分子药理学的课件资料

分子药理学的课件资料第1页/共125页高血压的诊断标准（1999年、WHO/ISH）（一）收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg（二）需在不同时间测量3次血压，方能确定有无高血压第2页/共125页高血压可分为原发性高血压和继发性高血压；原发性高血压患者约占高血压患者的90%其发病机制尚不十分清楚。继发性高血压系某些疾病的症状或药物副作用的表现，如肾动脉狭窄、主动脉缩窄、妊娠高血压、药物（如甘草）、内分泌疾病（如嗜铬细胞瘤等）引起的高血压等。第3页/共125页高血压分型舒张压（mmHg）收缩压（mmHg）正常60<8590<130

正常高值85～89130～139 Ⅰ期90～99140～159Ⅱ期100～109160～179Ⅲ期﹥110﹥180

高血压危象﹥110200高血压分类第4页/共125页

原发性高血压的发病原因尚未完全明确,主要的原因有:

一、遗传因素高血压病患者中有阳性家族史者可达59％。认为它是一种遗传性缺陷，可使患者对应激血管的反应性增强。

第5页/共125页二、精神、神经与体液因素1.精神紧张→大脑皮层的兴奋、抑制平衡失调→交感神经活动↑→儿茶酚胺类介质释放↑→小动脉收缩及血管平滑肌细胞增生→高血压2.交感神经活动↑→肾素↑→高血压第6页/共125页三、膳食因素调查不同人群摄入钠盐量的研究发现，每日食盐量7～8g以上者患病率高。每日食盐量少于6g者不易发生高血压。而高钠低钾、低钙饮食也易发生高血压。

第7页/共125页四、肥胖与胰岛素抵抗体重增加与血压增高密切相关，肥胖常伴胰岛素受体功能障碍、胰岛素降解障碍、二者使胰岛素水平升高。

第8页/共125页高胰岛素血症使血压升高的原因：

1、交感神经活动增强。

2、肾小管对钠的重吸收增加。

3、使细胞内钠、钙浓度增加。

4、刺激血管壁增生肥厚。第9页/共125页五、肾素---血管紧张素系统（RAS）

肾素---血管紧张素系统可以使小动脉收缩,外周血管阻力增加,并可使醛固酮分泌增加,引起水钠潴留。组织肾素---血管紧张素系统比循环RAS对高血压的发生、发展更重要。第10页/共125页

六、血管内皮功能异常血管内皮损伤，NO减少而内皮素增加可以使血压升高。第11页/共125页第二节抗高血压药物新进展高血压药能降低外周血管阻力，使动脉血压下降，治疗高血压的药物。第12页/共125页一、目前临床一线抗高血压药物利尿药（氢氯噻嗪、呋噻米等。）α受体阻断药β受体阻断药钙拮抗药血管紧张素转换酶抑制药（卡托普利）血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体阻断药第13页/共125页1．利尿药:

氢氯噻嗪（双克）

【药理作用】

①初期：排钠利尿→血容量减少。

②后期：血管平滑肌细胞内少钠→Na+-Ca2+交换→细胞内Ca2+减少→血管舒张。

③诱导扩血管物质如PG、缓激肽等的产生。第14页/共125页2.α受体阻断药：

哌唑嗪prazosin

特点只阻断α1，不影响α2受体。

【临床应用】

适于中度以上高血压及伴肾功不良者、CHF伴高血压者、伴高血脂的高血压者。

【不良反应】

首剂现象；鼻塞、嗜睡等。第15页/共125页※特拉唑嗪

作用同哌唑嗪，但药效持续时间长；可轻度增加心率；可单用或与其他降压药合用。

松弛膀胱出口平滑肌及前列腺平滑肌，改善尿潴留；治疗前列腺肥大症。第16页/共125页3．Β受体阻断药：

①阻断中枢β受体：

②阻断心脏β受体：

③阻断肾脏球旁器β受体：

④阻断外周突触前膜β受体：抑制正反馈作用而使交感递质释放减少。

※（降低压力感受器敏感性、促进PG合成有助降压）第17页/共125页普萘洛尔propranolol（心得安）

【作用与应用】

降压缓慢、平稳，不易产生体位低压。

对心输出量偏高或肾素增高者效果好；伴冠心病、脑血管病尤宜；个体差异大。

哮喘、慢支炎、肾功不良等慎用。

美托洛尔和阿替洛尔对β1有较高选择性，对支气管影响小；卡维洛尔作用强。

第18页/共125页α、β受体阻断药：拉贝洛尔labetalol具α、β受体阻断作用阿罗洛尔，可阻断α及β受体，但阻断α受体的作用较弱，阻断α受体与β受体的比为1∶8，故其体位性低血压作用甚弱。第19页/共125页4.钙拮抗药：

阻断心、脑及血管壁细胞Ca2+内流，减轻细胞内Ca2+负荷；对心、脑缺血有保护作用。

硝苯地平、尼群地平、拉西地平、氨氯地平、维拉帕米等。第20页/共125页硝苯地平、尼群地平

硝苯地平降压时伴心率加快、搏出量增多、血浆肾素活性增高；用于轻、中度高血压。

尼群地平对心脏作用较弱，能舒张冠状血管，增加冠脉流量；用于各型高血压。第21页/共125页5.血管紧张素Ⅱ转化酶抑制剂（ACEI）

卡托普利Captopril

【作用机制】

①抑制转化酶，引起动、静脉舒张而降压。

②减少缓激肽降解而舒血管。

③促排钠：减少醛固酮分泌、扩张肾血管。第22页/共125页

※依那普利、贝那普利

均为前体药，经转化后发挥效应；t1/2约11小时，口服给药一日一次即可。

用于各型高血压；与利尿药、β阻断药、钙拮抗剂可协同。

可用于顽固性充血性心衰。

第23页/共125页6．血管紧张素Ⅱ（AgⅡ）受体阻断药：

后面还要讲到。

第24页/共125页二．正在大力发展的（新型）抗高血压药：肾素抑制剂血管紧张素Ⅱ（AgⅡ）受体阻断药中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制剂咪唑啉受体激动剂钾通道开放剂多巴胺受体激动剂第25页/共125页内皮素受体阻断剂：波生坦拮抗内皮素对血管的收缩作用而降压。作用于5-HT受体的药物酮色林阻断5-HT2A、α1降压。醛固酮受体阻断剂钠泵阻断剂：促进前列环素合成：沙克太宁Cicletanine多种机制降压。第26页/共125页1、肾素抑制剂肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem，简称为RAS）或肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS）是一个激素系统。当大量失血或血压下降时，这个系统会被启动，用以协助调节体内的长期血压与细胞外液量（体液平衡）。第27页/共125页肾素--血管紧张素系统：血管紧张素原（肝脏合成、释放入血浆）

肾素(肾近球细胞分泌)

血管紧张素Ⅰ（十肽）血管紧张素转化酶血管紧张素Ⅱ(八肽）

血管紧张素酶A

血管紧张素Ⅲ（七肽）第28页/共125页第29页/共125页当血压降低时，肾脏分泌肾素。肾素催化血管紧张素原水解产生血管紧张素I。然后经血管紧张素转化酶（AngiotensinConvertingEmzyme,ACE）剪切C-末端两个氨基酸残基而形成血管紧张素II。血管紧张素II具有高效的收缩血管作用，从而使血压升高；第30页/共125页血管紧张素II也能刺激肾上腺皮质分泌醛固酮。醛固酮能促进肾脏对水和钠离子的重吸收，继而增加体液容量，升高血压。第31页/共125页抑制肾素的活性可使肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性降低致体内血管紧张素Ⅱ及醛固酮含量下降而引起血管舒张，钠排出量增加，血压下降。血管紧张素原

血管紧张素Ⅰ血管紧张素转化酶血管紧张素Ⅱ

肾上腺皮质醛固酮×肾素第32页/共125页第一代肾素抑制剂如H-142属于血管紧张素类似物的肽。第二代肾素抑制剂。这一代均为肽模拟物化合物，例如Remikiren、Enalkiren和Zanikiren。第三代肾素抑制剂Aliskiren，也是非肽类化合物，并且也是迄今唯一一个进入Ⅲ期临床试验的肾素抑制剂。第33页/共125页2.血管紧张素受体阻断药如上面所见，血管紧张素(Angiotensin)是肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensinsystem)的重要组成部分。血管紧张素能引起血管收缩，升高血压；促进肾上腺皮质释放醛固酮。如果抑制其受体，使其不与受体结合，则可起到降压作用。第34页/共125页血管紧张素II受体拮抗剂（AngiotensinIIreceptorantagonist），或AT1受体拮抗剂，作用于肾素-血管紧张素系统的药物。主要应用于治疗高血压、糖尿病肾病和充血性心力衰竭。第35页/共125页AgⅡ受体：AT1、、AT2。

AT1对心血管功能稳定性有调节作用AT2受体可能与心血管功能的调节无关。第36页/共125页主要AT1受体拮抗剂洛沙坦（Losartan）缬沙坦（Valsartan）厄贝沙坦（Irbesartan）奥美沙坦（olmesartan）坎地沙坦（Candesartan）泰米沙坦(

Telmisartan)

第37页/共125页3.中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制剂心钠素作用：（1）扩张血管、降低总外周血管阻力，降低血压。（2）排钠利尿作用，使尿量增加，尿钠排出增加，心脏前负荷降低。（3）抑制细胞增生，抑制心脏肥厚。（4）抑制交感神经活性。第38页/共125页中性内肽酶（neutralendopeptidase，NEP）可降解心钠素

，抑制NEP，可抑制心钠素的降解。开发抑制NEP的药物，是治疗高血压的一个方向一些NEP抑制药尚具有抑制ACE的作用，可使ATⅡ合成减少。所以，开发同时抑制NEP和ACE的抗高血压药，更具有吸引力。第39页/共125页早期这种药物具有作用弱、作用时间短、口服利用率低等缺点。目前这一类药物（如奥马曲拉omapatrilat、法西多曲fasidotrilat、山帕曲拉sampatrilat，）具有作用强、作用时间长等优点。

第40页/共125页4.咪唑啉受体激动剂Imidazoline

receptors

are

receptors

for

clonidine

and

other

imidazolines

Therearethreeclassesofimidazolinereceptors：I1

，I2

andI3receptorsOnlyI1mediatesthesympatho-inhibitoryactionsofimidazolinestolowerbloodpressure,第41页/共125页激活I1咪唑啉受体触发磷脂酰胆碱水解为DAG。抑制去甲肾上腺素（NA）释放，降低血压。第42页/共125页胍基丁胺Agmatine

(endogenousagonist,non-selective,alsobindstoNMDA,nicotinic,and

2

adrenoceptors)阿拉可乐定Apraclonidine

(I1

selective)莫索尼定Moxonidine

(I1

selective)利美尼定

Rilmenidine可乐定Clonidine

usuallycitedasanalpha2

agonist,itsstructurecorroboratesrecentlabdatashowingitmaybeaImidazolereceptor(I1)agonist.第43页/共125页可乐定

clonidine

【作用机制】

1．激动孤束核神经元突触后膜的α2受体。

2．激动延髓嘴端腹外侧的I1-咪唑啉受体。

3．激动外周突触前膜α2受体。第44页/共125页莫索尼定moxonidine

激动延髓I1-咪唑啉受体而使外周交感活性降低，血管扩张，血压下降。

对中枢及外周α2受体作用较弱，不良反应较少。第45页/共125页5.钾通道开放剂钾通道开放剂（PCOs），一类特异性地增强钾离子通道通透性的化合物，①ATP敏感的钾通道开放剂：能被钾通道开放剂拮抗剂格列本脲所拮抗。②混合开放剂：既能开放ATP敏感的钾通道，又能激活鸟苷酸环化酶依赖的钾离子通道。这两类钾离子通道开放剂能引起舒张压下降和反射性心动过速。第46页/共125页二氮嗪；降压嗪

Diazoxide：

vasodilatorusedforhypertension,smoothmusclerelaxingactivity米诺地尔Minoxidil：vasodilatorusedforhypertension,alsousedtotreathairloss尼可地尔

Nicorandil：

vasodilatorusedtotreatanginaandhypertension吡那地尔

Pinacidil：

Itreduces

bloodpressure

andperipheralresistanceandproducesfluidretention.第47页/共125页米诺地尔钾通道开放剂，能直接松弛血管平滑肌，有强大的小动脉扩张作用，使外周阻力下降，血压下降，而对容量血管无影响，故能促进静脉回流。同时，由于反射性调节作用和正性频率作用，可使心输出量及心率增加，但不引起体位性低血压。是目前世界上唯一一个对脱发有明显疗效的外用化学药。第48页/共125页6.多巴胺受体激动剂多巴胺受体有两个亚型，即DA1和DA2DA1分布于突触后膜，激动后使冠状动脉、肾动脉、大脑动脉及肠系膜动脉舒张，同时也减少肾脏对水、钠的重吸收DA2受体分布于突触前膜，激动时使儿茶酚胺类物质醛固酮释放减少。第49页/共125页多巴胺受体激动剂有异波帕胺、非诺多巴、多培沙胺及溴隐亭、卡莫昔罗等。异波帕胺和Depoxirole主要用于心衰的治疗而非诺多巴，溴隐亭、卡莫昔罗主要用于抗高血压的治疗。非诺多巴是一个选择性的DA1激动剂，治疗范围内不激动α、β受体及DA2受体，第50页/共125页7.内皮素受体阻断剂：内皮素（endothelin，ET）是由21个氨基酸组成的多肽，分子量为2400D,N端结构决定其与受体的亲和力，C端结构决定其与受体的结合位置。ET-1另有两个同分异构体家族即ET-2，ET-3，其差别在于个别氨基酸的残基，对于心血管起主要作用的是ET-1。第51页/共125页第52页/共125页ET受体:ETA和ETBETA对ET1有较高选择性ETB对ET1，ET2,ET3有同等的亲和力。激动ETA受体可引起血管收缩，血压升高。ETB激活可介导内皮依赖性血管舒张因子（如NO）产生。在人体内ET1可引起持续血管收缩和血压上升。第53页/共125页三类主要的内皮素受体抑制剂SelectiveETA

receptorantagonists(西他生坦sitaxentan,

安立生坦

ambrisentan,

阿曲生坦atrasentan,

BQ-123,

zibotentan),whichaffect

endothelinAreceptors.Dualantagonists(

波生坦

bosentan,马西替坦

macitentan,

替唑生坦

tezosentan)whichaffectbothendothelinAand

Breceptors第54页/共125页SelectiveETB

receptorantagonists(BQ-788andA192621)whichaffect

endothelinBreceptors

areusedinresearchbuthavenotyetreachedtheclinicaltrialstage.Sitaxentan,ambrisentanandbosentanaremainlyusedforthetreatmentof

pulmonaryarterialhypertension.第55页/共125页8.作用于5-HT受体的药物5-羟色胺广泛分布于胃肠道、脾脏、血管和中枢神经系统等组织。受体可分成7大类，每一大类又可分成若干亚型，因此，5-羟色胺在机体内作用复杂。在心、脑、血管等组织发挥重要的作用。第56页/共125页对心脑血管系统的作用主要通过5-HT1Ａ和5-HT2Ａ两种受体实现，5-HT1Ａ者激动时可介导中枢性降压。5-HT2Ａ激动时导致血压上升。5-HT1Ａ和5-HT2Ａ两种受体对血压的作用相反，常人由前者介导的舒血管反应与后者介导的缩血管反应处于相对平衡状态。第57页/共125页FamilyTypeMechanismPotential5-HT1Gi/Go-proteincoupled.Decreasingcellularlevelsof

cAMP.Inhibitory5-HT2Gq/G11-proteincoupled.Increasingcellularlevelsof

IP3

and

DAG.Excitatory5-HT3Ligand-gated

Na+

and

K+

cationchannel.Depolarizing

plasmamembrane.Excitatory5-HT4Gs-proteincoupled.Increasingcellularlevelsof

cAMP.Excitatory5-HT5Gi/Go-proteincoupledDecreasingcellularlevelsof

cAMP.Inhibitory5-HT6Gs-proteincoupled.Increasingcellularlevelsof

cAMP.Excitatory5-HT7Gs-proteincoupled.Increasingcellularlevelsof

cAMP.Excitatory第58页/共125页作用于5-ＨＴ受体的抗高血压药乌拉地尔：5-ＨＴ1Ａ激动剂酮色林5-ＨＴ2Ａ阻断剂第59页/共125页9.醛固酮受体阻断剂醛固酮具有多种病理生理作用，可以引起中枢性高血压，加速内皮损伤（儿茶酚胺增强其作用），降低心率变异，诱发室性心律失常，促进钠潴留、钾和镁丢失，促进心肌纤维化、坏死及炎症，损害纤维蛋白溶解系统。第60页/共125页螺内酯非选择性醛固酮受体拮抗剂螺内酯可以降低充血性心力衰竭病人病死率，但是男性乳腺增生症等与性激素相关的副作用，限制了其在高血压治疗方面的应用。第61页/共125页依普利酮依普利酮是一种新型选择性醛固酮受体拮抗剂，与性激素相关的副作用比螺内酯少。由法玛西亚（Pharmacia）公司研制，2002年9月获得美国

FDA批准上市，商品名为Inspra，也是第一个获准上市的选择性醛固酮受体阻断剂(SARA)。第62页/共125页10.钠泵阻断剂：降压药研制的新动向-阻断钠泵抑制剂的研究PST2238一种洋地黄毒苷元（digitogenin）衍生物，其与钠泵结合能力较喹巴因强，具有与喹巴因竞争同钠泵结合的能力，具有降血压、减少激素分泌的作用。第63页/共125页End,andhavearest?第64页/共125页动脉硬化也是一种炎症疾病。动脉硬化和慢性炎症疾病(譬如风湿性关节炎)具有许多共性。包括白细胞的溢出细胞因子、趋化因子和基质金属蛋白酶的产生。第十九章核因子-κB第65页/共125页动脉硬化和炎症疾病都包含核因子-κB(NF-κB)的活化，它的活化被认为是主要事件。而且，NF-κB的活化是在众多参与动脉硬化的促进因素之后，这些因素包括低密度脂蛋白、细胞因子和感染性药物等。第66页/共125页一、NF-κB信号途径核因子κB（nuclearfactor-κB,NF-κB）体系主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。NF-κB在胞浆内可与抑制性蛋白质(包括IκBα、IκBβ、IκBε、Bcl-3等）结合形成无活性的复合物，而抑制性蛋白被磷酸化后其构象发生改变而从NF-κB脱落，NF-κB得以活化。第67页/共125页肿瘤坏死因子(TNF)相应受体第二信使Cer等磷酸化抑制性蛋白抑制性蛋白质构象改变而从NF-κB脱落，NF-κB活化进入细胞核，形成环状结构与DNA接触，并启动或抑制有关基因的转录。PKC，PKA等病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波酯、双链RNA等第68页/共125页SomegenescontrolledbyNF-κBinclude:SomefactorsleadingtoactivationofNF-κBinclude:第69页/共125页NF-κBfamilymemberssharestructuralhomologywiththeretroviraloncoproteinv-Rel,resultingintheirclassificationasNF-κB/Relproteins.TherearefiveproteinsinthemammalianNF-κBfamily:ClassProteinAliasesGeneINF-κB1p105→p50NFKB1NF-κB2p100→p52NFKB2IIRelAp65RELARelBRELBc-RelREL第70页/共125页第71页/共125页ThetwomostcommonlyseenNF-κBcomplexcomponentsareRELA(p65)andNFKB1(p50)HomodimerproteinstructuresofeachinteractingwithDNA:RELA(p65)homodimerNFKB1(p50)homodimer第72页/共125页SchematicdiagramofNF-κBproteinstructure.TherearetwostructuralclassesofNF-κBproteins:classI(top)andclassII(bottom).BothclassesofproteinscontainaN-terminalDNA-bindingdomain(DBD),whichalsoservesasadimerizationinterfacetootherNF-κBtranscriptionfactorsand,inaddition,bindstotheinhibitoryIκBαprotein.TheC-terminusofclassIproteinscontainsanumberofankyrinrepeatsandhastransrepressionactivity.Incontrast,theC-terminusofclassIIproteinshasatransactivationfunction第73页/共125页NF-κBPathwayInvolvedinactivationandinhibitionare:IκBα,sequestersNF-κBcomplexinthecytoplasmIKK,phosphorylatesIκBαtoreleaseNF-kBPhosphateNFKB1RELANFKB1RELAIκBαPPhosphorylationTonucleusIKK第74页/共125页IKK（IκBkinase）TheIκBkinasecomplexiscomposedofthreesubunitseachencodedbyaseparategene:IKK-α(alsoknownasIKK1)(CHUK)IKK-β(alsoknownasIKK2)(IKBKB)IKK-γ(alsoknownasNEMO)(IKBKG)Theα-andβ-subunitstogetherarecatalyticallyactivewhereastheγ-subunitservesaregulatoryfunction第75页/共125页第76页/共125页二、NF-κB途径的调控虽然许多因素能够活化NF-κB途径，但是引出反应的是细胞和特定的刺激物。哪些基因表达有多种控制和变化等级：1.受体及接合体不同2.细胞不同3.Ikk不同，IKK-1调控大多数的形态生成事件,而IKK-2与炎症信号有关。4.不同的NF-κB二聚体与特定基因结合5.与其他不同的转录因子相互作用第77页/共125页二.NF-κB的调控RegulationofNF-κBgenerallyachievedthroughinhibitionbyIκBαandactivationbyIKKphosphorylationofIκBαIKKisactivatedbyasignalreceivedfromacellmembranereceptorCanoftenbeaneventfollowingalongcascadeofsignallingproteinactivationPhosphorylatedIκBαreleasesNF-κBNF-κBpromotestranscriptionofgenesaslistedpreviously第78页/共125页NF-κBControlSomereceptorsinvolvedinthesignaltransductionpathwayinclude:TcellreceptorsBcellreceptorsTNFreceptorsToll-likereceptorsGrowth-factorreceptorsReceptortyrosinekinases(RTK)第79页/共125页第80页/共125页第81页/共125页IκBkinase(IKK)complex,whichphosphorylatesIκBandtargetsitforproteasomaldegradation第82页/共125页thecanonical(orclassical)pathway,IKKβandNF-κBessentialmodulator(NEMO)arerequiredfortheactivationofcomplexessuchasp50/RelA,p50/c-Rel,non-canonical(oralternative)pathwayIKKαalonecontrolstheactivationofcomplexesthatareinhibitedbytheIκBproteinp100.第83页/共125页第84页/共125页第85页/共125页活化的NF-κB在人类动脉硬化斑块中已经被发现。NF-κB激活在动脉粥样硬化合并症(譬如急性冠状动脉综合征)中表现的更突出。在给以高胆固醇饮食的猪的冠状动脉和低压损伤的鼠的动脉平滑肌细胞中检测出活化的NF-κB。巨噬细胞中缺乏IKK-2的LDL-R缺陷的老鼠骨髓移植增加了动脉硬化损伤的面积。三、NF-κB在动脉粥样硬化中的激活第86页/共125页1.局部因素血管的损伤。一旦内皮暴露,血小板的黏附与活化便发生了,这导致血管平滑肌细胞的迁移和增生。这些事件可能参与NF-κB的活化。四、NF-κB活化可能的刺激物第87页/共125页2.改良的低密度脂蛋白脂质是动脉粥样硬化斑块的主要成分。保留在内膜中的LDL经历了氧化修饰后产生了氧化型低密度脂蛋白(LDL)。少量的氧化型LDL就能刺激内皮细胞产生NF-κB依赖型趋化因子和黏附分子。第88页/共125页3.代谢因子高半胱氨酸通过改变细胞氧化反应的巯基状态从而产生了氧化应激。这些作用的结果之一是NF-κB的激活。在平滑肌细胞中，高半胱氨酸不仅能增加NO的产量而且导致在iNOs表达过程中NF-κB介导的增殖。第89页/共125页AGE(advancedglycationend-product

)有可能作为一种刺激物引起了人们的注意。人们在动脉粥样硬化的斑块中发现有AGE的蓄积,并且描述了AGE受体在动脉内膜切除样本中的表达。目前认为AGE能通过NF-KB来活化内皮细胞和单核细胞。第90页/共125页4.细菌产物和细菌药物人们已经注意到感染及感染性药物在动脉粥样硬化中的致病作用。例如，肺炎衣原体能表达诸如脂多糖(LPS)和热休克蛋白(HsP)这样的分子，这些分子能潜在地激活先天性免疫应答。第91页/共125页5.细胞因子TNF-α

IL-1血管紧张素Ⅱ它们都能激活NF-κB。第92页/共125页6.人工合成的咪唑喹啉类化合物iniquimod

resiquimod它们都能激活NF-κB。7.T淋巴细胞依赖的信号转导第93页/共125页五、NF-κB调节动脉粥样硬化斑块的主要特征

六、调节NF-κB的策略

七、结论请自学第94页/共125页第95页/共125页第96页/共125页第三十章癌细胞是基因表达的改变

第一节癌是基因疾病所有细胞均由基因相同的细胞衍生而来，一旦正常细胞变成癌细胞，癌的特征就会由亲代癌细胞传给子代癌细胞，一个亲代癌细胞就足已繁衍成一个恶性肿瘤块。癌细胞的遗传特性说明癌变可能是一种基因疾病。第97页/共125页目前对于癌变的原因有以下几种观点:①所有细胞均含有细胞癌基因(cellularoncogene)或原癌基因(protooncogene）。正常细胞的原癌基因不表达或表达甚微，当原癌基因被激活就会导致细胞癌变。②致癌病毒基因侵入正常细胞并表达引起癌变。第98页/共125页③由于正常基因在体细胞发生突变，以致基因表达异常，出现癌细胞表型。④由于基因表达调控的改变(epigeneticchange)，使正常细胞发生癌变，而基因的结构不一定有所改变。上述观点可归纳为基因突变和基因调控异常两大学说第99页/共125页基因突变可由物理性、化学性或生物性的刺激而引起，包括下面几种方式：①在正常基因中插入一段新的基因，如病毒基因。②细胞的某段基因缺失。③基因中只有一个或很少几个核苷酸突变，即点突变。④染色体重排。一、基因突变第100页/共125页染色体-9和染色体-22之间的易位与骨髓性白血病有关第101页/共125页乳腺癌细胞中染色体数目和结构的异常第102页/共125页

过程：致癌因子（carcinogens）：环境的，遗传的，内源的，……相关基因（cancer-criticalgenes）的突变基因突变的积累基因表达谱式的改变细胞活动的异常（周期，粘附性，凋亡，移动性，……）癌细胞的产生第103页/共125页二、基因调控异常很多癌症并不完全是由于基因的突变，而可能是由于基因活性及其调控的改变。支持这个观点的大部分证据来自癌症可以自行消退，以及癌细胞可以向正常转变的这些事实。在一定环境下，某些特定的基因被活化，导致细胞癌变若环境改变，基因的活化受到抑制，癌细胞有可能向正常逆转。第104页/共125页在细胞分化过程中，不同阶段不同基因的表达，受到严格的控制一旦调控机制发生异常，基因的表达就会发生紊乱以致在不适宜的时间和场合进行表达，出现异常的表型，影响细胞的形态和生物活性。第105页/共125页一、分化与反分化癌细胞的来源？来自未完全分化的细胞？还是来自分化完全的细胞？促分化物质可否治疗癌症？第二节癌细胞的分化第106页/共125页不管癌细胞是来自成熟细胞的反分化或来自未成熟细胞的异常分化(阻抑正常细胞分化)，都可看作是一种细胞分化的疾病。如果这是事实：就有可能把恶性细胞再分化为高(或低)增殖的正常细胞。二、癌细胞的再分化第107页/共125页蛙肾肿瘤细胞核注入受精的去核蛙卵1969年McKnell等将蛙肾肿瘤细胞核注入受精的去核蛙卵。结果发现，肿瘤细胞核改变了基因的表达，经过正常分化，成长为正常的蝌蚪，乃至成年蛙，没有一点恶性肿瘤的迹象。Frogrenaltumorcellsfertilizedegg第108页/共125页黑鼠畸胎瘤细胞第109页/共125页从以上