基因突变与疾病

千里之行，始于足下。第2页/共2页精品文档推荐基因突变与疾病第九章基因突变与疾病

基因（gene)是DNA分子上一段具有遗传功能的核苷酸序列，是细胞内遗传物质的要紧结构和功能单位。基因具有如下特征：①基因能自我复制。一具基因随DNA的复制而成为两个相同的基因。②基因决定性状。DNA上某一结构基因经转录和翻译，决定某种酶和蛋白质的合成，从而表现出某一性状。③基因能发生突变。在生物进化过程中，由于多种因素的妨碍，基因可发生突变，基因突变是生物进化、分化的分子基础，也是某些疾病的基础，是生物界普遍存在的现象。

第一节基因突变的概念和缘故

基因突变(genemutation)是指DNA分子上核苷酸序列或数目发生改变。由一具或一对碱基发生改变引起核苷酸序列改变所致的突变，称为点突变（pointmutation)；把核苷酸数目改变的基因突变称为缺失性或插入性突变(deletionalandinsertionarmutation)。基因突变后在原有位置上浮现的新基因，称为突变基因（mutantgene)。基因突变后变为和原来基因别同的等位基因，从而导致了基因结构和功能的改变，且能自我复制，代代相传。

基因突变能够发生在繁殖细胞，也可发生在体细胞。发生在繁殖细胞的基因突变可经过受精卵将突变的遗传信息传给下一代，并在子代所有细胞中都存在这种改变。由于子代繁殖细胞的遗传性状也发生了相应的改变，故可代代相传。发生于有性繁殖生物体细胞的基因突变不可能传递给子代，但可传给由突变细胞分裂所形成的各代子细胞群，在局部形成突变细胞群体。通常以为肿瘤算是体细胞突变的结果。

基因突变的缘故非常多，目前以为与下列因素有关：

一、自发性损伤

大量的突变属于自发突变，也许与DNA复制过程中碱基配对浮现误差有关。通常DNA复制时碱基配对总有一定的误配率，但普通均可经过DNA损伤的修复酶快速修正。假如少数误配碱基未被纠正或诸多修复酶某一种发生偏差，则碱基误配率就会增高，导致DNA分子的自发性损伤。

二、诱变剂的作用

诱变剂(mutagen）是外源诱发突变的因素，它们的种类繁多，要紧有：

（一）物理因素

如紫外线、电离辐射等。大剂量紫外线照耀可引起DNA主链上相邻的两个嘧啶碱以共价键相结合。生成嘧啶二聚体，相邻两个T、相邻两个C或C与T之间均可形成二聚体，但最容易形成的二聚体是胸苷酸二聚体（thyminedimerTT)。由于紫外线对体细胞DNA的损伤，从而能够诱发许多皮肤细胞突变导致皮肤癌。电离辐射对DNA的损伤有直截了当效应和间接效应。前者系电离辐射穿透生物组织时，其辐射能量向组织传递，引起细胞内大分子物质汲取能量而激发电离，导致DNA理化性质的改变或损伤；后者系电离辐射经过扩散的离子及自由基使能量被生物分子所汲取导致DNA损伤。生物组织中的水

经辐射电离后可产生大量稳定的、高活性的自由基及H

2O

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等。这些自由基与活

性氧与生物大分子作用别但可引起DNA损伤，而且也能引起脂质和生物膜的损伤及蛋白质和酶结构与功能的异常。电离辐射使DNA损伤的作用机制要紧表如今三个方面：①碱基破坏脱降与脱氧戊糖分解。②DNA链断裂。③DNA交联或DNA-蛋白质交联。

（二）化学因素

如某些化工原料和产品、工业排放物、汽车尾气、农药、食品防腐剂和添加剂等均具有致突变作用。目前已检出的致突变化合物已达6万余种。现择下列常见化学诱变剂讲明对DNA损伤的机制。

1.烷化剂对DNA的损伤烷化剂是一类亲电子化合物，极易与生物大分子的亲核位点发生共价结合。当烷化剂作用于DNA时，可将烷基（RH）加到核酸的碱基上去。如甲硝基亚硝基胍、乙基乙烷磺酸酯分不可提供甲基和乙基与DNA的碱基发生共价结合形成RH-DNA。DNA碱基烷基化是诱发基因突变机制之一。

位点最易被烷化，烷基化的鸟嘌呤其糖基键非常别稳定，其中鸟嘌呤（G）的N

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该键的裂解会导致碱基脱降，因而在DNA复制时任何碱基均也许插入此位点而造成碱基替换。例如，烷基化的鸟嘌呤（G）可与T配时，形成G-C→T-A的替换。

2.碱基类似物对DNA的损伤碱基类似物（baseanalogue)是指一类结构与碱基相似的人工合成物，如5-溴尿嘧啶（5-BU）、2-氨基嘌呤（2-AP)等。这些物质进入细胞后便能掺入到DNA链与正常碱基竞争，取代其位置发生碱基替换。例如，5-溴尿嘧啶（5-BU）是胸腺嘧啶（T）的类似物，在DNA复制过程中酮式的5-BU代替T，使A-T碱基对变为A-5BU，由于5-BU存在异构互变，酮式的5-BU变为稀醇式的5-BU，再次复制时稀醇式的5-BU与G配对，浮现G-C碱基对，形成A-T→G-C的替换。

3.其他化学诱变剂对DNA的损伤如羟胺（HA)、亚硝酸盐等可对碱基产生氧化作用而破坏其结构，甚至引起链断裂。羟胺作用于胞嘧啶（C）,使之别再与鸟嘌呤（G）配对，而与腺嘌呤（A）配对，通过DNA复制后，引起碱基对由C-G→A-T。亚硝酸盐使A和C发生氧化脱氨，相应变为次黄嘌呤和尿嘧啶。导致G-C→A-T型转换。

常见化学诱变剂引起基因突变的机制

诱变剂作用机制DNA分子改变

烷化剂G-G→CH3

G-C→T-A

G→G-H3

碱基类似物（5-BU）T→5-BUA-T→G-C

羟胺类（NH2OH）C→AC-G→A-T

（三）生物因素

病毒（如流感病毒、麻疹病毒、风疹病毒等）是诱发突变最常见的生物因素。病毒感染细胞后经过把全部或部分基因组整合进入宿主染XXX体诱发基因突变或经过病毒信息表达而诱发基因突变。早期胚胎的体细胞对病毒感染尤为敏感，故妊娠早期病毒感染常常引起体细胞突变而导致胎儿畸形。除病毒外，某些真菌和细菌所产生的毒素或代谢产物也能诱发突变，如黄曲霉毒素就有致突变作用并可引起癌变。

第二节基因突变的特征、类型和意义

一基因突变的特征

（一）多向性

基因突变的方向是多样的，即同一基因可独立发生多次突变构成复等位基因（multiplegene)。例如，人类的ABO血型算是由ⅠA、ⅠB、i三种基因构成的复等位基因所决定的，即由一具i基因经两次别同的突变分不形成ⅠA、ⅠB而构成，从而在人类存在ⅠAⅠA、ⅠBⅠB、ii、ⅠAⅠB、ⅠAi、ⅠBi六种基因型及A、B、AB和O型四种别同的ABO血型的表现型。

基因突变的方向也是可逆的。例如，显性基因A能够突变为隐性基因a（正突变），此隐性基因a又可突变为显性基因A而恢复原来状态（回复突变）。所以，突变并非基因物质的丧失，而是发生了化学变化。

（二）有害性

生物在长期进化过程中，形成了遗传基础的均衡系统，任何基因突变均将扰乱了原有遗传基础的均衡，从而引起个体正常生命活动浮现异常如生长发育缺陷，也可引起人类多种遗传病的发生，人类肿瘤也与体细胞突变有关。基因突变的有害性是相对的，突变也为基因获得新的、更好的功能提供了机遇。

（三）重复性

基因突变在一具群体中可多次重复地发生。即同种生物中相同基因的突变能够在别同个体中重复浮现，例如，人的白化基因突变能够在别同个体重复浮现。各种基因在一定的群体中都有一定的自然突变率。据统计，人类基因的自然突变率为10-4～10-6/繁殖细胞/代，即每一万个到百万个繁殖细胞中，就有一具基因发生突变。

（四）随机性

别同个体、别同细胞或别同基因，其突变的发生基本上随机的，即具有相等的突变机遇，符合正态分布的特点。许多实验证明，在同一具细胞中并且有两个基因发生突变的概率，等于这两个基因分不发生突变概率的乘积，讲明对别同的基因来讲，其突变是随机的。

二基因突变的类型

（一）依照发生的缘故分为：

1.自发突变（spontaneousmutation）指未受诱变剂作用而自发浮现的突变，属于遗传物质在复制过程中随机发生的误差，人类单基因病大多为自发突变的结果。

2.诱发突变（inducedmutation）指有明确诱变剂（物理、化学和生物等因素）作用而诱发的突变。目前以为，人类肿瘤的发生与多次诱发突变的积存有关。

（二）依照突变的细胞别同分为：

1.繁殖细胞突变（germcellmutation）指发生于繁殖细胞并经过受精卵直截了当传给子代的突变。如在第一代中就得到表现的突变为显性突变；假如突变基因的遗传效应被其等位基因所掩盖而在子代中别表现出来为隐性突变。繁殖细胞在减数分裂时对诱变剂比较敏感，其突变率高于体细胞的突变率。

2.体细胞突变（somaticmutation）指在体细胞中发生和传递的突变。由于体细胞突变别妨碍繁殖细胞，故该突变基因不可能传递给子代，但突变的细胞会形成一团基因型与体内其他细胞别同的细胞群，故可引起疾病。目前以为体细胞突变是肿瘤发生的重要机制，肿瘤是一种体细胞遗传病。

（三）依照碱基改变分为：

1.碱基置换突变（basesubstitutionmutation）指DNA复制时因碱基互相取代导致错误配对所引起的突变。一种嘌呤或嘧啶分不换成另一种嘌呤或嘧啶称为转换（transition）;例如，异常血红蛋白HbC算是由于β-珠蛋白基因的第6位三联体GAA变为AAA，转发后mRNA中的密码子相应发生改变，翻译后的多肽链中谷氨酸变为赖氨酸所致。假如一种嘌呤或嘧啶分不被一种嘧啶或嘌呤取代称为颠换（transversion）。例如，异常血红蛋白HbS算是由于β-蛋白基因的第6位三联体GAG变为GTG，转录后mRNA的密码子由GAG变为GUG，翻译后的多肽链中谷氨酸变为缬氨酸所致。碱基置换改变了密码子的组成，也许会浮现4种别同的效应：

（1）同义突变（cosensemutation）指碱基置换后，密码子虽发生改变，但其编码的氨基酸并未改变，并别妨碍蛋白质的功能，别发生表型的变化，即改变前后的密码子为同义密码子。

（2）错义突变（missensemutation）指碱基置换后的密码子为另一种氨基酸的编码，导致氨基酸组成发生改变，产生异常的蛋白质。例如，珠蛋白生成障碍性贫血算是由于外显子1第26个密码子由GAG错义突变为AAG,使生成的多肽链中第26位氨基酸由谷氨酸变为赖氨酸所致。

（3）无义突变（nonsensemutation）指碱基置换后，使原来编码某一具氨基酸的密码子变为终止密码子，使多肽链合成提早终止，使蛋白质失去活性。例如，异常血红蛋白HbMcKees-Rock算是由于β-珠蛋白第145位编码中TAT

变为TAA,经转录后UAU变为UAA（终止密码子），翻译时多肽链合成提早终止，

成为缩短的β链之故。

（4）终止密码突变：指碱基置换后使原终止密码子变成编码某一具氨基酸的密码子，从而形成延长的异常多肽链。

2.碱基插入性和缺失性突变在DNA编码序列中插入或缺失一具或几个碱基对（3个或3n个除外），从而使插入或缺失点以下的DNA编码框架全部改变，这种基因突变称为移码突变（frameshiftmutation）。其结果导致插入或缺失以下部分翻译出的氨基酸种类和顺序也发生改变。

假如在DNA编码序列中插入或缺失某些碱基对的片段，称为片断突变，其结果导致蛋白质改变更加复杂。例如，假胖大型肌营养别良症的基因就有几个kb的缺失，从而导致严峻的遗传病。

普通来讲，在一定条件下，基因突变在各世代中能保持相对稳定的突变率，即静态突变。长期以来，人们以为单基因遗传病是点突变引起的。近年来发觉，由于脱氧三核苷酸串联重复扩增，也可引起单基因疾病，而且这种串联重复的拷贝数可随世代的递增而呈累加效应，称为动态突变（dynamicmutation）。例如，脆性x综合症算是由于三核苷酸（CCG）n重复序列的拷贝数增加所致。

虽然自然界中诱变因素非常多，基因突变经常发生，但DNA分子能表现出高度的稳定性，这是由于细胞内具有三种DNA修复系统：①光修复（photo-repair）：经过波长为300～600XXX的可见光照耀，激活光修复酶（photolyase）,将紫外线照耀后产生的嘧啶二聚体分解为原来的非聚合状态，使DNA恢复正常构型。②切除修复（excisionrepair）：经过特异的内切核酸酶识不DNA损伤部位，再在外切核酸酶的作用下切除损伤的单链片断。在DNA聚合酶的作用下，以损伤处相对应的互补链为模板，合成新的DNA单链片段来填补切除后的空隙。然后在DNA连接酶的作用下将新合成的单链片断与原有的单链以磷酸二酯键相接完成修复过程。③复制后修复（postreplicationrepair）：又称重组修复。当DNA分子损伤面较大，复制的新子链会浮现缺口，此刻，经过重

组蛋白的作用，完整的母链与有缺口的子链发生重组，母链的核苷酸片段填补子链上的缺口。重组后原来母链中的缺口能够经过DNA聚合酶的作用，以对侧子链为模板，合成单链DNA片段来填补，然后在连接酶作用下，以磷酸二酯键使新片段与旧链相连接而完成修复过程。

三基因突变的意义

基因突变可引起人类疾病，但其有害性是相对的，从生物进化的角度来看，突变也有其积极的意义。

（一）突变是生物进化、分化的分子基础

基因突变是生物界中普遍存在的现象，没有遗传物质的突变，就没有生物的进化。当突变的基因使机体能更好地习惯环境或有更优势的竞争力，带有这种突变基因的个体就会在自然挑选中更加优化，生存率就会提高，平均寿命就会延长。例如，一具B-淋巴细胞克隆只能产生一种针对特定抗原的免疫球蛋白，但编码相应免疫球蛋白的基因是在漫长的进化过程中由外来的新抗原诱发基因突变而获得的。带有这种突变基因的细胞发生克隆扩增（clonalexpansion）,从而使机体获得了产生新的免疫球蛋白的能力。

有点突变惟独基因型改变而没有明显的表型改变。多态性（poly-mophism）算是用来描述个体之间基因型差不的现象。法医学上的个体识不、亲子鉴定、器官移植的配型等均要采纳DNA多态性分析技术。

（二）突变是某些疾病的病变基础

突变基因改变了原有的结构与功能，导致原有的遗传性状发生改变，其中一部分基因突变可导致遗传病或具有遗传倾向的病甚至肿瘤。如血友病是凝血因子基因的突变、地中海贫血是珠蛋白的基因突变等。具有遗传倾向的高血压病、糖尿病、溃疡病等系多基因变异与环境因素共同作用的结果。肿瘤是体细胞基因突变的结果。

尚需指出，一种基因突变愈有害，挑选对它的作用就愈强，适合度（即生

物生存和生育并把基因传给后代的能力）也就愈低，这类突变基因非常少传给后代。例如，先天性鳞皮病患儿多在胚胎期死亡，先天性肌弛缓患儿多在1岁内死亡。血友病、苯丙酮尿症等虽能活到生育年龄，但生育力比正常人低非常多。所以，这种基因的频率就非常低，不可能增加群体的遗传负荷。亦有许多突变基因不可能引起疾病，因为别同基因的产物在功能上也许互相代偿。致病基因与疾病表型也并非彻底对应，同一基因的别同突变能够引起别同疾病表型，同一疾病表型也也许由别同基因突变所引起。有点遗传病对生存和生育妨碍别大；有点遗传病到生育年龄时才发病，这类突变基因能传给子代。特殊是隐性基因突变后，往往以携带者形式在群体中散布，增加群体的遗传负荷，使遗传病发病率增加。所以，操纵环境条件，把基因突变的有害性操纵在最低限度，关于落低群体遗传病的发病率，具有实际意义。

总之，低水平的突变率在进化进程中能够保证种群中优化基因和致病基因之间的平衡。它即是生物进化的源泉，也是某些疾病的基础。

第三节基因突变与基因病

基因病（genedisease）是指基因突变或其表达调控障碍引起的疾病，包括单基因病和多基因病。据统计，人类单基因病已达6457种，平均年增170种。约有15％~20％的人受多基因病所累，基因突变及其表达调控障碍在疾病发生中具有重要作用。

一、单基因病

单基因指的是决定某遗传性状的一对等位基因；单基因遗传指某种性状的遗传要紧受一对等位基因的操纵。单基因病（monogenicdisease）是由于单基因突变而发生的疾病。等位基因都是按照孟德尔定律举行传递，因此，单基因病的传递方式按孟德尔定律传至后代。依照突变基因所在位点和性状的别同

而分为下列三种类型：

（一）常染群体显性遗传病

常染XXX体显性遗传病（autosomaldominantdisorder,AD）的致病基因位于1~22号常染XXX体上，等位基因之一发生突变，遗传方式是显性的。此类患者的异常性状表达程度可别尽相同。杂合子能够彻底表现出与显性纯合子相同的性状，这种事情为彻底显性（completedominance），大多数常染群体显性遗传病属于此类。在某些事情下，显性基因性状表达极其轻微，甚至临床别能查出，这种事情称为失显。由于某种缘故杂合子的显性基因别表现相应的性状，在系谱中能够浮现隔代遗传的现象。称为别规则显性（irregulardominance）。如杂合子的表现型介于纯合子显性与纯合子隐性之间，其临床表现较纯合子轻，称为别彻底显性（incompletedominance）。一对等位基因，彼此之间无显隐关系，杂合时，两种基因分不表达其基因产物，形成相应的表型，称为共显性（codominance）。由于致病基因位于常染XXX体上，故男女发病机遇均等。患者的双亲等中往往有一具为患者，但绝大多数为杂合体，子代中有1/2机率发病，并可浮现延续遗传现象。目前，已发觉的常染群体显性遗传病有2400多种，较常见的有遗传性球形红细胞增多症、多发性家族性结肠息肉症、α-珠蛋白生成障碍性贫血、多囊肾等。

（二）常染群体隐性遗传病

常染群体隐性遗传病(autosomalrecessivedisorder,AR)的致病基因位于常染XXX体上，基因性状是隐性的，即惟独隐性基因为纯合子时才可显示症状。此种遗传病双亲均为致病基因携带者，子女中有1/4的风险为患者，男女发病机遇均等，多为散发或隔代遗传，多见于近亲婚配的子女。目前已发觉常染群体隐性遗传病有1500多种，较常见的有镰形红细胞贫血，β-珠蛋