CRRT时药代动力学课件

CBP的药代动力学

及药物调整CompanyLogo目录CRRT患者药代动力学改变1CRRT药物清除的影响因素2CRRT时药物清除的评估3CRRT时药物清除的调整4CompanyLogo目录CRRT患者药代动力学改变1CRRT药物清除的影响因素2CRRT时药物清除的评估3CRRT时药物清除的调整4CompanyLogo危重病患者的临床特点病情重而复杂，变化迅速常伴血流动力学的改变常伴多脏器功能不全（肾、肝、心、肺等）常伴内环境严重紊乱CompanyLogo药代动力学定义是研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程的学科。是机体对药物的处理过程CompanyLogoCRRT患者药代动力学改变用药种类多，相互作用复杂疾病影响药物代谢动力学CRRT影响药物代谢动力学CompanyLogo研究现状研究不多病例数少CRRT标准不一患者病理生理状态不同CompanyLogo正常人药代动力学存在个体差异CRRT患者药代动力学的个体差异更大准确预测危重患者的药代动力学可能只是一个梦想CompanyLogo目录CRRT患者药代动力学改变1CRRT药物清除的影响因素2CRRT时药物清除的评估3CRRT时药物清除的调整4CompanyLogo一药物性质清除率表观分布容积半衰期蛋白结合率药物电荷分子量药物筛选系数CompanyLogo清除率清除率（clearance,CL）

机体在单位时间内清除药物的血浆容量，也就是单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。CompanyLogo药物的清除途径体内清除：肾、肝、胆道等体外清除：滤过、透析、灌流、置换等CompanyLogo清除率（clearance,CL）

药物维持剂量＝清除率×目标血浆浓度 ×给药间隔

＝ml/min×

mg/ml

×

minCRRT影响药物代谢因素表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,Vd）当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血药浓度在体内分布时所需的体液容积Vd＝体内药物总量血浆药物浓度CompanyLogo表观分布容积意义负荷剂量＝Vd×血浆药物浓度估计药物分布范围Vd高代表药物组织结合率高，清除率就低。药物Vd≤1L/kg易清除，≥2L/kg难以清除。CompanyLogo危重患者表观分布容积改变危重患者实际Vd与理论上Vd不同存在个体间和个体内差异重症患者万古霉素、大部分β内酰胺类抗生素Vd与正常人相似，但氨基糖苷类Vd可增加25%。CompanyLogo半衰期半衰期（halflife,t1/2）血浆药物浓度下降一半所需要的时间可以预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间和停药后药物从体内清除所需要的时间半衰期取决于药物清除率和分布容积

t1/2=0.693×Vd/CLCompanyLogo蛋白结合率蛋白结合率（proteinbinding,PB）游离型药物结合型药物游离型药物具有生物活性结合型药物不能跨膜转运CompanyLogo危重患者蛋白结合率改变酸中毒、发热游离脂肪酸增多低蛋白血症α1-酸性糖蛋白增多尿毒症毒素、高胆红素血症其他药物影响CompanyLogo筛选系数筛选系数（sievingcoefficients,S）S＝滤出液药物浓度血浆药物浓度S≈1－PBCompanyLogo弥散对流吸附500500050000分子量CompanyLogo不同抗生素的分子量CompanyLogo分子量小分子易以弥散方式通过透析膜孔，药物清除与分子大小成反比大分子常以对流通过，除非其分子量超过膜孔大小，否则清除与超滤率相关多数药物的分子量小于500Da，很少大于1500Da高通量膜及延长透析时间可改善较大分子清除CompanyLogo二净化方式及透析器血液净化原理对流弥散吸附弥散对流吸附500500050000CompanyLogo透析器的性质包括膜的孔径、超滤系数、表面积是影响药物清除的几个主要因素之一。超滤系数高及孔径大的膜可通过对流方式清除更多分子量较大的药物。不同的滤器其吸附的能力不同吸附有一个饱和过程，它对药物清除的多少取决于更换滤器的频率。通常滤器使用18－24小时就没什么吸附作用了。CompanyLogo三患者自身的影响多种因素可改变血浆蛋白结合率不同的疾病也会改变药物的Vd、筛选系数、超滤率等CompanyLogo目录CRRT患者药代动力学改变1CRRT药物清除的影响因素2CRRT时药物清除的评估3CRRT时药物清除的调整4CompanyLogo血液滤过时体外药物清除的评估血液滤过以对流方式清除药物后稀释法药物清除率（ml/min） ＝超滤率（ml/min）×（1－蛋白结合率）前稀释法药物清除率（ml/min）＝超滤率（ml/min）×（1－蛋白结合率）×血流量/（血流量＋置换液流量）CompanyLogo血液透析时体外药物清除的评估血液透析以弥散方式清除药物弥散时间足够，大小分子药物清除率相等，均为透析液流量透析液流量增加，不同分子量药物清除区别明显（分子量依赖）连续性血液透析时，透析液流量相对较低，不同分子量的药物清除率差异小CompanyLogo血液透析时体外药物清除的评估透析饱和度（Sd）：表示通过弥散清除的能力Sd＝透析液药物浓度血浆药物浓度CompanyLogo影响Sd的因素PB改变药物-透析膜相互作用药物分子量膜孔径、厚度、面积CVVHD时，透析液流量<<<血流量，Sd≈（1－PB）CompanyLogo目录CRRT患者药代动力学改变1CRRT药物清除的影响因素2CRRT时药物清除的评估3CRRT时药物清除的调整4CompanyLogoCRRT药物剂量调整原则根据药效动力学调整根据血药浓度调整利用现有研究资料调整根据CRRT药物清除量调整CompanyLogo根据药效动力学调整

血管活性药物镇静、镇痛、肌松药物胰岛素、抗凝药物……CompanyLogo根据血药浓度调整

对治疗指数低的药物，如强心苷、抗心律失常药、抗惊厥药、茶碱等药物尤为必要给予药物剂量＝

（理想血药浓度－实际血药浓度）×表观容积分布×体重

CompanyLogo利用现有研究资料调整

最容易的方法：以尿素清除率为基点计算标准HD清除率180ml/min，4hCRRT清除率30ml/min，24hCRRT与HD的清除机制不同，CRRT治疗患者药代动力学个体差异更大借鉴，不能完全照搬CompanyLogo根据CRRT药物清除量调整

参考现有文献研究有限绝大多数为小样本资料CRRT参数未作很好界定在具体应用时必须考虑患者的病理生理及CRRT的差异CompanyLogoCRRT药物剂量调整原则负荷量取决于Vd，无需调整肾功能不全时，以肾脏清除为主的药物在给予维持量时，应根据肾脏对药物清除的减少进行调整。肾脏对药物的清除能否被体外清除代偿，取决于药物体外清除率。体外清除率可以通过相关公式计算，也可查阅有关文献药物剂量调整可以通过改变给药剂量或给药间隔CompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.万古霉素中等大小分子量肾功能不全时半衰期明显延长常规间歇透析不被清除CVVH、CVVHD、CVVHDF都可以清除CompanyLogo万古霉素三乙酸纤维素透析器进行高通量血透时，万古霉素能很好清除推荐：负荷剂量1g

维持剂量0.5g每次HEHD后JMedAssocThai.2006Jul;89(7):986-91CompanyLogo万古霉素IntensiveCareMed(1999)25:1100±1104负荷剂量：15±20mg/kg维持剂量：250-500mgq12h万古霉素750mgq12HClCVVHDF:76±16.5%为达到15mg/L的稳态浓度，推荐剂量为450mgq12hBrJClinPharmaco58:3259–268CompanyLogo万古霉素CompanyLogo万古霉素负荷剂量：15mg/kg维持剂量：0.25-0.5q12h高通量时：0.5q6h建议监测血药浓度ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038ABC替考拉宁400mgqdA:200mgq48hB:200mgq48hC:400mgq24hCAVH清除替考拉宁低CAVH时替考拉宁用量同肾损害时用量CompanyLogo替考拉宁无尿CRRT患者的CLCRRT与健康志愿者的CL相当或略高负荷量：6mg/kg3-4剂维持量：3-6mg/kgｑ24ｈ对低蛋白，高通量，残余肾功能者，需加大剂量有必要监测血药浓度ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038CompanyLogo利奈唑胺分子量331D蛋白结合率31%Vd40-50L65%在肝脏代谢30%在尿中以原形排泄CompanyLogo利奈唑胺利奈唑胺及其二种代谢产物都可通过透析清除利奈唑胺给药后3小时开始透析，在大约3小时的透析期内约30％的剂量可清除利奈唑胺应在血透结束后给药。CompanyLogo利奈唑胺CRRT推荐剂量：600mgq12h高通量，后稀释时，可增加到600mgq8hCompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.伊米配能/西司他丁70%伊米配能以原形从尿中排泄肾功能不全时，西司他丁蓄积比伊米配能明显肝功能不全时，西司他丁易蓄积CompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.伊米配能/西司他丁CRRT时，为使伊米配能血药浓度达2mg/L，建议500mgq12h或500mgq8h如MIC≥4mg/L，给予500mgq6hCompanyLogo美罗培南CLcr(ml/min)CLCRRT

t½(h)95.93.6%1.51

23.522%2.731.129%3.72ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038CompanyLogo美罗培南肾功能状态Cmin给药方法anephric

>4mg/L0.5q6h-q8hmoderateresidualrenalfunction

>2mg/L0.5q6hPresevered

renalfunction

<1mg/L2gq8hClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038CompanyLogo美罗培南推荐剂量CRRT时美罗培南起始剂量：0.5q6h-q8h对残余肾功能的患者：1gq4-6h必要时进行血药浓度监测ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038CompanyLogo美罗培南CRRT时美罗培南清除与肌酐清除率明显相关septicpatientsCL=6.63+0.064xCLcrpolytraumatizedpatientsCL=6.63+0.72xCLcrMIC≥4mg/L，推荐持续应用美罗培南MIC>8mg/L，对多发伤患者不推荐应用美罗培南ClinPharmacokinet.2008;47(3):173-80.CompanyLogoβ内酰胺酶抑制剂复合物哌拉西林-他唑巴坦氨苄西林-舒巴坦CompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.哌拉西林/他唑巴坦CRRT时，哌拉西林被清除，他唑巴坦较易蓄积。他唑巴坦蓄积造成的副作用尚不明确CRRT时，哌拉西林-他唑巴坦2g/0.25gq6hCVVHDorCVVHDF患者铜绿假单胞菌感染，可加量至3g/0.375gq6hCompanyLogo哌拉西林/他唑巴坦CLcr(ml/min)CLCRRT

t½(h)8.6737/62.5%7.8/7.925.212.7/35.4%4.2//13.1%2.6/5.0ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038CompanyLogo哌拉西林/他唑巴坦在适度的QUF/QD的CVVH或CVVHDF时，哌拉西林/他唑巴坦推荐剂量：4.0/0.5q8h在有残余肾功能时，特别是MIC在32-64mg/L时，推荐剂量：4.0/0.5q4hClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038CompanyLogo氨苄西林-舒巴坦CVVH3gq12hCVVHDorCVVHDF3gq8hCompanyLogo头孢菌素头孢他定头孢吡肟头孢曲松CompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.头孢菌素除了头孢曲松，头孢唑啉、头孢噻肟、头孢他定、头孢吡肟主要经肾脏排泄，肾功能不全易蓄积CVVHDorCVVHDF时，上述头孢菌素清除与Ccr30-50ml/min一致，而CVVH时清除较少CompanyLogo头孢他啶10%的蛋白结合率，低Vd，肾脏排泄CLCRRT与流量明显相关推荐剂量;0.25-0.75q12hCompanyLogo头孢吡肟16-19%的蛋白结合率，低Vd，肾脏排泄CRRT时，明显清除CVVH时，1-2gq12hCVVHD/CVVHDF时，2gq12h高通量时，尤其在有残余肾功能时，2gq8hClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038CompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.头孢曲松蛋白结合率高，部分通过肝脏代谢，胆道排泄CRRT时，头孢曲松清除与肾功能正常者一样，不需调整剂量2gq12-24对有残余肾功能，低白蛋白血症，高通量时应适度加大剂量CompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.氨曲南CVVH 1-2gq12hCVVHDorCVVHDF2gq12hCompanyLogo氟喹诺酮类环丙沙星左氧氟沙星莫西沙星CompanyLogo环丙沙星多途径清除，肾脏清除占50-60%，肝脏代谢占20%CRRT清除，CVVHDF>CVVHCVVH:400mgq24hCVVHDF:400mgq12h(肝功能正常时）ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038CompanyLogo左氧氟沙星大部分以原型经尿排泄，肾功能不全需调整剂量间隙血透不影响清除，血透后不需追加剂量CRRT显著清除，CVVHDF>CVVH负荷剂量：500mg维持剂量：250mgq24hOR500mgq48h高通量或残余肾功能：500mgq24hClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038CompanyLogo莫西沙星

CRRT时不需调整剂量：400mgq24hCompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.氨基糖苷类亲水性，低Vd，几乎全部肾脏清除危重症患者分布容积增加CRRT时清除大致相当于Ccr10-40ml/min建议监测血药浓度CompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.庆大霉素G+

菌：1mg/kg q24-36hG-

菌:负荷量3mg/kg，维持量2mg/kg

q24-48hCompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.妥布霉素G+菌：NotapplicableG-

菌：负荷量3mg/kg

维持量2mg/kg

q24-48hCompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.丁胺卡那G+

菌：NotapplicableG-

菌：负荷量10mg/kg

维持量7.5mg/kg

q24-48hCompanyLogo抗真菌类三唑类两性霉素B棘白菌素类CompanyLogoTrotmanRLetal,ClinInfectDis2005Oct;41(8):1159-66.氟康唑80%经肾排泄，肾功能不全需减量CVVHD和CVVHDF时氟康唑清除较快（≥肾功能正常者）CVVH 400mgq24hCVVHDorCVVHDF400~800mgq24hCompanyLogo氟康唑IntensiveCareMed(2003)29:1844–1848CHDF时氟康唑推荐剂量：500-600mgq12hCompany