PPI的临床应用进展2

PPI的临床应用进展2第1页/共157页胃液酸度日变化曲线胃液酸度中位数（mmol/L）早餐午餐咖啡茶晚餐夜点时间（小时）HCI1.5-2.5L胃内pH：0.9-1.5Prout1823第2页/共157页活性壁细胞的结构第3页/共157页质子泵的结构123456789101071583033537928338539459631014ATPαβATP=adenosinetriphosphate.第4页/共157页第5页/共157页

自1988年第一个PPI奥美拉唑上市以来，全球已有8个PPI产品上市。第6页/共157页质子泵抑制剂

（protonpumpinhibitors,PPIs）奥美拉唑

瑞典阿斯特拉1988上市兰索拉唑

日本武田1992上市泮托拉唑德国BykGulden1995上市雷贝拉唑

日本卫材1998上市埃索美拉唑(耐信)美国2000上市

Revaprazan（酸泵抑制剂）韩国2007艾普拉唑（Aldenon）韩国(丽珠集团获得知识产权)中国2008

右兰索拉唑/DexlansoprazoleKapidex日本2009第7页/共157页质子泵抑酸机理

质子泵也称酸泵，是一种氢离子ATP酶（H+,K+ATPase）,可将壁细胞内的H+泵出至胃腔，同时将细胞外的K+泵入壁细胞内。因此，质子泵是各种原因所致壁细胞泌酸共同的、最终的环节。阻断质子泵可消除一切因素所引起的酸分泌，达到最佳的抑制效果。这是质子泵抑酸治疗最根本的基础。第8页/共157页质子泵抑酸机理PPIs多为弱碱性，其原药活性极小，在肠道吸收入血后转运至胃粘膜壁细胞，最后到达分泌管和酸性腔，该处pH<1，使原药在此被质子化而带有正电荷并不断的聚集，且转化为具有生物活性的次磺酸和次磺酰胺后，再与H+/K+-ATP酶的巯基脱水偶联形成一个不可逆的共价二硫键，从而抑制该酶的H+/K+转运机制，发挥抑制酸分泌作用。

第9页/共157页ProtonPumpInhibition:TheFinalCommonPathwayACh=acetylcholine;G=gastrin;H=histamine.弱碱性PPIs聚积于胃壁细胞（分泌强酸小管）次磺酰胺半胱氨酸残基上的巯基

H+，K+-ATP酶（α亚基）共价二硫键使H+，K+-ATP酶失活，抑制胃酸分泌第10页/共157页PPI分子结构--苯并咪唑衍生物

奥美拉唑中文名称:奥美拉唑:5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚砜}-1H-苯并咪唑;分子式:C17H19N3O3S分子量:345.42

第11页/共157页PPI作用于胃酸分泌的最后步骤，所以可抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。与H2受体拮抗剂相比，起效快，抑酸作用强且时间长，服用方便。优势：第12页/共157页

第一代PPI

奥美拉唑（omepramzole）兰索拉唑（lansoprazole）泮托拉唑（pantoprazole）

第13页/共157页

奥美拉唑（omepramzole）

奥美拉唑是第一个用于临床的苯并咪唑类PPI，为单烷氧基吡啶化合物，服药2h后血浆浓度达高峰，半衰期约1h。单剂量的生物利用度为35%，多剂量生物利用度增至60%。其起效快、作用强，能持续控制胃酸分泌，使胃液pH保持在4.0以上达18.6h。该制剂血药浓度达峰值时间约在服后30min内，可整日有效控制胃酸。第14页/共157页奥美拉唑（omepramzole）名称:奥美拉唑:5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚砜}-1H-苯并咪唑;分子式:C17H19N3O3S分子量:345.42第15页/共157页

兰索拉唑（lansoprazole）

兰索拉唑在吡啶环4位侧链导入氟原子(F3)，以三氟乙氧基为取代基，亲脂性较强，可迅速透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥作用，生物利用率较奥美拉唑提高了30%。单剂给药后，平均半衰期为1.3～1.7h。酸分泌抑制作用比奥美拉唑强2～3倍，新的兰索拉唑分散片剂型，服用方便，特别适用于那些吞咽困难和老年患者，服用方便，可提高患者依从性。第16页/共157页兰索拉唑名称:兰索拉唑;2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑分子式:C16H14F3N3O2S分子量:369.36第17页/共157页

泮托拉唑（pantoprazole）

泮托拉唑为合成的二烷氧基吡啶化合物，在吡啶环4位上去甲基并与磺酸盐结合，在壁细胞小管中转化为环状次磺酰胺。泮托拉唑它只与两个位于质子泵的质子通道上的半胱氨基酸序列(813、822）结合，而奥和兰除这两个点外，还分别与质子通道外，与抑酸作用无关的半胱氨基酸序列(892、823）结合，因此具有更高的选择性，作用更为准确。生物利用率比奥美拉唑提高7倍，为75%以上，在酸性条件下比奥美拉唑及兰索拉唑均稳定，血浆半衰期为1.18h。第18页/共157页泮托拉唑(Pantoprazole)名称:泮托拉唑;5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑

分子式:C16H15F2N3O4S分子量:383.37分子结构

第19页/共157页第一代PPI均明显的存在着一定的局限性！奥美拉唑泮托拉唑兰索拉唑临床医生的经验

--药代动力学有明显的个体差异

--明显的药物间相互作用

--给药时间与进餐可影响其疗效

--起效时间较慢，需在服药后2-3天，且需多次服药才能达到最大制酸效应

--不能持久抑酸，即使1天2次服药，仍有夜间胃酸反跳发生有待改善

--症状缓解速度

--病人疗效的一致性

--减少药物间相互作用第20页/共157页很多细胞色素P450酶均有多态性：如CYP2C19家族:CYP2

亚家族:CYP2C酶个体：CYP2C19

基因定位：第10染色体q24.1-q24.3基因点突变:m1,m2DNA序列中单一碱基对突变（681G→A，636G→A）核苷酸序列发生变化mRNA前体剪接异常终止密码子过早出现，表达无功能的CYP2C19酶蛋白药酶代谢相应底物能力或速率减弱，影响药物反应第21页/共157页GCCCACCTCGCCCGCCTCPatientAPatientBWildtypeMutationCYP450CYP450WildtypeConcentrationMutationConcentrationTimeTime纯合子强代谢型（homEM）

杂合子强代谢型（hetEM）弱代谢型（PM）不同基因型个体的药代动力学发生改变第22页/共157页5-O-乙基-奥美拉唑磺基-奥美拉唑3-羟基-奥美拉唑奥美拉唑CYP2C19CYP2C19CYP3A4CYPP3A45-羟基-奥美拉唑雷贝拉唑硫醚Rab去甲基-雷贝拉唑磺基-雷贝拉唑非CYP酶类代谢CYP2C19CYP3A4兰索拉唑CYP2C19羟基-兰索拉唑磺基-兰索拉唑CYP3A4潘托拉唑CYP2C19脱烷基代谢产物磺基-潘托拉唑CYP3A4Ishizakietal.,AlimentPharmacolTher1999,

13(Suppl.3):27-36质子泵抑制剂的代谢途径

和相关的细胞色素P450（CYP）亚型第23页/共157页四、新一代PPIs特性

1.可不同程度克服第一代PPIs局限性

2.新一代PPIs的代表药物为:

(1)雷贝拉唑

(Rabeprozole)

(2)埃索美拉唑

(Esomeprazole)第24页/共157页雷贝拉唑

Rabeprazole(波利特）第25页/共157页雷贝拉唑(Rabeprazole)

名称:雷贝拉唑;2-[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑

分子式:C18H21N3O3S分子量:359.45分子结构

第26页/共157页雷贝拉唑（rabeprazole）

雷贝拉唑作用于H+-K+-ATP酶的4个部位，由于结合靶点增多，较其他药物作用更快、更持久、制酸强度更强。第27页/共157页雷贝拉唑

结合靶点更多，作用更快更持久

不同的PPI与H+-K+-ATP酶结合部位的选择性不同,可与四个半胱氨酸结合靶点结合，故其作用最快、最持久。孙忠实.质子泵抑制剂的新突破——雷贝拉唑.中国药学杂志,2003,4;38(4):307-309第28页/共157页雷贝拉唑

独特的高pKa值，快速持久抑酸雷贝拉唑5.0奥美拉唑4.0兰索拉唑3.9泮托拉唑3.8第29页/共157页

雷贝拉唑的药理学特点

雷贝拉唑的肝脏代谢包括细胞色素P450（CYP）酶和非酶代谢,但主要是经过非酶代谢,只有极少部分依赖CYP酶,所以CYP2C19的遗传多态性对雷贝拉唑的清除和临床疗效没有显著影响。无论在EM或PM人群中，胃内pH达到>4.0时无明显差别。雷贝拉唑不受临床药物相互作用的影响。第30页/共157页CYP2C19存在的三种基因型纯合子EM、杂合子EM、PM当CYP2C19是主要的代谢酶时影响抑酸效果影响药物动力学参数

影响治疗效果雷贝拉唑用药个体差异小第31页/共157页24小时酸度降低百分比100204060800奥美拉唑20mg(n=23)Williams1998Rab(n=23)Williams1998RAB(n=22)Blanshard1996Williamsetal.AlimentPharmacolTher1998.12:1079-1089.Blanshardetal.Gut.1996;39(suppl3):A47.Abstract.Rab和奥美拉唑酸抑制变化比较第32页/共157页Sukegawaetal.,Gut45(Suppl.5):A105(1999)细胞色素P2C19基因型对胃液pH值的影响

Rab

与

奥美拉唑比较纯合子

EM(n=6)PM(n=6)第4天胃液pH值中位数奥美拉唑20mgRab10mg*p<0.01vsPM**p<0.01vsPM﹡**杂合子

EM(n=6)纯合子

EM(n=6)PM(n=6)杂合子

EM(n=6)第33页/共157页Sukegawaetal.,Gastroenterol118(Suppl.2):A1310(2000)兰索拉唑30mgrab10mg*p<0.05vsPM**p<0.05vsPM﹡﹡﹡细胞色素P2C19基因型对胃液pH值的影响

Rab与兰索拉唑比较第4天胃液pH值中位数纯合子

EM(n=6)PM(n=6)杂合子

EM(n=6)纯合子

EM(n=6)PM(n=6)杂合子

EM(n=6)第34页/共157页雷贝拉唑突破原有同类产品局限性:是新一代PPIs，其特点是:(1)达到理想的临床抑酸效果和症状缓解(2)抑酸作用起效更怏，更安全；(3)全天24小时维持较高的抑酸水平;(4)在大范围的患者中均可达到有效抑酸;(5)与其他药物之间无相互影响.第35页/共157页Saitohetal.,AGA,May2000SanDiego24小时监测pH>3所占时间百分比*p<0.01用药前和用药后每天胃液PH值>3所占时间百分比

(24小时pH监测，交叉研究)rab-胃酸分泌最好的抑制剂第36页/共157页0泮托拉唑奥美拉唑MUPS兰索拉唑雷贝拉唑1234**p<0.05与其它PPI相比Pantoflickovaetal.Gastroenterology2000,118:A1290雷贝拉唑起效最快，第一天抑酸最强安慰剂服药后第1天24小时胃内pH中位数3.42.92.21.91.81.3第37页/共157页

对DU患者的一日抑酸效果

夜间胃内pH>4、pH>3时间百分比

柯美云等中华内科杂志2002年8月第41卷第8期554－555＊＊＊p<0.05时间%％第38页/共157页对GU患者的一日抑酸效果

24小时胃内pH>4时间百分比

时间%＊p<0.005*

柯美云等中华内科杂志2004年9月第43卷第9期675－678第39页/共157页

对GU患者的一日抑酸效果

夜间胃内pH>4及pH>3的时间百分比＊＊＊p<0.005

柯美云等中华内科杂志2004年9月第43卷第9期675－678第40页/共157页

第1天对上腹痛的症状缓解＊＊p<0.05症状缓解率％林三仁等中华内科杂志2002年9月第41卷第9期第41页/共157页有报道发现OME耐药导致某些患者的治疗失败并推测与其快速代谢有关.RAB极少受CYP2C19基因多态性影响，疗效更稳定，对OME无效的患者使用RAB仍有良好效果。雷贝拉唑对奥美拉唑无效病人烧心症状缓解率RobinsonM,etal.AlimentaryPharmacolTher2002,16:445-454.第42页/共157页比较项目奥美拉唑雷贝拉唑主要代谢途径P450同工酶（CYP2C19）非酶途径代谢药物相互作用茶碱降低药物清除率无明显药物相互作用苯妥英卡马西平华法令安定雷贝拉唑药物相互作用方面的优势第43页/共157页雷贝拉唑（rabeprazole）

体外研究证实，PPI还具有杀灭幽门螺杆菌(Heliobacterpylori，HP)的作用，且以雷贝拉唑为最强，它的硫醚衍生物能够抑制对克拉霉素耐药的HP的生长与活性，作用强于其他PPI和常用的抗生素。第44页/共157页SatohM,etal.WorldCongressofGastroenterology1994雷贝拉唑有效根除HP第45页/共157页CarswellCI,GoaKL.Rabeprazole:anupdateofitsuseinacid-relateddisorders[J].Drugs,2001,61:2327.雷贝拉唑满意根除HP雷贝拉唑组：

雷贝拉唑

20mg

bid

阿莫西林

1gbid

克拉霉素

500mg

bid

7天奥美拉唑组：

奥美拉唑

20mg

bid

阿莫西林

1g

bid

克拉霉素

500mg

bid

7天第46页/共157页埃索美拉唑

Esomeprazole(耐信）第47页/共157页

埃索美拉唑（esomeprazole）

奥美拉唑是R型和S型两种光学异构体1：1的混合物，而埃索美拉唑获诺贝尔化学奖技术，是单一的S型异构体，又称为I-PPI。R型异构体主要由CYP2C19代谢，其代谢为非活性物质的速率快，而S型异构体更多地由CYP3A4代谢，对CYP2C19依赖性小，且代谢速率很慢，故血浆中活性药物浓度高而持久，药物之间相互影响小，生物利用度和血浆浓度较奥美拉唑或R型异构体为高，半衰期延长为2h以上。因此，药效比奥美拉唑高而持久。第48页/共157页

由于存在基因的多态性，白种人缺乏CYP2C19者为6％，而黄种人为15％～20％，使奥美拉唑药动学存在明显的差异，而埃索美拉唑代谢途径的不同使其受此影响较小。第49页/共157页

埃索美拉唑（esomeprazole）

此外，埃索美拉唑夜间酸抑制能力强，药效呈现时间剂量依赖性。单次口服血药浓度达峰时间为1～2h，血浓度峰值随剂量而相应增高，表观分布容积为与血浆蛋白结合率为97%。老年人、肾功能不全和轻中度肝功能不全患者的血浆浓度，时间曲线下面积与正常人相似，所以不需调整剂量。严重肝功能不全的患者需相应减量。第50页/共157页

埃索美拉唑（esomeprazole）

对健康志愿者研究发现，埃索美拉唑比兰索拉唑或雷贝拉唑抑酸作用更强，而对细胞色素P450的抑制能力弱于奥美拉唑和其他的R型异构体。此外，本品在小肠内吸收，口服后吸收比较一致，个体差异少，对疗效的预测性好，也是优于奥美拉唑之处。第51页/共157页

埃索美拉唑结构的改变使其药代动力学特点更突出:①增加了药物到达壁细胞的浓度，使其抑酸能力更快更强。②抑酸作用的维持时间延长。③由于对CYP2C19药酶的依赖性减少，提高了对CYP3A4药酶的代谢途径，故在大范围患者中均可达到有效抑酸。④与其他药物之间较少有相互作用。第52页/共157页

MetabolizedbyhepaticCYPs第53页/共157页Chem.Rev.2006,106,3002-3027第54页/共157页EsomeprazoleOmeprazole第55页/共157页埃索美拉唑Esomeprazole(耐信）抑酸起效最快，持续时间最长久的PPI药物独特的高pKa值-------------快速快速持久抑制胃酸-----------持久第一天迅速缓解症状---------高效安全可靠、值得信赖---------安全第56页/共157页ESO抑酸效果的个体差异更小020406080100n=12耐信®

20mg/d奥美拉唑20mg/d健康志愿者连续服药后第5

天AnderssonT,etal.AlimentPharmacolTher2001;15:1563–9.对胃酸分泌的抑制*(%)*5肽胃泌素刺激后的胃酸分泌第57页/共157页ESO临床起效更迅速ESO迅速缓解胃食管反流病症状，用药第1天立即起效47%45%37%32%05101520253035404550RichterJE,etal1

KahrilasPJ,etal2

用药第一天烧心症状缓解的患者(%)奥美拉唑40mg,qd20mg,qdn=2425n=1247p≤0.001p≤0.05缓解率增高13%增高10%ESO®1.RichterJE,etal.AmJGastroenterol2001;96:656–65.2.KahrilasPJ,etal.AlimentPharmacolTher2000;14:1249-58.每100名GERD患者，耐信治疗第1天症状缓解比奥美拉唑增加10人第58页/共157页ESO治疗食道炎第59页/共157页著名的五交叉试验第60页/共157页ESO服药后第１天，胃内pH>４的时间较其他PPI延长约2小时1.RohssK,etal.EurJClinPharmacol2004;60(8):531-9.2.RohssK,etal.DigDisSci2002;47(5):954-8.7.09.78.07.09.811.79.712.00.04.08.012.0胃内pH值>4的时间（小时）ESO40mg泮托拉唑40mgESO40mg兰索拉唑30mgESO40mg奥美拉唑40mgESO40mg雷贝拉唑20mgP=0.0182P=0.002n=35p<0.001n=115n=36p<0.001n=32第61页/共157页9.514.310.312.112.414.40246810121416胃内pH值>4的时间(小时)

泮托拉唑ESO

兰索拉唑ESO

雷贝拉唑ESO20mg10mg20mg15mg20mg20mgP=0.011n=36P=0.026n=27p<0.0001n=43RohssK,etal.ClinDrugInvest2004;24(1):1-7.

ESO在维持剂量下给药后第5天，胃内pH>4的时间较其他PPI显著延长2小时维持剂量第62页/共157页耐信起效更迅速耐信服药后第1天最初5小时，平均胃内pH－时间曲线下面积值显著高于雷贝拉唑1.WarringtonS,etal.EurJClinPharmacol.2006;62:585-591.p=0.0001平均胃内pH－时间曲线下面积值24名健康受试者随机、交叉接受耐信40mg或雷贝拉唑20mg，间隔14天洗脱期73440541380200004000060000雷贝拉唑

耐信80000n=2440mg20mg第63页/共157页耐信起效更迅速

信服药后第1天，胃内pH>4的时间较其他PPI延长约2小时1.RohssK,etal.EurJClinPharmacol.2004;60:531-539.2.RohssK,etal.DrgDisSci.2002;47:954-958.胃内pH>4的时间（小时）耐信雷贝拉唑耐信奥美拉唑耐信兰索拉唑耐信泮托拉唑p=0.002n=35p<0.001n=130p=0.0182n=36p<0.001n=3201234567891011121340mg40mg40mg40mg20mg40mg30mg40mg9.87.111.79.79.78.012.17.0第64页/共157页胃内pH>4的时间（小时）耐信抑酸更持久1.RohssK,etal.ClinDrugInvest.2004;24:1-7.耐信服药后第5天，胃内pH>4的时间较其他PPI延长约2小时

维持剂量0246810121416耐信雷贝拉唑兰索拉唑泮托拉唑p=0.011n=36p=0.026n=27p<0.0001n=43耐信耐信14.420mg12.120mg14.320mg12.410mg10.315mg9.520mg第65页/共157页埃索美拉唑

目前，埃索美拉唑已成为全球增长速度最快的质子泵抑制剂产品，２００５年同比上一年又增长了１８％，已达到４６．３３亿美元。２００２年埃索美拉唑获得ＳＦＤＡ批准后，阿斯利康以商品名“耐信”在中国推出，并于２００４年１１月进入了全国医保目录，市场得到启动。

第66页/共157页NextbillionNexium第67页/共157页PPIs临床应用

1

、消化性溃疡

2

、胃食管反流病（GERD）

3、上消化道出血

4

、胃泌素瘤

5、其他:药物相关性消化道疾病、胰腺炎等第68页/共157页治疗不同疾病的

最佳抑酸水平和时限DU愈合要求pH＞3,每天＞18hGERDpH＞4，每天＞18hPU出血治疗pH＞6，每天＞20h根除HppH＞4，每天＞18h

第69页/共157页上消化道出血的PPI应用

理论上胃内PH≥6.0,才有助于血小板聚集和凝血，防止血凝块的溶解。PPI如奥美拉唑（洛赛克）80mg推注加8mg/h静滴，可达这一目的。第70页/共157页非静脉曲张性上消化道出血

非静脉曲张性活动性出血(如消化性溃疡)的首选治疗方法是内镜下止血,同时静脉给予大剂量PPI,可显著降低再出血的发生率,并有降低外科手术率和死亡率的趋势.第71页/共157页非静脉曲张性上消化道出血目前大多数专家认为:

大剂量静脉给予PPI作为内镜下止血的辅助治疗手段,巳成为消化性溃疡的标准治疗.第72页/共157页非静脉曲张性上消化道出血有观点认为:内镜检查治疗前静脉应用大剂量PPI,成本效益可能更好.第73页/共157页非静脉曲张性上消化道出血有关PPI的最佳剂量方案、给药时间及途径还需要进一步验证。第74页/共157页PPI的剂量急性活动性溃疡大出血：在内镜治疗成功后，奥美拉唑（洛赛克）80mg,静脉注射,以后8mg/h,持续静滴72h.其他情况:40mg/次,每日1--2次,静注.也可用泮托拉唑:40mg,每日1--2次,静滴.第75页/共157页内镜下介入止血：

a.喷酒止血剂；b.注射法：盐水（生理或高渗），血管收缩剂（肾上腺素1:1000），硬化剂、酒精（无水酒精），组织粘合剂。c.热凝法：电凝、热探头、微波、氩光束，Na:YAG激光；d.机械：钳夹、尼龙系统结扎。内镜止血可减少再出血率，外科手术及死亡率。第76页/共157页PPI治疗胃泌素瘤引起的PU

通常服用标准剂量的PPI,但需每日2次用药.若BAO＞10mmol/h,则还需增加剂量,直到理想的抑酸效果为止,术后仍需继续采用抑酸治疗和维持治疗.第77页/共157页GERD的药物治疗

第78页/共157页GERD是胃内容物反流导致的不适症状和/或并发症食管综合征食管外综合征症状综合征食管损伤综合征可能相关明确相关典型反流症状反流相关胸痛反流性食管炎反流性狭窄Barrett食管食管腺癌反流性咳嗽反流性喉炎反流性哮喘反流性牙侵蚀咽炎鼻窦炎特发性肺纤维化复发性中耳炎VakilNetal.AmJGastroenterol,2006:101;1900–20第79页/共157页

我国学者更强调将GERD分为非糜烂性反流病(NERD)、糜烂性食管炎（RE）和Barrett食管(BE)三种类型，并认为以上三者相对独立。但至今这个问题在学术界仍然颇具争论。第80页/共157页GERD的治疗策略

随着对GERD的认识不断深化，中华医学会消化病学分会，根琚我国的实际情况并结合国内、外有关文献，公布了［胃食管反流病治疗共识意见］（2007年西安）。第81页/共157页治疗目标和方法

目标：方法

缓解症状改变生活方式

提高生活质量药物治疗治愈食管炎内镜治疗予防复发和并发症手术治疗

第82页/共157页GERD的抗酸剂用法：上世纪90年代，当时的治疗以治愈食管糜烂为目的，这样在治疗方法上产生了“stepup”(渐增法)与“stepdown”(渐减法)二种方案.第83页/共157页

前者主张初始治疗用的抑酸药由弱到强,剂量由小到大,至症状消失与食管糜烂愈合;后者则反之。实践证明，无论在控制病情与经济学上均认为后者比前者为优。目前推荐采用递减法。第84页/共157页

GERD初始治疗(PPI)

渐减法：足量→减量→按需使用

渐减法：符合药物经济学费用更合理

第85页/共157页反流病的诊治策略改变OldNew以异常反流物进行诊断常需内镜检查

-确诊 -判断严重程度

PPIStep-up法治疗

-H2RA

PPI长期维持治疗有选择的内镜检查

-有利时选用 -排除危险因素以症状为基础进行诊断治疗性试验

-PPI长期治疗

-cost-effective,安全 -维持治疗 -按需治疗第86页/共157页

反流病治疗方案

控制症状(治愈食管炎)

处理高危因素

减少费用

患者的意见维持治疗症状指导下的按需治疗维持治疗、抗反流手术

快速缓解症状明确诊断

(治愈食管炎)初始治疗最常用、最有效的方法(PPI)第87页/共157页GERD的药物治疗

新一代PPI是目前治疗GERD最主要的首选药物

第88页/共157页抑酸是治疗GERD的关键维持胃内pH＞4是改善症状和提高治愈率的关键1.JonelsonJohnson.Gut.1989;30:1523-1525.2.BellNJetal.Digestion.1992;51:59-67.246810121416182022胃内pH＞4的时间（小时）8周反流性食管炎RE愈合率(％)020406080100胃内pH值维持在4以上的时间与8周后患者的治愈率呈线性相关，时间越长，治愈率越高第89页/共157页初始治疗缓解症状提高生活质量治愈食管炎轻或中度GERD

RENERD

BEH2RA或PPIPPIPPIRE+BEPPI大剂量？第90页/共157页耐信迅速缓解GERD症状，用药第1天立即起效1.中华医学会消化病学分会胃肠动力学组.中华消化杂志.2007;689-690.2.RichterJE,etal.AmJGastroenterol2001;96:656–65.3.KahrilasPJ,etal.AlimentPharmacolTher.2000;14:1249-58.

胃食管反流病初始治疗目标

—缓解症状

(n=2425)(n=1247)05101520253035404550Richter，etalKahrilasP.J.，etal奥美拉唑40mg,qd20mg,qdp≤0.0005耐信用药第1天烧心症状缓解的患者

(%)45%p=0.01332%47%37%第91页/共157页1.中华医学会消化病学分会胃肠动力学组.中华消化杂志.2007;689-690.2.PaceFetal.AlimentPharmacolTher.2005Aug15;22(4):349-56.

胃食管反流病初始治疗目标

－提高生活质量

451个中心、6017名GERD患者，耐信40mg治疗4周后，QOLRAD评分显著提高QOLRAD:Qualityoflifeinrefluxanddyspepsia,胃食管反流及消化不良的生活质量量表评分越低，对患者生活质量影响越大***p<0.0001睡眠社会/生理01234567情绪进食活动基线耐信治疗4周后***************QOLRAD评分第92页/共157页胃食管反流病初始治疗目标

—治愈食管炎大规模临床研究显示：耐信40mg治疗反流性食管炎(RE)4周和8周愈合率均显著高于奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑1.中华医学会消化病学分会胃肠动力学组.中华消化杂志.2007;689-6902.KahrilasPJ,etal.AlimentPharmacolTher.2000;14:1249-1258.3.CastellDO,etal.AmJGastroenterol.2002;97:575-583.4.Labenz,etal.AlimentPharmacolTherap.2005;21:739-746.Kahrilasetaln=1247Castelletaln=5241Labenzetaln=3161第4周第8周第8周第4周第8周第4周耐信奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑*P<0.05**P<0.001***P=0.0001愈合率（％）*10064.775.174.575.979.48188.89294.192.695.586.96090***********7080第93页/共157页维持治疗

目的巩固疗效予防复发方法用最小的剂量达到长期治愈的目标，治疗应个体化第94页/共157页GERD维持治疗方法

停药后半年80-90%复发

原剂量或

减量维持间歇用药按需治疗PPI第95页/共157页胃食管反流病维持治疗目标

—

症状持久缓解、预防食管炎复发一项3170名反流性食管炎(RE)患者的随机双盲、多中心平行对照研究显示：耐信维持治疗效果更具优势2

1.中华医学会消化病学分会胃肠动力学组.中华消化杂志.2007;689-6902.LabenzJ,etal.AlimentpharmacolTher.2005;22(9):803-11020406080100耐信40mgqd泮托拉唑40mgqd

P<0.00016个月内症状和RE无复发患者百分比（%）87%75%第96页/共157页

PPI是治疗NERD的主要药物：推荐疗程不等（中国为8周）,维持治疗采用按需治疗。但各地区专家均认为PPI对NERD的疗效不如对反流性食管炎。第97页/共157页

非糜烂性反流性疾病

如何治疗?

质子泵抑制剂-在症状控制方面不如糜烂性食管炎疗效好第98页/共157页

大量研究证实有反流症状的GERD患者可能间断性的出现食管黏膜破损，大约在20年内不会加重。我国的共识采纳了这一重大理念的转变，在维持治疗方法上，可采用按需治疗的方法，即按停药--症状出现--服药--停药的规律用药。第99页/共157页

近年来新一代PPI的问世，一旦症状复发，服药后症状迅速控制，对病人生活质量也不会带来多大影晌。按需治疗既可节约药物资源，又对患者心身有利。第100页/共157页

对于RE的治疗：中国共识意见认为首选PPI,并推荐采用标准剂量,疗程8周,之后以PPI原剂量或减量维持治疗,以预防食管炎复发。第101页/共157页

Barrett食管的治疗：

中国共识意见认为,对于BE伴有RE及反流症状者,可采用大剂量PPI维持治疗。第102页/共157页Barrett食管该如何治疗？

尽管目前尚无有力的证据证明可有逆转Barrett食管治疗方法。但对有症状者需给予PPI治疗，重要的是Barrett食管应定期采用内镜监测。1，无异型增生者:3－5年作一次内镜,可对症治疗。2，轻度异型增生者:可给予的12周的PPI治疗，如持续存在，应每0.6－1年复查内镜；3，重度异型增生者:应强化内镜监测（对化生上皮每个方向间隔2cm取一块组织），治疗可作内镜下粘膜切除或外科手术切除变食管。4，有食管狭窄者:可行内镜下扩张治疗。第103页/共157页1.TackJ,TalleyNJetal.Gastroenterology2006;130:1466–14792.DentJ,etal..GUT2007;56(SupplIII):A75abstractOP-G-328andoralpresentationatUEGW2007,Paris.

内镜诊断慢性胃炎并不能排除GERD诊断？综上所述，具有典型烧心、反流症状的患者内镜检查诊断慢性胃炎的基础上，如果患者GerdQ评分大于8分应合并诊断胃食管反流病。内镜诊断慢性胃炎且食管黏膜无破损如伴有烧心(胸骨后灼热感)、反流(有液体或食物从胃部向上移动至咽喉或口中)诊断：GERD＋慢性胃炎上腹部疼痛、恶心、嗳气、反酸等非特异性消化不良症状慢性胃炎GerdQ评分阳性GerdQ评分阴性诊断慢性胃炎时，对有烧心或反流症状的患者应考虑合并诊断GERD第104页/共157页为什么GERD病人按照慢性胃炎治疗

达不到GERD治疗目标？

对于慢性胃炎的抑酸要求相对较低，国内外共识显示仅要求pH>3每天持续12小时以上即可，故临床上常用抗酸剂、H2RA或者PPI1～2周可达到治疗要求。第105页/共157页为什么GERD病人按照慢性胃炎治疗

达不到GERD治疗目标？

抑酸是治疗胃食管反流病的关键，对于GERD抑酸要求较高，需达到pH>4每天持续18小时以上，临床上对于GERD治疗首先需以标准剂量PPI进行8周初始治疗并且需要长期维持来达到治疗目标。第106页/共157页为什么GERD病人按照慢性胃炎治疗

达不到GERD治疗目标？

综上所述，具有典型烧心、反流症状的患者内镜检查诊断慢性胃炎的基础上，如果患者GerdQ评分大于8分应合并诊断胃食管反流病，并且需要按照GERD治疗的原则进行正规治疗。临床上如果以慢性胃炎的治疗策略治疗GERD患者，胃内pH得不到较好的控制，容易出现夜间酸突破。短期：症状得不到控制、生活质量得不到改善；长期：症状容易复发、食管腺癌风险也增加。第107页/共157页

与动力有关的治疗1、促动力药：多潘立酮、莫沙比利、依托必利等，在轻症GERD患者中缓解症状的疗效与H2RA相当。

2、针对改善TLESR的治疗：如胆囊收缩素（CCK）A受体抗体氯谷胺、γ-氨基丁酸激动剂氯苯氨丁酸等，这类药物临床应用较少。第108页/共157页

尽管动力异常是GERD的发病基础，但目前尚未研制出有效的靶点药物，同时它也不一定是导致GERD的惟一原因，故仅在抑酸药治疗效果不佳时，考虑联合应用促动力药特别是对伴有胄排空延迟的患者。

第109页/共157页

促胃肠动力药物有何作用？

赞成用药：促胃肠动力药物如：吗丁啉（多巴胺受体阻滞剂）、莫沙必利（5HT4激动剂）等，能增加食管及胃肠蠕动，增加下食管括约肌压力和胃食管排空速度，对胃食管反流病治疗有效。

反对用药：临床观察表明促胃肠动力药物对治疗Gerd毫无作用，而且增加用费，故主张不用促动力药。

第110页/共157页吗丁啉的作用机理

吗丁啉与多巴胺2受体（D2）结合提高下食管括约肌压力协调下食管括约肌与胃的运动防止胃食管反流提高胃窦的收缩力协调近端胃与远端胃的运动加速胃排空增强胃窦十二指肠收缩力协调胃窦幽门与十二指肠运动防止十二指肠胃反流阻断多巴胺对消化道平滑肌的抑制作用第111页/共157页铝碳酸镁治疗GERD机理

层状网络晶格结构中和胃酸结合胆盐

粘膜保护作用第112页/共157页HP感染与反流性食管炎的关系如何？是否需要治疗？反对HP根除：近年来临床上观察到消化性溃疡及胃炎患者，行Hp根除治疗后,反流性食管炎发病率有所增高,故有人认为Hp感染为反流性食管炎的保护性因素，其机制为Hp引起胃的炎性反应,长期作用引起萎缩性胃炎,从而使胃酸生成减少,减轻了胃液反流对食管粘膜的刺激和损伤,因此可减轻反流性食管炎，在单纯的反流性食管炎患者无合并症时，根除HP治疗应慎重.赞成HP根除：Hp感染可使胃内的Vitc合成减少，使亚硝酸盐增多，有致癌的作用。当Gerd合并有消化性溃疡，糜烂出血时，应根除HP。第113页/共157页GERD治疗共识流程图第114页/共157页FH如何诊断HeartburnPPI试验有效PPI试验不满意pH监测异常或症状反流相关pH监测正常症状反流不相关内镜动力阻抗（ＭⅡ－pH)GERDorNERD相关烧心FH+—第115页/共157页

从CYP2C19基因型看氯吡格雷与PPI的应用

第116页/共157页

从CYP2C19基因型

看氯吡格雷与PPI的应用

日前在“第54届美国心脏病学会年会”上，两项被誉为心血管治疗领域十年来最重大的临床研究试验结果正式发表。研究结果显示：抗血小板药物氯吡格雷(75mg每日一次)联合标准阿司匹林治疗，对于急性心肌梗死(ST段抬高型心肌梗死)的患者显著有益。第117页/共157页从CYP2C19基因型

看氯吡格雷与PPI的应用

但同时令研究人员感到担心的一件事是，两种抗血小板药的联合使用，可以预见的可能出现的一个“副作用”就是发生严重的出血，因为抗血小板药物会抑制血小板的功能，从而造成患者凝血机制障碍。第118页/共157页从CYP2C19基因型

看氯吡格雷与PPI的应用PPI降低氯吡格雷的益处:

研究显示，氯吡格雷联用PPI者，因急性冠脉综合征（ACS）再入院危险增加，氯吡格雷联用PPI增加患者再梗危险。有研究者担心如果不加选择地加用PPI，有可能导致每年心梗再发患者激增。第119页/共157页

细胞色素P450：

氯吡格雷与PPI的共同代谢途径

因为这两种药物在肝脏内均经细胞色素P450酶途径代谢。氯吡格雷本身不具有抗血小板活性，它须经过肝脏细胞色素P450氧化才能成为有活性的抗血小板物质，其中CYP2C19的活性对氯吡格雷的抗血小板效应起决定性作用。

第120页/共157页PPI与氯吡格雷竞争抑制

肝脏细胞色素P450酶众矢之的——CYP2C19氯吡格雷是前体药，肝酶CYP2C19的活性对氯吡格雷的抗血小板效应起决定性作用大多数PPI(包括奥美拉唑,埃索美拉唑,兰索拉唑及泮托拉唑)均依赖CYP2C19代谢PPI因竞争抑制肝酶CYP2C19，而影响抗血小板药物的效应DrugSafety2006,29:769-784中国医学论坛报，2009年3月12日第121页/共157页JAmCollCardiol.2008,22;51(3):256-60.124例患者随机分成两组：阿司匹林（75mg/d）+氯吡格雷（75mg/d）+安慰剂组阿司匹林（75mg/d）+氯吡格雷（75mg/d）+奥美拉唑(20mg/d）分别于第1和7天检测反映血小板功能的特异性指标磷酸化VASP氯吡格雷+安慰剂氯吡格雷+奥美拉唑第一天第七天血小板活性指数（%）P<0.000183.283.939.851.4PPI显著降低氯吡格雷的抗血小板效用OCLA研究第122页/共157页全球每年有几百万例患者接受冠脉支架置入或发生心梗，其中大多数需接受阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗《加拿大医学会杂志》(CMAJ,2009,180(7):713)及《美国医学会杂志》》(JAMA,2009,301(9):937)发表的2项大规模回顾性研究均显示：抗血小板药物氯吡格雷与PPI联用会增加心血管事件发生风险此后美国FDA也发出警告，提醒医生警惕两药联用的风险PPI降低抗血小板药物的益处

增加心血管不良事件的发生中国医学论坛报，2009年5月21日第123页/共157页既往无心血管事件的患者既往有心血管事件的患者氯吡格雷氯吡格雷+PPI主要不良心血管事件1年发生率（%）主要不良心血管事件1年发生率（%）氯吡格雷+PPI氯吡格雷Circulation.2008;118:S_815.PPI+氯吡格雷增加心血管不良事件发生OR1.79OR1.86随访1年:氯吡格雷组9862例，氯吡格雷+PPI组4521例主要心血管不良事件：脑卒中、心肌梗死、心绞痛住院、CABGCREDO研究第124页/共157页JAMA.2009,4;301(9):937-44.终点事件数(%)校正后比值比(OR)(95%CI)氯吡格雷不伴PPI(n=2961)氯吡格雷伴PPI(n=5244)主要终点因ACS所致死亡或再次住院

615(20.8%)1561(29.8%)1.25(1.11-1.41)次要终点因ACS再次住院205(6.9%)764(14.6%)1.86(1.57-2.20)ACS患者出院后随访中的不良事件美国一项研究：对2003年~2006年来自127所医院的8205例出院后使用氯吡格雷治疗的ACS(急性冠脉综合征)患者进行了回顾性分析PPI+氯吡格雷增加心血管不良事件发生第125页/共157页JAMA.

2009;301(9):909PPI+氯吡格雷增加

急性冠脉综合征的复发及死亡率第126页/共157页

氯吡格雷+PPI的应用初步共识

①严格掌握抗血小板治疗适应证：对于一级预防，患者需长期使用抗血小板药物，应严格评估风险与益处。对于二级预防，所有无禁忌证者均需使用阿司匹林，若患者存在阿司匹林过敏，应用氯吡格雷替代。但是，对于慢性稳定性心绞痛的二级预防，不主张使用双联抗血小板治疗。

第127页/共157页氯吡格雷+PPI的应用初步共识

②识别高危患者：区分高危和非高危患者,

对于高危患者，“按需（间断或必要时）”使用PPI。对于与氯吡格雷联用时PPI的选择，理论上雷贝拉唑最佳，但需循证证据证实。现有研究提示泮托拉唑效果较好。

对于非高危患者，以及高危患者在停用PPI间期，可使用黏膜保护剂(如瑞巴派特等)、H2受体拮抗剂。

第128页/共157页氯吡格雷+PPI的应用初步共识

③对所有接受抗血小板治疗者，都需进行出血监测，及早发现出血迹象，必要时行内镜检查。一旦发现患者有出血迹象，加用PPI，继续密切监测，若仍有出血，需积极处理（如停用抗血小板药物或内镜干预）。第129页/共157页第130页/共157页谢谢第131页/共157页中国胄食管反流病的

治疗共识意见

（消化学会胄肠动力学组2007.西安)

根据我国的实际情况并结合国内、外有关文献，提出了我国的GERD治疗共识意见。也是中国宣布的GERD首部治疗共识意见,首次提供了GERD治疗的权威依据.第132页/共157页治疗目标和方法

目标：方法：缓解症状改变生活方式治愈食管炎药物治疗提高生活质量内镜治疗予防复发和并发症手术治疗

第133页/共157页

（一）生活方式改变：

（1）睡觉时宜抬高床头15-20cm(用枕头抬高头部无效)；避免穿紧身衣服，餐后保持直立位。保持大便通畅。（2）调整饮食习惯：以高蛋白、高纤维素，低脂肪饮食为宜，改变快食习惯，少食多餐。睡前2-3小时不进食，避免烟酒、浓茶、咖啡、巧克力、可乐等，建议咀嚼口香糖，促进唾液分泌，加强食管清除能力，并可中和反流的酸性或碱性内容物。第134页/共157页

研究认为饱餐后反流明显增加，可能与进食后一过性LES松弛有关,白天反流多者可能与TLESR有关,夜间与LES低张关系更大。⑶避免使用降低LES压力及影响食管动力的药物，如抗胆碱能药，茶碱类、钙通道阻滞剂，β受体兴奋剂，安定类，硝酸盐类药物，多巴胺和前列腺素E1等。(4)体质量超重是GERD的危险因素,减轻体重可减少患者反流症状.第135页/共157页

（二）抑制胃酸分泌是目前治疗GERD的主要措施,包括初始与维持治疗两个阶段。多种因素参与GERD的发病，反流至食管的胃酸是主要致病因素。食管损伤程度与酸了暴露时间呈正相关。抑制胄酸的药物包括H2RT和PPI。第136页/共157页1、初始治疗：目的是尽快缓解症状，治愈食管炎：（１）Ｈ2RA：仅适用于轻至中度GERD治疗，食管炎愈合率为50%--60%，烧心症状缓解率50%。但缓解时间短，且4-6周后大部分患者出现药物耐受，长期疗效不佳。第137页/共157页

（2）PPI抑酸能力强，是GERD治疗中最常用的药物：目前国内共有五种PPI可供选用（奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑）。新一代PPI具有更强的抑酸作用。第138页/共157页

（3）伴有食管炎的GERD治疗首选PPI：内镜下4、8周愈合率分别为80%和90%左右，标准剂量，疗程8周。部分症状控制不满意时可加大剂量或换一种PPI。第139页/共157页

（4）NERD治疗的主要药物是PPI：PPI对缓解NERD患者烧心症状的疗效低于糜烂性食管炎患者，但优于H2RA及促动力药；

对NERD患者，应用PPI治疗的时限尚未明确。但不应少于8周。对疗效不满意者应进一步寻找影响疗效的原因。第140页/共157页（5）凡具有烧心、反流等典