慢乙肝病毒耐药的预防与处理演示文稿

慢乙肝病毒耐药的预防与处理演示文稿当前1页，总共32页。（优选）慢乙肝病毒耐药的预防与处理当前2页，总共32页。一、耐药现状当前3页，总共32页。抗病毒治疗主要药物普通干扰素IFNα2aIFNα2bIFNα1bPEG-IFN

PEG-IFNa2aPEG-IFNa2b核苷(酸)类似物拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定替诺福韦酯(在我国尚未被批准上市)当前4页，总共32页。当前5页，总共32页。当前6页，总共32页。当前7页，总共32页。当前8页，总共32页。依从性差的问题在全球具有普遍性1.WatcharasakChotiyaputtaetal.JournalofHepatology.2011;54:12–182.JournalofClinicalGastroenterology.28March2012.doi:10.1097/MCG.0b013e31824e159c美国仅一半乙肝患者依从性超过90%一项观察性研究发现，高达43%的患者无法坚持1年的抗病毒治疗当前9页，总共32页。当前10页，总共32页。二、耐药危害当前11页，总共32页。当前12页，总共32页。当前13页，总共32页。当前14页，总共32页。当前15页，总共32页。当前16页，总共32页。当前17页，总共32页。

三、耐药机制当前18页，总共32页。用进化论观点解释HBV耐药株产生的机制1919**高复制率**低保真性**药物作用靶点**药动学屏障**耐药基因屏障**抗病毒效力**耐药通路**复制空间**适应性HBV耐药株当前19页，总共32页。HBV复制特点LocarniniS.MolecularvirologyofhepatitisBvirus[J].SeminarsinLiverDisease,2004(Suppl.1):3-10.当前20页，总共32页。HBV具有高复制率和高突变率

-为耐药株进化提供材料2121ColgroneandJapour.AVR.1999,41:45.Chotiyaputta,W.andA.S.Lok.NatRevGastroenterolHepatol.2009,6:453-62.准种当前21页，总共32页。HBV原发耐药突变均发生在逆转录酶区22末端蛋白间隔蛋白POL/RTRNaseH1183349(rt1)692(rt344)845a.a.I(G)II(F)ABCDEF_V_LLAQ_YMDDL型核苷类无环磷酸盐类D型环戊烷(烯)类LAM耐药LdT耐药ADV耐药TDF耐药ETV耐药rtL180MrtM204V/IrtM204IrtA181T/VrtN236TrtI169rtT184rtS202rtM250rtM204V/I参加乙型肝炎病毒耐药讨论会专家.中国病毒病杂志.2013,3(1):1-11.？当前22页，总共32页。抗病毒药物不同作用位点23RobertGish,etal.LancetInfectDis2012;Apr;12(4):341-353.当前23页，总共32页。高药动学屏障药物减少耐药的发生24生物利用度、药物吸收效率、进入靶细胞效率、磷酸化效率、代谢半衰期24抑制病毒所需的药物浓度CminCmin血药浓度高药动学屏障时间(hr)低药动学屏障Cmin：一次给药后的最小血药浓度当前24页，总共32页。基因屏障也可影响耐药发生2525USprescribinginformationforEpivir-HBV®,Hepsera®andBaraclude™.

FungSK,etal.Hepatology.2005,42(4suppl1):590A(Abstract1001).

LocarniniS,etal.AntivirTher.2004,9:679-693.

TenneyDJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2004,48:3498-3507.LocarniniS,etal.JHepatology.2006,44:422-31.ETVADV野生型病毒ADV-耐药病毒LAM-耐药病毒LAMLdTLdT-耐药病毒rtM204V/I±rtL180MrtM204IrtN236T+/或rtA181VrtM204V/I±rtL180MrtT184或

rtS202或rtM250交叉耐药可消除或降低耐药基因屏障高基因屏障使病毒野生株向突变株的跨越更为困难，三个位点同时突变才能耐药的恩替卡韦使这种跨越更为艰难，耐药发生率更低。当前25页，总共32页。抗病毒治疗选择性压力强度与耐药发生2626发生耐药的风险增加低药物压力高效病毒复制药物敏感株持续占优势不完全的药物压力有限但持续的病毒复制易筛选出耐药突变株对病毒复制抑制的增强高强度的药物压力极低的病毒复制难以筛选出耐药突变株ModifiedfromGishR,etal.LancetInfectDis.2012,12:341–54.FungSK&LokASF.AntivirTher.2004,9:1013–1026.LocarniniS,etal.AntivirTher.2004,9:679-693.耐药发生无耐药发生预存耐药突变只有初始选择强效的抗病毒药物，给予高强度的药物压力，才能在持续抑制病毒复制的同时，最大程度避免筛选出耐药突变株。那么，核苷（酸）类似物抗病毒效力有何差异，如何选择呢？当前26页，总共32页。耐药模式（通路）及交叉耐药野生株LAMLdTETVADVTDFL-核苷类(LMV/LdT)无环磷酸盐类(ADV)共享模式(LMV,LdT,ADV)双重模式(ADV,TFV)环戊烷/烯类(ETV)rtM204I/VrtN236TrtA181T/VrtA181T/V+rtN236TrtL180M+rtM204V/I±rtI169±rtT184±rtS202±rtM250敏感中度敏感耐药中度敏感/耐药核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理专家共识。中国病毒病杂志。2013；1（3）：1-11.当前27页，总共32页。肝脏的复制空间是肝脏容纳新生的HBVcccDNA分子的潜在能力，与肝细胞的生长、更新和cccDNA的清除等有关当前28页，总共32页。四、耐药管理当前29页，总共32页。预防耐药策略的原则慢性乙型肝炎抗病毒耐药及其处理当前30页，总共32页。耐药管理重在预防预防耐药策略有助于实现CHB治疗目标1.LiawYF,etal.HepatolInt2008;2:263–283.2.LokASF&McMahonB.Hepatology2007;45:507–539.3.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterologyHepatol2008;6:268–274.强效的

病毒抑制低耐药+防止病情进展降低病毒载量至

不可测水平维持极低的耐药发生双重保护CHB最终治疗目标1–3长期持久的

病毒抑制CHB首要治疗目标当前31页，总共32页。ETV治疗6年耐药发生率仅1.2%LAM1ETV4*LdT2,3†ADV1‡TDF4§第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年<1%0%§46%3%25%第1年<1%0%23%0%5%第5年––80%29%1.2%第6年––––

72周–1.2%§第72周时HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,*耐药的累积概率;†

初治HBeAg(+);‡初治HBeAg(-);N/A无法获得。

恩替卡韦治疗核苷初治患者6年，基因型耐药累计发生率为仅1.2%321.LocarniniS.HepatologyInternational2008;2:147-151.2