOncol2011Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513第4页/共44页GOIRC-AIFAFARM6PMFJM研究由AgenziaItalianadelFarmaco（AIFA）发起的III期、多中心意大利研究（EudraCT2007-007949-13）组织学/细胞学证实的广泛期SCLC年龄≥18岁ECOGPS≤2R1:1顺铂(25mg/m2，d1-3)*依托泊甙(100mg/m2，d1-3）q3w顺铂(25mg/m2，d1-3)*依托泊甙(100mg/m2，d1-3）贝伐珠单抗（7.5mg/kg，d1）q3w最多6cycle6cycle后Non-PD者，贝伐珠单抗至PD或最多18cycle分层因素：中心ECOGPS（0-1vs2）性别年龄（≤65vs>65）*若患者不适合使用顺铂或不能耐受顺铂的毒性，可使用卡铂AUC5主要终点：总生存时间（OS）次要终点：有效率（RR），无进展生存时间（PFS），毒性统计检验：假设对照组1年累计生存率为40%（mOS为9个月），如果试验组比对照组相对死亡风险减少≥40%，则认为试验组效果更好。这相当于贝伐组1年累计生存率≥58%Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513第5页/共44页关键入组/排除标准组织学或细胞学证实的广泛期SCLC（没有混合SCLC和NSCLC），包括恶性胸水者年龄≥18岁，ECOGPS≤2，预期寿命>12w既往未接受全身治疗、免疫治疗或生物治疗的SCLC适当的血液、肝脏、肾脏功能无≥2级咯血史无症状或经治脑转移患者可入组（随机前4周经头颅CT或MRI证实）无肺肿瘤空洞证据在治疗开始前4周无手术、重大外伤史使用贝伐珠单抗的其他排除标准（血栓或出血性疾病，未控制的高血压，目前或近期使用过全剂量口服或肠外抗凝剂或溶栓剂进行对症治疗）Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513第6页/共44页流程图2009.11~2015.12随机（n=205）排除（n=1）被错误随机两次（n=1）CE组（n=103）CE+B组（n=101）脱落（n=1）分组后患者拒绝（n=1）脱落（n=5）分组后患者拒绝（n=5）接受治疗（n=102）完成治疗（n=66）终止治疗（n=36）AE(n=7)患者拒绝（n=2）失访（n=2）疾病进展（n=16）死亡（n=6）其他（n=3）接受治疗（n=96）完成治疗（n=59）终止治疗（n=36）AE(n=14)患者拒绝（n=5）疾病进展（n=11）死亡（n=5）其他（n=1）无法获得信息（n=1）接受bev维持治疗（n=41）接受bev（n=41）完成随访（n=90）未完成随访（n=6）失访（n=6）纳入有效性分析（n=96）纳入安全性分析（n=95*）完成随访（n=99）未完成随访（n=3）失访（n=3）纳入有效性分析（n=102）纳入安全性分析（n=103*）分析随访Bev维持治疗分组入组*一例患者分配到CE+B组但未接受bev治疗Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513第7页/共44页人口统计学及基线特征ITT人群基线特征*特征CE组（n=102）CE+B组（n=96）年龄，岁中位值63.564.0

41-8145-79性别-no.(%)男性69（67.6）67（69.8）女性33（32.4）29（30.2）ECOGPS-no.(%)057（55.9）50（52.1）134（33.3）40（41.7）211（10.8）6（6.2）*CE：顺铂+依托泊甙；ECOG：EasternCooperativeOncologyGroupMarcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513第8页/共44页治疗情况特征CE组（n=103）CE+B组（n=95）化疗周期数中位值66铂类药物顺铂，N（%）93（90）91（96）卡铂，N（%）7（7）3（3）两者均有，N（%）3（3）1（1）相对剂量强度（%）中位值（范围）87.5（56.3-100）91.3（40.8-100）剂量降低N（%）31（30.1）34（35.8）延迟给药N（%）62（60.2%）56（58.9）维持治疗N（%）不适用41（43.2）维持治疗周期数中位值（范围）不适用4（1-12）预防性全脑放射N（%）17（16.5）11（11.6）Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513第9页/共44页有效率（RR）CE组（n=102）CE+B组（n=96）比值比（95%CI）P值疗效-no.(%)CR2（1.9）1（1.0）PR55（53.9）58（60.4）SD16（15.7）9（9.4）PD13（12.8）7（7.3）NE16（15.7）20（20.8）ORRNo.(%)95%CI57（55.9）45.7-65.659（61.5）50.9-71.11.29（0.73-2.29）0.375NE：NotEvaluated，无法评估Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513第10页/共44页PFS中位随访35个月Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract85131.00.80.60.40.20.0012243648HR:0.72[95%CI0.54-0.97]1年PFS率:CE11.5%vs.CE+贝伐珠单抗18.4%随访时间(月)PFS事件中位时间,月95%CICE(n=102)965.75.0-6.5CE+贝伐珠单抗(n=96)856.75.8-7.3P=0.030第11页/共44页OS中位随访35个月Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract85131.00.80.60.40.20.0012243648HR:0.78[95%CI0.58-1.06]1年生存率:CE24.9%vs.CE+贝伐珠单抗36.7%OS随访时间(月)事件中位时间,月95%CICE(n=102)918.97.9-9.5CE+贝伐珠单抗(n=96)789.88.6-11.4P=0.112第12页/共44页亚组分析及维持治疗的影响时间相关分析显示维持治疗对OS影响显著（HR=0.60[95%CI：0.40-0.91]；似然比检验，P=0.011）Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract85130.51.521女性男性性别≤65岁>65岁年龄01ECOGPS2因素62136118801077417n0.980.600.860.560.710.741.14HR0.1360.1730.701P0.51.521女性男性性别≤65岁>65岁年龄01ECOGPS2因素62136118801077417n1.550.550.990.550.680.981.35HR0.0030.0580.350pPFSOS试验组更好对照组更好HR试验组更好对照组更好HR第13页/共44页毒性最常见的3/4级AE*事件CE组（n=102）CE+B组（n=96）P值ƚ贫血-no.(%)10（9.7）3（3.2）0.063白细胞减少-no.(%)14（13.6）14（14.7）0.817中性粒细胞减少-no.(%)47（45.6）44（46.3）0.923血小板减少-no.(%)11（10.7）4（4.2）0.086恶心-no.(%)5（4.9）1（1.1）0.214呕吐-no.(%)3（2.9）3（3.2）1.000疲乏-no.(%)15（14.6）8（8.4）0.178高血压-no.(%)1（1.0）6（6.3）0.057血栓形成-no.(%)3（2.9）5（5.3）0.484所有事件-no.(%)64（62.1）52（54.7）0.291*上述所列事件为每个治疗组中至少有3%的患者发生的事件ƚ根据卡方检验验证异质性或Fisher’s精确检验未发现3/4级蛋白尿或出血事件Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513第14页/共44页结论贝伐珠单抗联合铂类+依托泊甙一线治疗广泛期SCLC显著提高PFS，毒性可耐受然而，就主要研究终点OS而言，贝伐珠单抗组仅有数值上的增加，并未达到统计学意义抗血管生成治疗在SCLC中的应用需进一步研究Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513第15页/共44页NSCLC：9082一项比较卡铂/紫杉醇/贝伐珠单抗(或卡铂/紫杉醇)联合或不联合西妥昔单抗用于晚期非小细胞肺癌的随机III期研究：

SWOGS0819研究联合或不联合贝伐珠单抗的结果OutcomesforPatientsTreatedwithorwithoutBevacizumabonSWOGS0819:ARandomized,PhaseIIIStudyComparingCarboplatin/PaclitaxelorCarboplatin/Paclitaxel/BevacizumabwithorwithoutConcurrentCetaximabinPatientswithAdvancedNon-SmallCellLungCancer(NSCLC).ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.第16页/共44页背景贝伐珠单抗联合化疗可改善经选择的晚期非鳞NSCLC患者的生存；贝伐珠单抗在某些特定人群中的获益遭到质疑,最佳的选择标准具有争议；S0819研究是一个III期临床研究，主要考查含铂双药化疗联合EGFR单克隆抗体西妥昔单抗治疗晚期NSCLC，与EGFR-FISH作为共同主要研究终点；我们假设基于以下不同情况,患者在S0819研究中将会有不同治疗结果:是否接受贝伐珠单抗的治疗不接受贝伐珠单抗治疗的原因(研究方案规定的禁忌症或医生患者的选择

ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.第17页/共44页研究设计晚期NSCLC患者N=1313可获得肿瘤组织R紫杉醇卡铂*贝伐珠单抗紫杉醇卡铂西妥昔单抗*贝伐珠单抗*贝伐珠单抗西妥昔单抗*贝伐珠单抗共同主要研究终点：OSPFS（EGFRFISH）分层因素：是否接受贝伐珠单抗治疗吸烟状态：目前/既往/从不分期：M1avsM1bThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.第18页/共44页研究设计贝伐珠单抗排除标准：≥50%鳞状细胞癌；肺空洞性病变；咯血（＞1/2茶匙）；中枢神经系统转移（直到2013年6月被修改）；未愈合的伤口、瘘管、骨折、胃肠道穿孔或脓肿；出血体质或凝血功能障碍；抗凝治疗，凝血功能障碍，血小板抑制剂或INR＞1.5；贝伐珠单抗也可以由患者或研究者决定不予使用ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.第19页/共44页研究设计进行亚组分析比较基线特征和治疗结果：使用贝伐珠单抗（BI）vs未使用贝伐珠单抗（BE）由研究方案决定的BE组（BE-Inappropriate)vs患者或研究者选择的BE组（BE-Choice）ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.第20页/共44页未接受贝伐珠单抗治疗的原因（n=759）ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.BE-Inappropriate572（75.4%）≥50%鳞状细胞癌337（44.4%）凝血功能障碍，抗凝治疗，血小板功能抑制206（27.1%）中枢神经系统转移（2013-7-1之前）105（13.8%）空洞性肺病变102（13.4%）咯血史（大于1/2茶匙）81（10.7%）未愈合的伤口，瘘管，骨折，胃肠道穿孔或脓肿14（1.8%）包含一种以上的上述因素183（24.1%）BE-Choice143（18.8%）BE原因未知（除外BE-Inappropriate和BE-Choice）44（5.8%）第21页/共44页研究结果N事件中位PFS,月95%CIBE7597394.03.6-4.2BI5545525.75.5-6.0OSN事件中位OS,月95%CIBE7596558.58.1-9.1BI55443912.111.2-13.280%100%40%20%PFSHR=0.61(0.54-0.68)P<0.000180%100%60%40%20%0%01224364860时间(月)PFS(%)60%HR=0.72(0.64-0.81)P<0.00010%01224364860时间(月)OS(%)ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.第22页/共44页研究结果N事件中位OS,月95%CIBE3352938.27.4-8.9BI24120111.29.4-12.0HR=0.80(0.67-0.96)P=0.02FISH+患者OSOS(%)80%100%60%40%20%0%01224364860时间(月)ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.第23页/共44页研究结果PFSOSBE-不适宜BE-选择P值RR%(95CI%)34(30-39)31(23-39)0.48DCR%(95CI%)79(75-82)84(77-90)0.20N事件中位PFS,月95%CIBE-选择1431364.33.7-5.3BE-不适宜5725593.93.4-4.2N事件中位OS,月95%CIBE-选择1431108.66.7-10.9BE-不适宜5725048.58.0-9.1HR=0.84(0.69-1.04)P=0.11HR=0.78(0.64-0.94)P=0.0180%100%60%40%20%0%0122436486080%100%60%40%20%0%01224364860时间(月)PFS(%)时间(月)OS(%)ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.第24页/共44页研究结论S0819研究中，使用贝伐珠单抗的晚期NSCLC患者相较于未使用者会有更好的生存获益，此结果和ECOG4599一致EGFRFISH+患者中，BI组相较于BE组有更好的生存获益BI，BE-Choice和BE-Inappropriate组患者人口学特征相似相较于接受贝伐珠单抗治疗的患者，BE-Choice组和BE-Inappropriate组患者反应率和生存期结果相似尽管EGFRFISH阳性不是提高非鳞NSCLC患者疗效的相关因素，但却是鳞状NSCLC的相关因素（Abstract9090）ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.第25页/共44页NSCLC：9005每周紫杉醇联合贝伐珠单抗对比多西他赛二、三线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌NSCLC：III期研究IFCT-1103ULTIMATE结果Weeklypaclitaxelplusbevacizumabversusdocetaxelassecondorthird-linetreatmentinadvancednon-squamousnon-smallcelllungcancer(NSCLC):ResultsfromthephaseIIIstudyIFCT-1103ULTIMATEAlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.第26页/共44页背景二线化疗治疗NSCLC疗效有限：ORR10-14%PFS2-3个月在体外研究中，紫杉醇和贝伐珠单抗显示出协同的效应；在乳腺癌和卵巢癌中，紫杉醇联合贝伐珠单抗改善了ORR和PFS。AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.Shakedetal.CancerCell2008;Milleretal.NEnglJMed2007;Povedaetal.JClinOncol2015第27页/共44页背景在非鳞非小细胞肺癌（NSq-NSCLC）中一线紫杉醇+卡铂联合贝伐珠单抗改善了PFS和OS回顾性分析提示，每周紫杉醇联合贝伐珠单抗（wPB）一线以外治疗有抗肿瘤活性（确证的ORR为15%）AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.Sandleretal.NEnglJMed2006Habbetal.LungCancer2013第28页/共44页ULTIMATE：研究设计AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.晚期NSq-NSCLC分层因素中心PS(0-1VS.2)既往治疗线(1vs.2)既往贝伐珠单抗暴露(是vs.否)多西他赛75mg/m2q3w，直至PD或毒性不可耐受紫杉醇90mg/m2d1,d8,d15贝伐珠单抗10mg/kgd1,d15q4w，直至PD或毒性不可耐受R2:1主要终点：研究者评估的PFS，每8周评估一次次要终点：ORROS交叉至对方组的患者的PFS安全性QOL（LCSS）第29页/共44页主要入排标准AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.入组标准年龄>18岁，PS0-2非鳞病理既往≤2线治疗进展后既往接受含铂化疗及培美曲塞化疗后允许既往接受过贝伐珠单抗排除标准既往接受过紫杉类化疗有症状脑转移有咳血史、大血管浸润第30页/共44页统计学设计AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.假设分层log-rank检验中位PFS有1.5个月的提高（从2.5个月到4个月）双侧α水平0.05，效能0.8入组时间2年，随访时间1年计划入组164例患者第31页/共44页流程图AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.从2013年5月至2014年8月wPB治疗结束(n=108)进展：n=60死亡：n=10研究者决定：n=5毒性：n=26患者选择：n=2并发病：n=5退出研究(n=2)进展：n=1研究者决定：n=1DOC治疗结束(n=55)进展：n=43死亡：n=3研究者决定：n=3毒性：n=3患者选择：n=2并发病：n=1随机(n=166)分配至DOC组(n=55)分配至wPB组(n=111)至少接受1周期DOC(n=55)至少接受1周期wPB(n=109)交叉并至少接受1周期wPB(n=21)交叉并至少接受1周期DOC(n=9)第32页/共44页基线特征AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.DOCn=55wPBn=111共n=166年龄(中位/范围)(n,%)≥70岁59.7(35.8-78.9)10(18.2)59.6(18.6-81.8)10(9.0)59.7(18.6-81.8)20(12.0)性别(n,%)男性42(76.4)78(70.3)120(72.3)吸烟状态(n,%)不吸烟9(16.4)9(8.1)18(10.8)PS(n,%)0-151(92.8)103(92.8)154(92.8)组织类型(n,%)腺癌51(92.7)100(90.1)151(91.0)既往治疗线(n,%)12339(70.9)14(25.5)2(3.6)76(68.5)34(30.6)1(0.9)115(69.3)48(28.9)3(1.8)既往贝伐珠单抗暴露(n,%)是17(30.9)34(30.6)51(30.7)从诊断至入组时间(n,%)≤9个月20(36.4)52(46.8)72(43.4)第33页/共44页血液毒性AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.中性粒下降31(56.4%)50(45.9%)0.2125(45.5%)21(19.3%)<0.001粒细胞下降性发热

4(7.3%)1(0.9%)0.024(7.3%)1(0.9%)0.02血液毒性42(76.4%)80(73.4%)0.6828(50.9%)22(20.2%)<0.001DOCN=55wPBN=109P值血小板下降

13(23.6%)13(11.9%)0.0500NA贫血33(60.0%)62(56.9%)0.714(7.3%)2(1.8%)0.08DOCN=55wPBN=109P值任何级别3-4级第34页/共44页非血液毒性AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.脱发19(34.5%)32(29.4%)0.512(3.6%)00.05神经病变

15(27.3%)54(49.5%)0.00709(8.3%)0.03乏力27(49.1%)62(56.9%)0.343(5.5%)9(8.3%)0.52DOCN=55wPBN=109P值便秘

021(19.3%)<0.00100NA栓塞事件

08(7.3%)0.0405(4.6%)0.11DOCN=55wPBN=109P值任何级别3-4级恶心12(21.8%)24(22.0%)0.9801(0.9%)0.48腹泻12(21.8%22(20.2%)0.8100NA口炎5(9.1%)19(17.4%)0.1601(0.9%)0.48呕吐6(10.9%)15(13.8%)0.6001(0.9%)0.48食欲下降11(20.0%)25(22.9%)0.671(1.8%)2(1.8%)1出血

1(1.8%)49(45.0%)<0.00101(0.9%)0.48高血压

022(20.2%)<0.00108(7.3%)0.04蛋白尿

022(20.2%)<0.00100NA肾功能衰竭7(12.7%)12(11.0%)0.7500NA第35页/共44页8周时的缓解率AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.PR,%5.522.5SD,%52.749.5CR,%00DOCN=55wPBN=109P值DCR,%58.272ORR.%5.522.50.006[95%CI][0.0%-11.5%][14.8%-30.3%]PD,%34.518.9未完成/未评估,%7.39.0第36页/共44页PFSAlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.中位随访22.7个月0510152025时间(月)PFS00.20.40.60.81wPB中位PFS时间:5.4个月，95%CI:[4.6-7.1]N=55DOC中位PFS时间:3.9个月，95%CI:[2.7-5.3]N=111HR=0.62[0.44-0.87]P=0.006第37页/共44页森林图（PFS）AlexisB,