NASIDs相关胃肠道损伤的PPI应用

NASIDs相关胃肠道损伤的PPI应用第1页/共63页一位NSAIDs使用者的遭遇澳籍华人，女性，73岁腹部不适2天，呕血、黑粪伴晕厥1天入院2年前诊断冠心病，每日服用阿司匹林100mg一周前回国，5天前拔牙后疼痛，服用扶他林片50mg，每日2次贫血貌，心率102次/分，Hb75g/L第2页/共63页诊断？NSAIDs相关溃疡第3页/共63页讨论的问题胃肠道损伤的流行病学胃肠道损伤的发病机制胃肠道损伤的危险因素胃肠道损伤的防治第4页/共63页消化性溃疡流行病学人群中约10%在其一生中患过消化性溃疡消化性溃疡在我国人群中的发病率尚无确切的流行病学调查资料占国内胃镜检查人群的10.33%～32.58%男性多于女性，其比例为2~5:1临床上十二指肠溃疡多于胃溃疡，两者之比约为3:1第5页/共63页1029例健康志愿者胃镜所见胃ZouDW.2009DDW第6页/共63页1029例健康志愿者胃镜所见PU占19.25%十二指肠ZouDW.2009DDW第7页/共63页溃疡出血的病死率病死率～10%ASGENationalSurvey1978-79第8页/共63页消化性溃疡病因变迁

近来研究发现：幽门螺杆菌(Hp)感染非甾体抗炎药(NSAID)

是消化性溃疡的最常见的病因。

95%以上的消化性溃疡与这两者有关。

KatoM,etal.PositionofNSAIDsincausalfactorsofpepticulcer.NipponRinsho.2007;65(10):1760-7.第9页/共63页阿司匹林于1889年三月六日获专利，于1899年由Bayer药业生产。FelixHoffmann阿司匹林面世第10页/共63页Non-steroidalanti-nflammatorydrugs(NSAIDs)全球处方量第一一亿五千万人药物不良反应明显占三分之一第11页/共63页阿斯匹林引起消化性溃疡DouthwaiteAH&LintottGAGastroscopicobservationoftheeffectofaspirinandcertainothersubstancesonstomach.Lancet1938;ii:1222-1225.第12页/共63页NSAIDs导致的胃肠道损害第13页/共63页NSAIDs

所致胃肠道损害deaths17,000107,000hospitalizations

1-1.5％GIulcercomplicationinpersonstaketraditionalNSAIDsgreatestclinicalimpact

TheanalysesfromUSALaineL.Gastroenterology,2001,120:594-606.第14页/共63页Hospitalisations/1000person-years152025303540455055606570758085+2015105025femalenon-usersmalenon-usersfemaleusersmaleusersAge(years)GutthannSP,etal.Epidemiology,1997,8:18-24.

NSAIDs所致GI副作用增加住院率第15页/共63页

1156例PU并发出血诱因分析魏绍华,李兆申等.第二军医大学学报1998第16页/共63页TramèrMRetal.Pain.2000;85:169-182.5名患者中有1人发生内窥镜下溃疡68名患者中有1人发生症状性溃疡145名患者中有1人发生出血性溃疡1200名患者中有1人死于出血性溃疡非选择性NSAIDs会导致严重后果第17页/共63页NSAID相关上消化道住院率及死亡率(美国)诊断病例数GI住院率住院病例数/年GI死亡率/年死亡病例数/年RA2,000,0001.3%26,0000.22%4400可能是RA3,000,0000.7%*21,0000.11%†3300OA8,000,0000.7%56,0000.11%†8800总数13,000,000103,00016,500*评估;†由GI住院率进行评估.；NSAID:非甾体抗炎药;GI:胃肠道;RA:类风湿性关节炎;OA:骨关节炎.Singh,Triadafilopoulos.JRheumatol.1999;26:18-24;Singhetal.ArchInternMed.1996;156:1530-1536.第18页/共63页Wheatleyetal.BMJ.1990:301:272;Lauetal.GastrointestEndosc.1998;47:AB87;Rockalletal.JRSocMed.1998;91:518-523;Lanasetal.AmJGastroenterol.2005;100:1685-1693.NSAID相关溃疡出血死亡率研究人数(N)总死亡数N(%)Wheatleyetal.1990134213(3.8)Lauetal.1998*25693268(4.7)Rockalletal.199832051234(11)Lanasetal.2005455129(5.3)*消化性溃疡出血超过5年第19页/共63页死亡(0.15~0.45%)严重的上消化道事件(1~1.5%)有临床表现的上消化道事件

(2~4.5%)内镜确诊的溃疡(15~30%)约10%的患者可能出现死亡消化不良:25-50%与并发症风险没有明确的联系NSAIDs相关的上消化道不良事件的风险分层Graham,AnnInternMed1993;119:257 Langmanetal,Lancet1994;343:1075Larkaietal,JClinGastroenterol1989;11:158 Silverstein,AnnInternMed1995;123:241Silversteinetal.JAMA2000 Bombardieretal.NEngJMed2000第20页/共63页㈠内源性前列腺素（PGs）缺乏前列腺素PGs生物合成减少花生四烯酸AA白三烯LTs的生成增多COXLOXNSAIDs的抑制作用炎症反应DigDisSci2002发生机制第21页/共63页㈡NSAIDs对黏膜的直接毒性作用NSAIDs多呈弱酸性,在胃内酸性环境下呈脂溶性非离子状态,自由弥散出入黏膜上皮细胞,造成细胞渗透性增加在细胞内接近中性的环境中,药物离解度增加,形成大量的H+,可直接产生细胞毒作用,干扰细胞代谢,导致细胞死亡,破坏上皮细胞层的完整性

NSAIDs也可在胃腔内形成大量的H+,与黏液层中的HCO3-作用,产生CO2,削弱黏液HCO3-对胃黏膜的保护屏障,使胃黏膜易于被H+、Hp及胃蛋白酶等侵袭性因子侵袭而遭受破坏

发生机制第22页/共63页㈢胃的高动力状态引发溃疡剂量的所有NSAIDs都可增加胃运动胃高动力状态会引起

微血管紊乱中性粒细胞和内皮细胞的相互作用增加粘膜血流暂时性减少粘膜对损伤的抵抗力降低阿托品可抑制胃高动力状态，抑制消炎痛诱导的胃损伤AlimentPharmacolTher2002发生机制第23页/共63页㈣中性粒细胞的作用中性粒细胞被趋化因子募集到损伤部位，参与炎症反应的放大过程中和中性粒细胞本身并不足以阻止损伤发生，但可以从整体上降低损伤的程度中性粒细胞浸润是继胃高动力状态之后的事件，并非损伤的始发因素Gut1999发生机制第24页/共63页1MasferreJL,etal.ProcNatlAcadSciUSA.1994April12;91(8):3228-32322.杨世杰主编.药理学.人民卫生出版社.2001.3.金有豫主编.药理学.人民卫生出版社.2001NSAIDs消化道损伤发生机制第25页/共63页NSAID相关的消化系统并发症的危险因素6.47.09.013.5015类固醇年龄>70岁没有溃疡并发症史抗凝剂大剂量使用NSAIDs使用多种NSAIDs有溃疡并发症史溃疡发生风险的比值比（OR）3.6SSRIs第26页/共63页老年患者更易感O.R.年龄（岁）HenryD,

Gastroenterol

1993644例病人与1268例对照研究2.03.04.2WomenO.R.5.4MenO.R.1.9第27页/共63页老年人更具危险性患关节炎的可能性大患其他内科疾病的可能性大使用多种药物可能性大

在西方国家65岁以上人群

1020%服用NSAIDs第28页/共63页Hp感染增加溃疡危险性%溃疡病人NSAID+Hp+NSAID+Hp-NSAID-Hp+NSAID-Hp-O.R.2.4O.R.2.1Huangetal.Lancet2001Meta-analysisof12studiesconsistingof1901patients第29页/共63页小剂量阿斯匹林更安全KellyJP,BMJ1996Multivariate相对危险度PlainEnteric-coatedBufferedUGIBleeding第30页/共63页传统NSAIDs与阿斯匹林的区别HpAspirinHp+AspirinHpNSAIDHp+NSAID3.3(1.7-6.4)3.3(1.7-6.4)8.9(2.6-30.8)23.0(8.4-63.0)11.9(3.1-46.1)13.3(4.4-40.0)11020Hawkey1997相对危险度第31页/共63页应用NSAIDs并发溃疡的危险因素年龄>60岁有消化性溃疡史大剂量或应用多种NSAIDs合并使用类固醇药物合并使用抗凝剂伴心血管病或肾病伴幽门螺杆菌感染AmJGastroenterol1998第32页/共63页减少NSAIDs相关溃疡的策略用非NSAID止痛药尽可能小剂量选择性COX-2抑制剂联合抗溃疡药物根除幽门螺杆菌第33页/共63页塞来昔布vs双氯芬酸:P=.002.天塞来昔布

100mgBid(n=545)安慰剂

(n=200)双氯芬酸

50mgBid(n=341);Tid(n=199)1816141210864203691215182124273033363942塞来昔布vs安慰剂:P=.422.上消化道耐受性复合终点发生率(%)1McKennaFetal.ClinExpRheumatol.2002;20:35-43.上消化道耐受性复合终点：消化不良、恶心、腹痛塞来昔布上消化道耐受性复合终点发生率较双氯芬酸降低37%治疗第6周时上消化道耐受性：塞来昔布明显优于双氯芬酸第34页/共63页优于非选择性NSAIDs

相对风险(95%CI)塞来昔布（200-400mg/d）和非选择性NSAIDs导致的上消化道不良事件比较1差于非选择性NSAIDs0.71(0.550.91)0.70(0.600.80)0.01.00.35(0.220.56)症状性溃疡/胃肠道出血1.250.750.500.25血红蛋白减少＞20g/L因胃肠道不耐受而停药1MooreRA,etal.

ArthritisResearch&Therapy2005,7:R644-R66531项荟萃分析：探讨塞来昔布治疗OA/RA不良事件的发生率。荟萃分析了2003年10月以前，全部关于塞来昔布治疗关节炎的随机、双盲、对照研究，共计31项。纳入患者39,605例，平均用药时间7个月。上消化道耐受性：塞来昔布明显优于非选择性NSAIDs第35页/共63页CLASS研究:COX-2svs传统NSAIDs联合或不联合阿司匹林上消化道溃疡并发症(%)P=0.09P=0.04P=0.92(NS)00.511.522.5总体人群未使用阿司匹林的人群使用阿司匹林的人群NSAIDs塞来昔布N=8059.CLASS=关节炎患者长期使用塞来昔布的安全性研究;NS=无显著性.Silversteinetal.

JAMA.2000;284:1247-1255.第36页/共63页COX-2选择性抑制及是否

会导致上消化道临床事件？COX-2,2型环氧酶;RR,相对风险;CI,置信区间.罗非昔布25mg与安慰剂对比的双盲、随机临床试验;随访时间:2.7年.LanasA,etal.Gastroenterology.

2007:152:490-97每100例患者-年的发病率RR,4.9

(95%CI,2.0–14.5)RR,3.8

(95%CI,0.7–37.4)16%使用小剂量阿司匹林15%使用PPIs平均年龄:59.4岁溃疡病史:7.2%幽门螺杆菌感染情况未知第37页/共63页1.GoldsteinJLetal.Presentedat:AmericanCollegeofRheumatology68thAnnualScientificMeeting;October17-21,2004;SanAntonio,Tex.AbstractL12.小肠损伤平均数（个/人）下消化道安全性，塞来昔布＞非选择性NSAIDs+PPI塞来昔布200mgBid(n=109)布洛芬800mgTid+奥美拉唑20mgQd(n=112)安慰剂(n=113)较布洛芬+奥美拉唑低71%1低71%健康志愿者服用塞来昔布2周，小肠损伤发生率408例健康志愿者参加的一项随机双盲、安慰剂对照的前瞻性研究。分别接受塞来昔布、布洛芬合用奥美拉唑、安慰剂治疗2周。比较各组间小肠粘膜损伤情况。P<.001P=0.914第38页/共63页预防ASA/NSAID诱发性

溃疡和并发症的效果胃溃疡十二指肠溃疡并发症米索前列醇已证实已证实已证实硫糖铝不确定不确定不确定H2RAs未证实已证实有效，但效果不如PPIsPPIs已证实已证实已证实第39页/共63页PPI对NSAID胃病高危人群的预防作用显著降低用NSAIDs6月后再出血率（4%vs.19%)

NewEngJMed2001显著降低用Aspirin1年后再出血率（2%vs.15%)

NewEngJMed2002质子泵阻滞剂(PPIs)的作用第40页/共63页1429H.pylori阴性受试者年龄>60岁或具有溃疡病史使用NSAID和COX-2抑制剂的

高风险患者行PPI联合治疗6个月中患者的溃疡发病率(%)†

P<.01vs安慰剂‡P<.001vs安慰剂†‡‡‡*NSAID,传统NSAID或COX-2选择性抑制剂

+ASA.ScheimanJ,etal.AmJGastroenterol.2006;101:1-10.第41页/共63页6个月的溃疡累计发生率ChanFK,etal.Gastroenterol.2004;127:1038-1043.

ChanFK,etal.NEnglJMed.2002;347:2104-2110.对有溃疡出血史的患者，COX-2抑制剂

或PPI+NSAID是否足够好？溃疡出血内镜下溃疡所有溃疡排除使用小剂量阿司匹林的患者5192421626323105101520253035%赛来昔布双氯芬酸+奥美拉唑第42页/共63页Hpylori阴性关节炎患者的溃疡出血的复发N=273，随机前，确认所有受试者都存在已治愈的溃疡并进行HP根除术。*P=0.0004;†P=0.004;埃索美拉唑+塞来昔布vs安慰剂+塞来昔布(对数秩检验).ChanFK,etal.Lancet2007:369:1621-26.12个月内溃疡再出血率

(%)*†第43页/共63页关节炎和风湿性关节炎患者使用塞来昔布与使用奥美拉唑联合双氯芬酸的比较研究（CONDOR）：一项随机性试验第44页/共63页有临床意义的上消化道/下消化道事件

(CSULGIE)的试验终点拓展了传统的“穿孔、梗阻和出血”(POB)试验终点包括下消化道事件（小肠/大肠），如：梗阻、穿孔、出血和有临床意义的失血有临床意义的失血是指：Hgb下降≥2g或Hct下降≥10%ChanFK,etal.JRheumatol.2010;37:167–174.第45页/共63页CONDOR研究:CSULGIE部分胃/十二指肠、小肠或大肠的出血胃出口梗阻胃/十二指肠、小肠或大肠的穿孔由消化系统疾患所致的或怀疑源于消化系统的有临床意义的贫血HgB下降≥20g/L,或者Hct下降≥10%原发部位未知的急性消化道出血ChanFK,etal.Lancet.2010;376(9,736):173–179.第46页/共63页试验人群需要NSAID的OA/RA患者消化系统高危风险心血管低危风险(未使用阿司匹林)*共入组了4484例受试者ChanFK,etal.JRheumatol.2010;37:167–174.OA-骨关节炎RA–风湿性关节炎第47页/共63页CONDOR研究:试验结果诸如穿孔和出血等消化系统并发症的发生率相对较低结果塞来昔布双氯芬酸+奥美拉唑包括怀疑的小肠出血在内的，部位不明的急性消化道出血10胃和十二指肠(GD)出血33胃出口梗阻00胃和十二指肠,小肠或大肠穿孔00小肠出血

00大肠出血11ChanFK,etal.Lancet.2010;376(9,736):173–179.第48页/共63页CONDOR研究:试验结果

结果塞来昔布双氯芬酸+奥美拉唑复合终点2081源于消化系统的有临床意义的贫血524怀疑源自消化系统的有临床意义的贫血，包括可能的小肠失血1053ChanFK,etal.Lancet.2010;376(9,736):173–179.第49页/共63页NSAIDs和心血管风险对于存在心血管疾病风险的患者，临床医生应该慎重使用COX-2选择性抑制剂可能存在“剂量反应”可能有“更加安全的”疗法没有证据显示阿司匹林能够消除心血管风险，但消化系统收益却明显消弱了部分非选择性NSAIDs也有可能增加心血管风险缺乏适当的研究萘普生明显是个例外对于任何药物，都需要权衡其的潜在风险和收益第50页/共63页综合分析，不同组合，相互兼顾溃疡危险低溃疡危险中溃疡危险高心血管危险低最低剂量NSAIDsCOX-2i或NSAIDs+PPICOX-2i+PPI心血管危险高ASA+奈普生+PPIASA+奈普生+PPIASA+PPI无NSAIDs无COX-2iChanFKL,APDW2007NSAIDs选择的原则第51页/共63页小剂量ASA预防CV疾患的收益和风险‘对于二级预防，抗血小板治疗的收益明显大于风险’‘对于以往未患病人群进行的初级预防来说，阿司匹林可以降低梗塞事件，但净收益尚不明确。这种收益需要与其导致的出血风险进行权衡’AntithromboticTrialists’Collaboration.Lancet2009;373:1849-60

ASA=乙酰水杨酸;CV=心脑血管第52页/共63页使用小剂量ASA的高危患者

行PPI治疗能够降低再出血风险*p=0.008

LaiKC,etal.NEnglJMed2002;346:20331年内溃疡并发症的再复发率

(%)14.81.6*ASA+兰索拉唑30mgASA+安慰剂20142160184681012n=61n=62第53页/共63页ASA+埃索美拉唑能够

有效阻止溃疡出血的复发Chanetal.NEnglJMed.2005;352:238-44ASA+埃索美拉唑氯吡格雷p=0.001(95%CI,0–2.0)(95%CI,4.1–13.1)8.60.710426012个月内上消化道出血的复发率

(%)8N=161N=159第54页/共63页OBERON研究:服用小剂量阿司匹林的病人

使用埃索美拉唑预防消化性溃疡目的：对于存在溃疡风险且服用小剂量阿司匹林的患者，评价埃索美拉唑（20或40mg/d）与安慰剂相比是否能够降低消化性溃疡的发病率研究设计：国际性、随机、盲态、平行、安慰剂对照试验入组标准