多吉美治疗肝癌和肾癌

肝癌的流行病学：原发性肝癌(PHC)是临床上常见的恶性肿瘤。目前，全球发病率呈上升趋势，占居恶性肿瘤的第5位，每年近50万新病人。高发于非洲东南部、地中海沿岸、东南亚和我国。PHC中的90%为肝细胞性肝癌(HCC)。患者的中位年龄40～60岁,男：女=4：1。多吉美:HCC—研究背景当前1页，总共60页。多吉美:HCC—研究背景肝癌的临床特点：由于起病隐袭、往往具有病毒性肝炎和肝硬变基础，进展迅速，因此早期诊断率低，大多数患者在确诊时已经达到中晚期，仅10%-15%具有根治性手术的机会。不能手术的晚期HCC预后很差,自症状发作后单纯支持治疗的MST仅3～4个月左右。当前2页，总共60页。多吉美:HCC—研究背景对于不能手术的晚期HCC，药物治疗是其主要治疗方式。然而，迄今系统化疗仍然没有高效的化疗药物或方案，单药的客观缓解率大多＜10%，仅有姑息效果，且缺乏相关的大规模Ⅲ期临床试验的数据以供参考。阿霉素是传统的用于肝癌治疗的药物，但是客观缓解率仅为10%～15%，且不能延长患者生存期。可是，原发性肝癌是高血供的富血管肿瘤，已经证明VEGF在肝癌的进展和血管生成中发挥了重要的作用。当前3页，总共60页。多吉美:HCC—研究背景多吉美的作用机制与肝癌：实验研究发现Raf/MEK/ERK信号传导通路在肝癌细胞的生存和增殖中发挥了重要的作用；肿瘤ERK在93%的原发性肝癌患者和53%的肝硬化患者中呈激活状态和过表达；多吉美在Raf激酶水平抑制Raf/MEK/ERK信号转导途径，同时抑制VEGFR和PDGFR,可以双通路抑制肿瘤细胞新生血管的生成。当前4页，总共60页。多吉美（索拉非尼）治疗

日本HCC的Ⅰ期临床研究当前5页，总共60页。HCCI期临床研究：研究目的与入选标准主要目的索拉非尼在HCC患者体内的药代动力学；次要目的索拉非尼在HCC患者体内的安全性与耐受性。研究人群不能切除和标准治疗无法治愈；既往未接受系统化疗；Child-Pugh分级为A或B级；年龄≥18岁ECOG体力状态评分为

0或1；预期寿命

≥12周；造血系统、肝脏以及肾脏功能系统。当前6页，总共60页。HCCI期药代动力学研究—多吉美400mgBid非HCCvsHCC,非日本人vs日本人无显著种族间差异或无显著肝功能差异非日本晚期实体瘤患者非日本HCC患者(Child-PughA)非日本HCC患者(Child-PughB)日本晚期实体瘤患者日本HCC患者(Child-PughA)日本HCC患者(Child-PughB)当前7页，总共60页。HCCI期临床研究:

药物不良反应当前8页，总共60页。HCCI期临床研究:疗效数据ScreeningCycle1治疗

HCC的疗效:SDsand1PR(RECIST评价：肿瘤缩小54%) 当前9页，总共60页。HCCI期临床研究:有效治疗HCC的证据

ScreeningCycle1当前10页，总共60页。HCCI期临床研究:结论种族间无显著药代动力学差异；Child‑PughA级和B级间无显著药代动力学差异；200

mgbid和400

mgbid在HCC患者体内耐受性均良好；

临床疗效的证据(SDs,1例经证实为PR)。推荐：多吉美治疗日本HCC患者的Ⅱ/Ⅲ临床研究的剂量为400mgpoBid.当前11页，总共60页。多吉美（索拉非尼）治疗HCC的Ⅱ期临床研究

Abou-alfaGK,et.JCO,2006,24(26):4293-4300当前12页，总共60页。HCCⅡ期临床试验：设计与目的设计：国际、多中心、非对照的Ⅱ期临床试验；参加的中心来自保加利亚,法国,意大利,以色列和美国目的：评估Sorafenib治疗晚期难治性肝癌患者的有效性、安全性、药代动力学（PK）和药效动力学（PD）。当前13页，总共60页。HCCⅡ期临床试验：入组标准入组标准：不能手术的HCC患者,没有进行过系统化疗；ECOG评分为0或1级；Child-Pugh肝功能分级：A级或B级；血清学检查显示存在HBV或HCV感染，或甲胎蛋白浓度异常。当前14页，总共60页。HCCⅡ期临床试验：病例情况2002年8月至2003年6月,共入组147例，137例可以评价；其中，男性97例（71%），女性40例（29%）；年龄28～86岁(平均69岁)；肝功能分级Child-PughA98例（72%）,Child-PughB38例（28%），不明1例（1%）；肝炎病史：HepatitisB有23例（17%），HepatitisC有66例（48%）；TNM分期：II期4例（3%），IIIA/IIIB期42例（31%），IV期91例（66%）；AFP阳性104例（76%），阴性33例（24%）。当前15页，总共60页。HCCⅡ期临床试验：治疗接受：Sorafenib400mgpoBid×4weeks为1个周期,根据WHO标准，每2个周期进行评价;同时，测定血浆Sorafenib水平，部分病例还采用免疫组化法检测pERK和血细胞RNA表达法进行双标记分析；平均服药时期为3.4个月(0～7.4个月),平均周期为4个(1～9个),72%的病例(92/128)接受≤6个周期；132例中断服药,79例是因为疾病进展，27例是因为药物不良反应，11例因为死亡；有12例直到2004年5月16日仍然服药。当前16页，总共60页。HCCⅡ期临床试验:有效性数据按WHO标准的疾病反应率(研究者评价)：部分缓解(>50%,PR):8(5.8%)少部分缓解(25to50%,MR):6(4.4%)疾病稳定(SD,>16weeks):50(36.5%)疾病控制率(PR+MR+SD):46.2%其他有效性指标：疾病进展时间(TTP)：4.2月中位总生存期(mOS)：9.2月–既往文献表明HCC患者的mOS仅为90天。当前17页，总共60页。HCCⅡ期临床试验:有效性数据当前18页，总共60页。HCCⅡ期临床试验:有效性数据当前19页，总共60页。HCCⅡ期临床试验:有效性数据按照WHO标准(独立评价)：部分缓解(>50%,PR): 3(2.2%) 少部分缓解(25-50%,MR):8(5.8%) 疾病稳定(SD,>16weeks):46(33.6%)疾病进展(PD): 48(35.0%)不能评价32(23.4%)疾病控制率(PR+MR+SD): 41.6%其他有效性指标(独立评价)：

疾病进展时间(TTP)：5.5月当前20页，总共60页。HCCⅡ期临床试验:中央坏死尽管许多病例的肿瘤的体积增大，可是CT扫描显示肿瘤中央坏死（TumorNecrosis,TN）；对于11例病人，严格观察评价了肿瘤的中央坏死情况，发现肿瘤的体积增大是因为肿瘤中央坏死区扩大。基线时，mean

TN为9.8%(0.4%～33.5%),肿瘤的直径是6.4cm(2.5～14.2cm),面积是28.9cm2(5.3～91.3cm2).随访，mean

TN变为27%(0.7%～75%),肿瘤的直径是7.2cm(1.7～16.0cm),面积是36.9cm2(2.1～162.5cm2).当前21页，总共60页。HCCⅡ期临床试验:中央坏死基线:AFP219第8周:AFP3610x6cm11x7cm当前22页，总共60页。HCCⅡ期临床试验:中央坏死当前23页，总共60页。

HCCⅡ期临床试验:安全性数据与药物最相关的不良事件是胃肠道反应(63%),皮肤反应(47%)和全身反应(疲乏29.9%)；3度不良反应有疲乏(9.5%),腹泻(8.0%),手足综合症(5.1%)。137例患者中，有67例死亡：与研究药Sorafenib无关；主要因为疾病进展或肝功能衰竭；60天死亡率为10%；13/14例死于疾病进展，有1例死于内脏出血。当前24页，总共60页。HCCⅡ期临床试验:安全性数据当前25页，总共60页。050100150200250300350至疾病进展时间（天）0-1+2-4+疾病无进展患者比率（%）100806040200Ⅱ期临床试验中肝细胞癌的组织活检数据(n=33)HCCⅡ期临床试验：pERK与疗效更高的基线pERK水平与Sorafenib治疗组更佳的反应有关，如TTP更长P=0.00034当前26页，总共60页。HCCⅡ期临床试验：C-P分级与药动学当前27页，总共60页。HCCⅡ期临床试验：C-P分级与血药浓度当前28页，总共60页。HCCⅡ期临床试验:研究结论索拉非尼在晚期HCC患者的治疗中显示了抗肿瘤活性；索拉非尼具有良好的安全性，剂量限制性毒性反应相对少见，无药物相关死亡事件发生；对于肿瘤坏死作为一项可能的临床显著的终点事件，有待进一步研究；TTP评价、肿瘤细胞基线pERK水平与患者治疗反应之间呈显著相关性；基因表达谱数据，可以用于进一步评价的Ⅲ期临床试验中；这些数据为进一步评价索拉非尼治疗晚期HCC的随机Ⅲ期临床试验提供支持。Abou-Alfaetal,15thAnnualEORTC/NCI/AACR,October2004当前29页，总共60页。多吉美（索拉非尼）在中国的研究现状当前30页，总共60页。索拉非尼在中国：研究现状原发性肝细胞肝癌：

Sorafenib治疗无法手术切除或转移性的肝细胞癌的随机双盲对照研究（2005.8-）肾细胞癌：11559试验（2005.12-2006.5)

IIT（由研究者发起的研究）:

Sorafenib治疗转移性肾细胞癌的非对照临床研究（2006.4-）当前31页，总共60页。当前32页，总共60页。索拉非尼治疗晚期HCC的随机双盲、安慰剂对照的全球Ⅲ期临床研究

(1:1)随机分组比例多吉美安慰剂400mgb.i.d.连续给药主要终点：总体生存期(OS)(提高40%)或至症状进展的时间

(TTSP)(延长30%)

次级终点：

至疾病进展时间(TTP)(延长67%)总体疾病控制率生活质量(QoL)资料安全监测委员会会议负责检查数据，并对计划的分析提出建议

~560晚期HCC患者ChildPughA级ECOG评分:0,1,2当前33页，总共60页。索拉非尼：亚太地区研究概述患者例数研究中心中国大陆:15个中心台湾地区:5个中心韩国: 5个中心

随机化总例数

索拉非尼组

安慰剂组

总例数

222

148

74

中国大陆

150

100

50

台湾地区

42

28

14

韩国

30

20

10

终点安全性(描述的)；中国大陆&台湾患者的PK分布(积极治疗组最少12例受试者)；追踪OS至出现165例事件(描述的)为止。当前34页，总共60页。HCCprogram-overviewSingleAgentCombinationDoxorubicinUncontrPhII10874-MRRPhaseIJapan10875PivotalPhaseIII100554–FPFV8Mar–LPLVTTPFeb,282006PhI(HCC)10916-iMRRSupportPhIIb11546-FPFV13Apr–LPLVTTPDec,30,200620062005200420032007PhIIpost-TACEHCCJapan11721GLOBALJAPANASIA-PACIFICSUPPORTIVE11849PhaseIIIFPFVSep2005AdjuvantPhIIIGlobal-Japan2008当前35页，总共60页。索拉非尼:治疗

HCC的Ⅲ期临床研究

TACE术后HCC患者随机分为两组（日本）

TACE207例患者**预期事件:318例

失访率:10%主要终点TTP(50%缓解)次要终点

存活率BAY43-9006207例患者*安慰剂按下列标准对患者分层：TACE对肿瘤的疗效:CRor非-CRECOG评分:0or1#ofTACE:1or2肿瘤评价>=25%缩小/坏死

接受过TACE随机分组当前36页，总共60页。多吉美治疗晚期肾细胞癌的

非对照临床研究（InvestigatorInitiatedTrial,IIT)

—中期分析当前37页，总共60页。研究背景：肾癌概况肾癌占所有肿瘤发病的2%～3%,占癌症死亡的2%；肾癌的病理类型：透明细胞癌占75%～80%，乳头状细胞癌占15%，其它类型少见；约40%～60%肾癌病人在病程中因疾病进展需要接受全身系统治疗；转移性肾癌的5年生存率仅5%。当前38页，总共60页。研究背景：晚期肾癌的传统治疗晚期肾细胞癌一线治疗的疗效

-化、放疗:高度抗拒

-IFNα:ORR:8%～10%OS:8.5～13mon-IL-2(高剂量):

-ORR:15%～20%OS:16.3mon治疗相关死亡率:4%IL-2是既往唯一被美国FDA批准(1992年)用于治疗晚期肾癌的药物。免疫治疗失败后:

-TTP:2.5mon-中位生存＜12mon如何改善转移性肾细胞癌的疗效？当前39页，总共60页。

肾透明细胞癌明确的分子发病机制：

-VHL基因失活

-多种生长因子高表达:VEGF,PDGF,TGF,EGFR

肾透明细胞癌是最富血管生成的恶性肿瘤之一；

-RAS/RAF/MEK/ERK是多种生长因子共同的信号传导通路。多靶点分子靶向药物在转移性肾细胞癌的治疗中取得了突破性的进展,美国FDA先后批准治疗晚期肾癌的新药:研究背景：新突破-分子靶向药物当前40页，总共60页。WilhelmSetal.

CancerRes.2004;64:7099–109VincentPWetal.PosterspresentedatAACRJuly2003,Washington,DC研究背景：索拉非尼索拉非尼，多吉美，Bayer43-9006由Bayer和ONYX公司联合开发研制：一种新型的多靶点的小分子信号传导抑制剂；

-对Raf-1和B-Raf的丝氨酸/苏氨酸激酶活性有很强的抑制作用；

-能抑制VEGFR-2/-3,PDGFR-ß，Flt3c-KIT多个受体的酪氨酸激酶活性；全球唯一的已应用于临床的Raf激酶抑制剂；口服制剂，使用方便。当前41页，总共60页。多吉美的作用机制

多吉美的主要抗肿瘤机理：多靶点、双重作用

-直接作用于肿瘤细胞：抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖；

-抗血管生成：抑制VEGFR,PDGFR-ß受体酪氨酸激酶活性，阻断肿瘤血管生成。当前42页，总共60页。研究设计

由研究者发起，拜耳公司给予资助；全国多中心临床研究；开放试验,不设对照组；拟入组病例数:共60例。当前43页，总共60页。研究目的:评价多吉美治疗中国人晚期肾细胞癌的有效性和安全性；疗效观察指标：无进展生存期（PFS）总生存期（OS）总有效率（ORR）临床受益率（DCR）

研究设计当前44页，总共60页。入选标准经组织学或细胞学证实，无法切除和/或转移的肾细胞癌；有单径可测量病灶；ECOG评分0、1或2；年龄>18岁；预期生存期至少12周；距上次抗肿瘤治疗结束或大手术时间超过4周；肝肾功能：总胆红素<2倍ULN，ALT/AST<2.5倍ULN（有肝转移时<5倍ULN）；肌酐<2倍ULN；淀粉酶<1.5倍ULN；脂肪酶<1.5倍ULN；PT，INR，PTT<1.5倍ULN；签署知情同意；生育期患者采取有效的避孕措施。当前45页，总共60页。

排除标准既往或同时伴有其它恶性肿瘤，除外宫颈原位癌、已充分治疗的皮肤基底细胞癌、浅表的膀胱肿瘤（Ta、Tis和T1）或已治愈3年以上的其它恶性肿瘤；心律失常需要接受抗心律失常治疗（-阻断剂或地高辛除外），症状性冠状动脉疾病或心肌局部缺血（最近6个月内的心肌梗塞）或充血性心力衰竭超过NYHAII级；严重的活动性细菌性或真菌性感染（超过NCI-CTC2级，第3版）；已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；或者慢性乙型或丙型肝炎感染并正在接受干扰素治疗者；已知或可疑的脑转移；有出血史或出血体质的患者。当前46页，总共60页。排除标准需药物治疗（例如抗癫痫药）的癫痫患者；已知对研究药物成分过敏者；有异体器官移植史；任何不稳定的状况或可能危及患者安全性以及依从性的情况；妊娠或哺乳的患者；入组前4个月内接受过骨髓移植或干细胞解救；入组前30天内用过抗血管生成的药物或肾素-血管紧张素旁路系或促红细胞生成因子的药物；入组前3周内曾用过集落刺激因子；研究期间需使用治疗指数很窄的药物，包括：华法林、苯妥英、奎尼丁、卡马西平、苯巴比妥、环孢菌素以及地高辛。当前47页，总共60页。治疗方法

治疗方法：-

400mg（2片×200mg),po，Bid；-连续给药；-空腹或与含中等量的脂肪饮食同时服用。治疗周期的划分:-每4周为一周期。治疗期间的访视计划：-一般安全性访视：每4周一次；-实验室指标检查：每8周一次；-肿瘤评估：每8周一次。当前48页，总共60页。

允许的合并用药和治疗患者可以接受最佳支持治疗；治疗期间患者可以接受双膦酸盐预防性治疗或治疗骨转移；允许使用姑息性放疗来控制局部疼痛：1)研究者认为肿瘤没有进展；2)照射范围没有超过患者骨髓的10%；3)靶病灶不得处于放射范围内。

允许长期给予促红细胞生成素治疗，条件是：在开始研究前2个月内或者在研究过程中没有进行过剂量调整。

当前49页，总共60页。终止治疗的标准

发生不良事件，研究者认为需要终止使用研究药物；肿瘤进展，除非研究者判定（在与申办者的协商下）应该继续用研究药物治疗；患者或法律监护人/亲属要求停止治疗；患者死亡；申办者的特殊要求；怀孕。当前50页，总共60页。剂量调整

如果发生药物相关的毒性，可以进行剂量调整或治疗中断；所有剂量调整都应根据预先设定的剂量水平进行Doselevel1:400mg(2x200mg)poBid;Doselevel2:400mg(2x200mg)podaily;Doselevel3:400mg(2x200mg)poeverytwoday;研究者可以根据自己的判断重新将剂量调整回400mgpoBid.当前51页，总共60页。

研究进度

2006年4月开始数据分析截止日期:2006.10.30共入组55例

N(%)入组病例数55中位用药时间(天)89(6-195)完成周期数＜１1246

10＊4538

26

10可评价疗效人群38安全性分析人群46＊１例在服药８天后因不良反应出组当前52页，总共60页。

可评价病例一般资料(1)(n=46)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

指标描述──────────────────────

中位年龄(岁)52.5(23-87)60-696≥709

性别男35(76.1%)

女11(23.94%)

合计46ECOG行为能力状态

012(26.1%)

128(60.8%)

26(13.4%)

合计46

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━当前53页，总共60页。可评价病例一般资料(2)(n=46)指标描述组织学透明细胞癌颗粒细胞癌其他类型既往肾切除是否36(78.3%)7(15.2%)3(6.5%)

45(97.8%)1(2.2%)既往系统治疗是否43(93.5%)3(6.5%)当前54页，总共60页。

药物减量和终止治疗

药物减量:共9例(19.5%)高血压:3例手足综合征:3例高血压+手足综合征:2例皮疹,发热:1例

因不良反应终止治疗:2例(4.3％）

过敏反应:1例手足综合征,全身不适:1例

当前55页，总共60页。客观疗效评价(RECIST标准)

第2周期(8周)结束时，可评价疗效病例数:N=38例数(%)总计38CR0PR5(13.1%)*SD28(73.7%)DCR33(86.8%)注：*４例PR病例的疗效已经确认，１例有待４