ALK晚期NSCLC靶向治疗进展

ALK晚期NSCLC靶向治疗进展第1页/共36页第2页/共36页主要内容1.EML4-ALK融合基因2.ALK阳性晚期NSCLC一线靶向治疗3.克唑替尼耐药后治疗策略4.总结第3页/共36页

ALK驱动基因的发现第4页/共36页ALK发生率东亚裔与高加索裔无差异参考文献国家第一种检测方法(Ab/P)第二种检测方法(Ab/P)NALK阳性(n,%)Koivunenetal.2008美/韩RT-PCR-------2008(4.0)Bolandetal.2009美国基因表达谱或IHC(Dako-ALK-1)验证性的FISH(Vysis)1855(2.7)Martellietal.2009欧盟RT-PCRFISH,IHC(unkALK-1andALkc-Thermo),WB633(4.7)Rodigetal.2009美国FISH(Vysis)IHC(Dako-Clone1)35820(5.6)Inamaraetal.2008日本RT-PCRIHC(Dako-ALK-1)1495(3.3)Takeuchietal.2008日本RT-PCR验证性的FISH(Dako,GSP实验室)，基因组PCR25311(4.3)Takeuchietal.2009日本iAEP(Dako-ALK-1,Abcam-5A4,&Abcam-SP8)RT-PCR1304(3.0)Wongetal.2009中国RT-PCR测序/IHC(Invitrogen-多克隆)20911(4.9)Takahashietal.2010日本RT-PCR测序2115(2.4)Zhangetal.2010中国RACEPCRPCR/测序6210(19.3)总计:1,82082(≈4.5)1.KoivunenJP,etal.ClinCancerRes2008;14:4275-4283.2.InamuraK,etal.JThoracOncol2008;3:13-17.3.TakeuchiK,etal.ClinCancerRes2008;14:6618-624.4.BolandJM,etal.HumPathol2009;40:1152-1158.5.MartelliMP,etal.AmJPathol2009;174:661-670.6.RodigSJ,etal.ClinCancerRes2009;15:5216-5223.7.TakeuchiK,etal.ClinCancerRes2009;15:3143-3149.8.WongDW,etal.Cancer2009;115:1723-1733.9.TakahashiT,etal.AnnSurgOncol2010;17:889-897.10.ZhangX,etal.MolCancer2010;9:188.第5页/共36页主要内容1.EML4-ALK融合基因2.ALK阳性晚期NSCLC一线靶向治疗3.克唑替尼耐药后治疗策略4.总结第6页/共36页PROFILE1014研究设计主要入选标准FISH法测定ALK阳性a局部晚期，复发或转移非鳞NSCLC无既往治疗的晚期患者ECOGPS0−2病灶可测量经治稳定的脑转移患者可入组N=343克唑替尼

250mgBIDPO,

连续用药(N=172)培美曲塞

500mg/m2

+

顺铂75mg/m2

或卡铂AUC5–6q3周方案治疗≤6个周期

(N=171)PROFILE1014:NCT01154140研究终点主要终点PFS(RECISTv1.1,独立放射学评审)次要终点ORROS安全性

患者生活质量报告(EORTCQLQ-C30,LC13)随机分组

疾病进展后交叉至克唑替尼组c

a

FISH法测定ALK状态

b分层因素:ECOGPS(0/1vs.2),亚洲人

vs.非亚洲人,脑转移

c独立放射学评审评估bJanuary2011toJuly2013第7页/共36页独立影像学评估的PFS

(全体分析人群)a1-sidedstratifiedlog-ranktest

克唑替尼(N=172)化疗(N=171)事件,n(%)100(58)137(80)中位,月10.97.0风险比率

(95%CI)0.45(0.35−0.60)Pa<0.0001PFSprobability(%)100806040200 0 5 10 15 20 25 30 35时间

(月) 172 120 65 38 19 7 1 0 171 105 36 12 2 1 0 0风险人数克唑替尼

化疗MokT,etal.PosterpresentedatASCO2014(Abstract8002)第8页/共36页亚组 na

HR(95%CI)患者总体3430.45(0.35–0.60)年龄

≥65岁550.37(0.17–0.77)年龄

<65岁2880.51(0.38–0.68)男性1310.54(0.36–0.82)女性2120.45(0.32–0.63)非亚洲人1860.53(0.36–0.76)亚洲人1570.44(0.30–0.65)吸烟或戒烟1250.64(0.42–0.97)无吸烟史2180.41(0.29–0.58)诊断>1年350.14(0.04–0.51)诊断1年3080.52(0.40–0.68)ECOGPS2180.19(0.05–0.76)ECOGPS0/13240.47(0.36–0.62)腺癌3220.49(0.37–0.64)非腺癌210.37(0.12–1.10)转移性疾病3360.48(0.37–0.63)局部晚期70.54(0.07–3.91)脑转移920.57(0.35–0.93)无脑转移2510.46(0.34–0.63)PFS亚组分析

(全体分析人群)0 1 2HR支持化疗支持克唑替尼aDatamissingforECOGPS(n=1)MokT,etal.ASCO2014(Abstract8002)第9页/共36页独立影像学评估的ORR

克唑替尼

(N=172)化疗a

(N=171)ORR,%(n)74(128)45(77) ORR95%置信区间

CI67–8137–53治疗差异,%

95%Cib29

20−39 Pb

<0.0001到达缓解的中位时间,c

周

6.112.1

数值范围2.7−41.45.1−36.7缓解持续中位时间,c,d

周49.022.9 95%CIe35.1−60.018.0−25.1ORR(95%exactCI;%)克唑替尼化疗A交叉至克唑替尼组之前

bPearsonχ2testC客观缓解的患者

dKaplan−MeiermethodeBrookmeyer−CrowleymethodMokT,etal.PosterpresentedatASCO2014(Abstract8002)第10页/共36页OS分析两个治疗组的总生存期的中位随访时间都接近17个月68%的患者仍处于随访中,没有一组达到中位总生存期克唑替尼组的OS数值增加

(HR:0.82;95%CI:0.54–1.26;P=0.180)1年生存期率克唑替尼:84%(95%CI:77–89)化疗:79%(95%CI:71–84)这些分析并没有校正化疗组交叉至克唑替尼组，或是在随访中接受其他的全身治疗所带来的潜在混杂效应120/171例化疗组患者(70%)后续接受了克唑替尼治疗MokT,etal.PosterpresentedatASCO2014(Abstract8002)第11页/共36页≥25%患者存在的组间差异a≥5%的任何原因引起的不良反应克唑替尼

(n=171),n(%)化疗

(n=169),n(%)b不良反应任何分级¾级任何分级¾级克唑替尼组频率更高

(绝对差异≥5%)

视觉障碍c122(71)1(1)24(14)0

腹泻105(61)4(2)29(17)1(1)

水肿c83(49)1(1)22(13)1(1)

呕吐78(46)3(2)68(40)6(4)

便秘74(43)3(2)53(31)0

肝酶升高c61(36)24(14)22(13)4(2)

上呼吸道感染c55(32)021(12)1(1)

腹痛c45(26)020(12)0

味觉障碍45(26)011(7)0化疗组频率更高

(绝对差异≥5%)

恶心95(56)2(1)103(61)3(2)

食欲下降51(30)4(2)59(35)1(1)

疲劳49(29)5(3)65(38)4(2)

中性粒细胞下降c36(21)19(11)51(30)26(15)

乏力22(13)042(25)2(1)

贫血c15(9)054(32)15(9)a未校正组间治疗时间差异

b交叉至克唑替尼治疗前C包含具有相似临床症状的不良反应术语集合MokT,etal.Posterpresentedat

ASCO2014(Abstract8002)第12页/共36页PROFILE1014结论在ALK阳性的NSCLC患者中，一线克唑替尼治疗与培美曲塞为基础的化疗相比，得到更长的PFS；一线克唑替尼治疗与标准化疗相比，缓解率增加；ALK阳性晚期NSCLC患者一线首选克唑替尼。MokT,etal.PosterpresentedatASCO2014(Abstract8002)第13页/共36页主要内容1.EML4-ALK融合基因2.ALK阳性晚期NSCLC一线靶向治疗3.克唑替尼耐药后治疗策略4.总结第14页/共36页克唑替尼耐药机制：

ALK通路变异与驱动基因转换DoebeleRC,etal.Clin

Cancer

Res.

2012Mar1;18(5):1472-82.ALKmutation28%ALK+/unknownMechanism*18%Unknownoncogene/ALK-9%EGFRmut/ALK-9%KRASmut/ALK-9%ALKCNG9%ALKmutation/CNG9%37%耐药二次突变18%ALK扩增36%驱动基因转换KRASmut/ALK+*9%第15页/共36页CBPD(CrizotinibBeyondPD)研究回顾性研究：PROFILE1001和PROFILE1005疾病进展后克唑替尼继续治疗CBPD组中位治疗时间：19.4周三种主要进展模式：仅新发病灶，仅靶病灶进展，新发病灶+非靶病灶进展，约各占1/4，全面进展较少，仅5%

n(%)

AllpatientsContinuedCBPDDidnotcontinueCBPDModeofdiseaseprogression Numberofpatients19412074 NLonly50(26)32(27)18(24) TLonly48(25)40(33)8(11) NTLonly17(9)8(7)9(12) NL+TL8(4)3(2)5(7) NL+NTL49(25)29(24)20(27) TL+NTL5(3)3(2)2(3) NL+TL+NTL9(5)3(2)6(8) Missing8(4)2(2)6(8)Sitesofdiseaseprogression Numberofpatients1387860 Brain57(41)40(51)17(28) Liver34(25)12(15)22(37) Lung22(16)10(13)12(20) Bone13(9)8(10)5(8) Pleuraleffusion/cavity11(8)3(4)8(13) Lymphnode(distantandregional)7(5)2(3)5(8) Other30(22)10(13)20(33)OuSH,etal.AnnalsofOncology2014;25:415-2248237251回顾性人群N=194PROFILE1001N=71PROFILE1005N=123CBPD组非CBPD组N=120N=74第16页/共36页CBPD组OS显著延长PD后的OS自初始Crizotinib治疗后的OSCBPD组患者自PD后算起mOS明显延长（16.4vs.3.9mos;HR=0.27,95%CI,0.17-0.42;P

0.0001）；CBPD组患者自初始Crizotinib治疗算起mOS也明显延长（29.6vs.10.8mos;HR=0.30,95%CI,0.19-0.46;P

0.0001）OuSH,etal.AnnalsofOncology2014;25:415-22第17页/共36页培美曲塞似乎疗效优于其他化疗方案1,2

克唑替尼

(n=172a)培美曲塞(n=99a)多西他赛

(n=72a)中位数,mo7.74.22.6HRb(95%CI)0.59(0.43to0.80)0.30(0.21to0.43)P<0.001<0.0011.ShawAT,etal.NEnglJMed2013;368:2385–942.Shawetal.,ESMO2012;AbstractLBA1_PR无进展生存概率(%)100806040200 0510152025时间(月)a作为经治疗人群：不包括克唑替尼组没有接受研究治疗的1例患者和化疗组没有接受研究治理的3例患者.b.vs克唑替尼.c.经治疗人群65.729.36.9克唑替尼(n=172c)培美曲塞(n=99c)多西他赛(n=72c)治疗806040200客观缓解率:HR3.4(95%CI:2.5-4.7);P<0.0001第18页/共36页培美曲塞治疗ALK阳性NSCLC：

病例数最大的回顾性研究ALK阳性与野生型，培美曲赛疗效无差异培美曲赛+铂类，中位PFS7.3月ALK阳性患者TS酶表达较低，且患者培美PFS与TS酶相关ShawAT,etal.AnnOncol.

2013Jan;24(1):59-66.第19页/共36页二代ALK抑制剂AP26113CeritinibAlectinibGettingerSN,etal.2014ASCO,Abstr8047CrizotinibAP26113CeritinibAlectinib100001000100101IC50(Nm)NativeT1151TinsL1152RC1156YI1171NF1174LK1196MG1202RD1203NS1206YG1269A第20页/共36页Ceritinib在晚期ALK阳性NSCLC中的疗效---ASCEND-1研究设计11个国家20个中心入组的全球性1期试验1扩展试验评估750mgQDN=255ALK+肿瘤患者＊N=246ALK+NSCLC患者接受过ALK抑制剂治疗＊＊N=163未接受过ALK抑制剂治疗N=832013年7月入组结束2013年10月31日截止的数据用于当前的分析研究仍在继续*9例ALK+患者不是NSCLC，而是其他恶性肿瘤**所有患者均接受过克唑替尼治疗，5例患者也接受过alectinib治疗主要目的：明确ceritinib的抗肿瘤疗效和安全性Doseescalationphase(n=59)closedMay2012withRDof750mg/day1.ShawAT,etal.NEJM2014;370(13):1189-1197ALKi:ALKinhibitor;RD:recommendeddose第21页/共36页是否接受克唑替尼治疗，与Ceritinib疗效无显著差异PresentedByDong-WanKimat2014ASCOAnnualMeetingTime(Months）0369121518NSCLCwithpirorALK16310358291020NSCLCALKnative836338221150AllNSCLC24616696512170ALKinhibitortreated(N=163)ALKinhibitornative(N=83)All(N=246)Median:non-estmable(95%cl8.31,non-estimable)PFSrateat12months:61.3%Median:8.21months(95%cl6.70,10.12)PFSrateat12months:39.1%Median:6.90months(95%cl5.39,8.41)PFSrateat12months:28.4%Time(Months）10090807060504030201000369121518Numberofpatientsstillatrisk第22页/共36页不论是否与研究药物有关的不良反应&

实验室检查异常PresentedByDong-WanKimat2014ASCOAnnualMeeting所有接受750mg治疗的患者(N=225；包括9例非NSCLC患者)最常见不良反应(AE)所有级别*(%)3/4度*(%)腹泻866恶心804呕吐604腹痛542便秘290乏力525纳差341间质性肺病(ILD)/肺炎43主要实验室检测异常所有级别*(%)3/4度*(%)血红蛋白降低845谷丙转氨酶(ALT)升高8027谷草转氨酶(AST)升高7513肌酐升高582葡萄糖升高4913磷酸盐降低367脂肪酶升高2810第23页/共36页第三个ALK抑制剂Alectinib：JP28927设计ShawAT,presentedatEMSO,2014第24页/共36页JP28927接受过克唑替尼治疗患者的缓解率CrizotinibPre-treatment*CrizotinibFailure

n=24n=20ORR(CR+PR)[95%CI]58.3%[36.6-77.9]50.0%[27.2-72.8]ShawAT,presentedatEMSO,2014第25页/共36页二代ALK抑制剂已进入临床Ceritinib1FDA：Approved29,Apr,2014Alectinib2Japan：Approved2014.7.9FDA:Approved2015.121.PresentedByDong-WanKimat2014ASCOAnnualMeeting2.PresentedByK.Nakagawaat2014ASCOAnnualMeeting第26页/共36页克唑替尼耐药模式二：驱动基因转换5%-8%的ALK阳性细胞并存EGFR突变研究名称EGFRorALK检测方法EGFR双突变发生率Koivunenetal,CCR2008RT-PCR检测EML4-ALK，DS检测EGFR1/8（13%）ALK+为EGFR突变Zhangetal,MolecularCancer2010RACE-coupledPCR检测EML4-ALK,DS检测EGFR1/12（8%）ALK+为EGFR突变Camidgeetal,CCR2010Break-apartFISH检测ALK,DS检测EGFR1/13（8%）ALK+为EGFR突变Krisetal,ASCO2011Break-apartFISH检测ALK,SNaPshot或sequenome检测EGFR2/38（5%）ALK+为EGFR突变Sasakietal,CCR2011Break-