级细胞因子兼容演示文稿

级细胞因子兼容演示文稿当前1页，总共49页。（优选）级细胞因子兼容当前2页，总共49页。16三月2023第四章细胞因子3Contents细胞因子概述1细胞因子的种类2细胞因子的生物学活性3重组细胞因子类药物4当前3页，总共49页。16三月2023第四章细胞因子4第一节细胞因子概述细胞因子的来源和分布细胞因子的一般特性当前4页，总共49页。16三月2023第四章细胞因子5免疫细胞非免疫细胞肿瘤细胞细胞因子多数以单体形式存在，少数如IL-10、IL-12、M-CSF、TGF-β等以双体形式存在，TNF形成三聚体。来源：单核吞噬细胞→单核因子，如：、IFN等。淋巴细胞→淋巴因子，如：TNF-a、IL-1.6.8分布：组织间质和体液（多数），细胞的表面（少数如TNF）

第一节细胞因子概述

一、细胞因子的来源和分布当前5页，总共49页。16三月2023第四章细胞因子61、均为低分子量的多肽或糖蛋白，分子量6～60KD,少于200氨基酸。2、细胞因子的产生具有：多向性：

一种淋巴细胞→多种CKs多源性：多种细胞→一种CKs二、细胞因子的一般特性

第一节细胞因子概述3、与相应受体特异性结合才能发挥作用。细胞因子可以旁分泌、自分泌或内分泌的方式发挥作用。当前6页，总共49页。16三月2023第四章细胞因子74、具有高效性、多效性、网络性1）高效性：在PM（10-10~10-15M）就能发挥作用。2）多效性：一种CKs→多种生物学效应。3）网络性：CKs相互渗透，调节细胞的活化与分化，表现增强或抑制，具有免疫调节作用。5、细胞因子作用的两面性生理条件：发挥免疫调节，抗感染、抗肿瘤。大量产生引起病理现象二、细胞因子的一般特性

第一节细胞因子概述IL-1

协同刺激APC和T细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体诱导肝脏急性期，蛋白合成；引起发热和恶病质局部低浓度大量分泌当前7页，总共49页。16三月2023第六章细胞因子8当前8页，总共49页。16三月2023第四章细胞因子9种类白细胞介素趋化性细胞因子干扰素集落刺激因子生长因子肿瘤坏死因子

第二节细胞因子的种类当前9页，总共49页。16三月2023第四章细胞因子10IL是一组由淋巴细胞、单核吞噬细胞和其它免疫细胞产生的能介导白细胞和其它细胞间相互作用的细胞因子。主要作用：调节细胞生长、分化。参与免疫应答和介导炎症反应。有33种以上：IL1-IL33一、白细胞介素（IL）

第二节细胞因子的种类当前10页，总共49页。1.IL-1(又称淋巴细胞刺激因子)：细胞来源：主要由活化的单核－巨噬细胞产生。存在形式：IL-1α和IL-1β。主要生物学功能：局部低浓度－－免疫调节：协同刺激APC和T细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体。

大量产生－－内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶病质。当前11页，总共49页。2.IL-2(又称T细胞生长因子,TCGF)：

细胞来源：主要由T细胞产生。作用方式：以自分泌和旁分泌方式发挥效应。

主要生物学功能：（1）活化T细胞，促进细胞因子产生；（2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生细胞因子，诱导LAK细胞产生；（3）促进B细胞增殖和分泌抗体；（4）激活巨噬细胞。当前12页，总共49页。当前13页，总共49页。3.IL-4

细胞来源：主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜碱性粒细胞产生。

主要功能：（1）促Ｂ细胞增殖、分化；（2）诱导IgG1和IgE产生；（3）促进Th0细胞向Th2细胞分化；（4）抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子；（5）协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。当前14页，总共49页。当前15页，总共49页。

4.IL-6：

细胞来源：主要由单核巨噬细胞、Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。

主要功能：（1）刺激活化Ｂ细胞增殖，分泌抗体；（2）刺激Ｔ细胞增殖及CTL活化；（3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应；（4）促进血细胞发育。当前16页，总共49页。

5.IL-10：

细胞来源：

主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。

主要功能：

（1）抑制前炎症细胞因子产生；（2）抑制MHC-II类分子和B-7分子的表达；（3）抑制T细胞合成IL-2、IFN-等细胞因子；（4）可促进B细胞分化增殖。当前17页，总共49页。

6.IL-12：

细胞来源：主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。

主要功能：（1）激活和增强NK细胞杀伤活性及IFN-产生；（2）促进Th0细胞向Th1细胞分化，分泌IL-2、IFN-；（3）增强CD8+

CTL细胞杀伤活性；（4）可协同IL-2诱生LAK细胞；（5）抑制Th0细胞向Th2细胞分化和IgE合成。当前18页，总共49页。16三月2023第四章细胞因子19IFN是最先发现的CKs，具有干扰病毒感染和复制的能力。

IFN分为：IFN-IFN-IFN-r三种。二、干扰素（IFN）

第二节细胞因子的种类IFN-IFN-（Ⅰ型IFN）由白细胞、成纤维细胞、病毒感染的组织细胞产生，具有抗病毒、抗肿瘤作用，也有一定调节作用。IFN-r（Ⅱ型IFN）.由活化T、NK产生。以免疫调节为主，抗病毒作用弱。当前19页，总共49页。干扰素对人体有利的方面

1、是一种广谱抗病毒剂，并不直接杀伤或抑制病毒，而主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，从而抑制乙肝病毒的复制；2、可增强自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力，从而起到免疫调节作用，并增强抗病毒能力。3、它们在同种细胞上具有广谱的抗病毒、影响细胞生长，以及分化、调节免疫功能等多种生物活性。当前20页，总共49页。干扰素对人体的毒副反应

干扰素在对疾病起治疗作用的同时也会给机体带来一定的毒副反应，尤其是在治疗肾癌、恶性黑色素瘤等恶性疾病时，由于用药剂量高，毒副反应相对较明显，这些副作用可能会导致患者的生活质量有所下降，严重时甚至会使医生和患者不得不调整最初的治疗方案。

当前21页，总共49页。

干扰素对患者的神经系统、内分泌系统和精神系统也有副作用。对中枢神经系统的副作用表现为昏睡和意识障碍，在外周神经系统表现为肢体麻痹和刺痛感。

干扰素还会影响下丘脑-垂体轴的许多激素,刺激激素的分泌，使得肾上腺皮质激素过量释放和男性激素的分泌不足，甚至可以引起男性性功能障碍。

当前22页，总共49页。干扰素的发现

1957年，英国病毒生物学家AlickIsaacs和瑞士研究人员JeanLindenmann，在利用鸡胚绒毛尿囊膜研究流感干扰现象时了解到，病毒感染的细胞能产生一种因子，后者作用于其他细胞，干扰病毒的复制，故将其命名为干扰素。

当前23页，总共49页。16三月2023第四章细胞因子24当前24页，总共49页。

1966－1971年，Friedman发现了干扰素的抗病毒机制，引起了人们对干扰素抗病毒作用的关注，而后，干扰素的免疫调控及抗病毒作用、抗增殖作用以及抗肿瘤作用逐渐被人们认识。

1976年Greenberg等首先报道用人白细胞干扰素治疗4例慢性活动性乙肝，治疗后有2例HBeAg消失。但是由于人白细胞干扰素原材料来源有限，价格昂贵，因此未能大量应用于临床。当前25页，总共49页。

1980-1982年，科学家用基因工程方法在大肠杆菌及酵母菌细胞内获得了干扰素，从每1升细胞培养物中可以得到20-40毫升干扰素。从1987年开始，用基因工程方法生产的干扰素进入了工业化生产，并且大量投放市场。当前26页，总共49页。干扰素应用研究存在的问题

从多个角度对IFN的结构进行改造，以赋于其新的功能及大量生产高质量的IFN制剂，可能是最重要的两大问题。不同IFN的组织亲和性和生物学作用亦有待了解，IFN的提纯和测定方法尚不够稳定和简化。应用干扰素诱生剂和人工干扰素产品治疗病毒性疾病取得了一定进展，今后一段时间内要加快基因工程干扰素产品的商品化研制。

当前27页，总共49页。16三月2023第四章细胞因子28三、肿瘤坏死因子（TNF）

第二节细胞因子的种类TNF-α

TNF-β（淋巴毒素）

由单核/巨噬细胞及其它多种细胞产生。主要由淋巴细胞、NK细胞等产生。由于其在体内外均可直接杀伤肿瘤细胞而得名。其家族成员约有30个。功能参与免疫应答、抗肿瘤、介导炎症反应、参与内毒素休克、引起恶液质等当前28页，总共49页。

主要功能：

低浓度---自分泌、旁分泌效应（1）诱导炎症反应：

a.使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细胞聚集于炎症局部；

b.刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等)，导致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。（2）促进MHC-I类分子表达，增强CTL对靶细胞(如病毒感染细胞)的杀伤。（3）杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血坏死。当前29页，总共49页。

高浓度---内分泌效应（1）引起发热；（2）协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白；（3）抑制骨髓造血干细胞的分裂；（4）引起代谢紊乱，导致恶液质；（5）介导内毒素致感染性休克。当前30页，总共49页。16三月2023第四章细胞因子31凡能促进造血细胞增殖分化的CKs，称为CSF。是由活化T细胞、单核吞噬细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞产生。目前发现的集落刺激因子有:粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)单核-巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)粒细胞集落刺激因子(G-CSF)红细胞生成素(EPO)干细胞生长因子(SCF)血小板生成素(TPO)作用刺激多能干细胞和各种前体细胞的分化与成熟。四、集落刺激因子（CSF）

第二节细胞因子的种类当前31页，总共49页。16三月2023第六章细胞因子32当前32页，总共49页。16三月2023第四章细胞因子33主要包括：

1）转化生长因子-（TGF-）

2）表皮生长因子（EGF）

3）血管内皮生长因子（VEGF）

4）成纤维细胞生长因子（FGF）

5）神经细胞生长因子（NGF）

6）血小板衍生的生长因子（PDGF）

7）肝细胞生长因子（HGF）作用：对细胞的生长、分化和免疫功能具有重要的调节作用。五、生长因子（GF）

第二节细胞因子的种类当前33页，总共49页。TGF-（TGF-1、TGF-2和TGF-3）：细胞来源：T、B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞

生物学功能（免疫抑制调节剂）：

抑制T细胞增殖和细胞因子产生；

抑制B细胞增殖和T细胞依赖性多克隆抗体的产生；

抑制NK细胞活化和IL-2的LAK细胞诱导作用；

抑制Mφ活化和前炎性细胞因子产生；

抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平滑肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈合；

某些肿瘤细胞分泌TGF-，可逃避免疫应答。34当前34页，总共49页。16三月2023第四章细胞因子35六、趋化因子是一个蛋白质家族，已发现50余个成员，此家族由十余种结构有较大同源性，分子量多为8～10kD的蛋白组成。

第二节细胞因子的种类主要由白细胞与造血微环境中的基质细胞分泌，可结合在内皮细胞的表面，具有对中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性细胞和嗜碱性细胞的趋化和激活活性。当前35页，总共49页。16三月2023第四章细胞因子36第三节细胞因子的生物学活性当前36页，总共49页。16三月2023第四章细胞因子37一、介导和调节固有免疫介导固有免疫的细胞因子主要由单核－巨噬细胞分泌，表现

抗病毒、抗细菌感染的作用。

第三节细胞因子的生物学活性当前37页，总共49页。16三月2023第四章细胞因子381、抗病毒I

型干扰素（IFN-α/β）、IL-15和IL-12是三种重要的抗病毒细胞因子。受到病毒感染的细胞可合成和分泌IFN-α/β→刺激邻近的细胞合成抑制RNA及DNA病毒复制的酶类使其进入抗病毒状态。IFN-α/βIL-12IL-15具有增强NK细胞裂解病毒感染细胞的功能，增强CTL的活性。能刺激NK细胞的增殖。抗病毒细胞因子的这些功能均有利于消除病毒的感染。能增强激活的NK细胞和CD8+T细胞裂解靶细胞。

第三节细胞因子的生物学活性当前38页，总共49页。16三月2023第六章细胞因子39当前39页，总共49页。16三月2023第四章细胞因子402、抗细菌感染TNF、IL-1、IL-6和趋化性细胞因子被称为促炎症细胞因子，是启动抗菌炎症反应的关键细胞因子。促进肝脏产生急性期蛋白TNF-----（1）引起白细胞在炎症部位的聚集。

（2）激活炎性白细胞去杀灭微生物。IL-1----刺激单个核吞噬细胞和内皮细胞分泌趋化性细胞因子。IL-6刺激肝细胞分泌急性期蛋白，有利于抑制和排除细菌。

第三节细胞因子的生物学活性当前40页，总共49页。16三月2023第四章细胞因子41二、介导和调节特异性免疫应答主要由抗原活化的T淋巴细胞分泌，调节淋巴细胞的激活、生长、分化和发挥效应。在受到抗原的刺激后，淋巴细胞的活化受到细胞因子的正负调节。如：

IFN-γ通过刺激APC表达MHCII类分子促进CD4+细胞的活化；等可促进T/B细胞激活、增殖和分化；当前41页，总共49页。16三月2023第六章细胞因子42当前42页，总共49页。16三月2023第四章细胞因子43三、刺激造血

由骨髓基质细胞和T细胞等产生刺激造血的细胞因子在血细胞的生成方面起重要作用。

第三节细胞因子的生物学活性当前43页，总共49页。16三月2023第四章细胞因子44第四节重组细胞因子类药物与血管有关的CK集落刺激因子干细胞因子血小板生成素白血病抑制因子转化生长因子肿瘤坏死因子白细胞介素促红细胞生成素当前44页，总共49页。16三月2023第四章细胞因子45血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板源生长因子（PDGF）→肿瘤新生微血管的生长及刺激动脉内壁的内皮细胞生长来促进形成新的血管