MRSA感染治疗的问题和对策

MRSA感染治疗的问题和对策第1页/共65页

金葡菌耐药的变迁金葡菌青霉素1940s青霉素耐药金葡菌1950s甲氧西林1959甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)1960s，1970s万古霉素200620021990s万古霉素耐药肠球菌(VRE)1997万古霉素耐药金葡菌(VRSA)斯沃利奈唑胺万古霉素耐(药)量(MBC/MIC)万古霉素中耐金葡菌(VISA)2000第2页/共65页McDonaldLC.ClinInfectDis.2006;42:S65-S71.医院获得性感染社区获得性感染Penicillinase-producingSaureus02550751001940196019802000YearResistantisolates(%)Methicillin-resistantSaureus02550751001940196019802000YearResistantisolates(%)耐药金葡菌的发展医院获得性感染中见到的抗生素耐药金葡菌的发展也可见于社区获得性感染，两者有相似的趋势第3页/共65页HCA感染和HA感染的病原学相似KollefM,etal.Chest.2005;128:3854-3862.ShorrAF,etal.CritCareMed.2006;34:2588-2595.Siegman-IgraYS,etal.ClinInfectDis.2002;34:1431-1439.肺炎1菌血症2菌血症3HA(n=835)HCA(n=988)HA(n=468)HCA(n=3705)HA(n=370)bHCAa

(n=234)bMSSA(%)26212018811MRSA(%)232710864肺炎链球菌(%)362527假单胞菌属

(%)18253395克雷伯菌属

(%)7866159埃希氏菌属

(%)557201124MRSA=methicillin-resistantStaphylococcusaureus;MSSA=methicillin-susceptibleSaureus;HA=hospital-acquired;HCA=healthcare-associated;CA=community-acquired.第4页/共65页MRSA感染的危害MRSA感染可能增加死亡风险1增加患病率2,3延长住院时间2,3增加住院费用1,2,41.RubinRJ,etal.EmergInfectDis.1999;5:9-17.2.CarbonC.JAntimicrobChemother.1999;44(supplA):31-36.3.TheBrooklynAntibioticResistanceTaskForce.InfectControlHospEpidemiol.2002;23:106-108.4.AbramsonMAetal.InfectControlHospEpidemiol.1999;20:408-411.5.CosgroveSE

etal.ClinInfectDis.2003;36:53-59.死亡率相关性比较5：

MRSAvsMSSA比值比研究MSSA:methicillin-sensitivestaphylococcusaureus第5页/共65页不恰当抗菌治疗的相关因素出现，或先前暴露于，耐药菌感染1,2先前使用抗生素3,4先前使用侵袭性装置1长期住ICU(重症监护室)4,5与治疗失败有关的因素抗菌治疗的始较迟2较迟开始充分的治疗病原菌对初始治疗选用的抗菌药耐药,例如:MRSA1,3,5耐药革兰阴性菌1,3,5念珠菌属11.IbrahimEH,etal.Chest.2000;118:146-155.2.HyleEP,etal.ArchInternMed.2005;165:1375-1380.3.KollefMH,etal.Chest.1999;115:462-474.4.

KollefMH,etal.CritCareMed.2000;28:3456-3464.5.PatersonDL,RiceLB.ClinInfectDis.2003;36:1006-1012.第6页/共65页1.IbrahimEH,etal.Chest.2000;118:146-155.2.VallesJ,etal.Chest.2003;123:1615-1624.3.KhatibR,etal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2006;25:181-185.

4.TeixeiraPJZ,etal.JHospInfect.2007;65:361-367.5.TheAmericanThoracicSocietyandtheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.a

研究使用了名词“不充分治疗”01020304050607080菌血症社区获得性-菌血症金葡菌菌血症呼吸机相关肺炎病死率(患者%)正确的抗菌治疗不恰当的抗菌治疗P<.0011a3P<.05P=.0224aP=.02不恰当的初始经验性抗菌治疗的影响不恰当初始治疗使死亡率上升研究显示，不恰当治疗是病死率高的重要独立危险因素1-4不恰当初始治疗定义为：分离到的病原菌对所使用的药物不敏感5第7页/共65页1.LodiseTP,etal.ClinInfectDis.2003;36:1418-1423.2.IreguiMI,etal.Chest.2002;122:262-268.051015202530354045菌血症1

呼吸机相关肺炎2病死率(患者的%)早期治疗延误治疗P=.05P<.01金葡菌延误正确的抗菌治疗导致病死率上升第8页/共65页优化初始抗菌治疗1.KollefMH.Drugs2003;63(20):2157-2168.2.TheAmericanThoracicSocietyandtheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.初始治疗常为经验性，需要覆盖所有常见病原菌1对抗菌药耐药的危险因素和当地抗菌谱的了解可改进治疗方案正确的抗菌治疗包含了对病原菌有效的药物2常推荐广谱抗菌治疗或联合用药不应延误充分的经验治疗2第9页/共65页铜绿假单胞菌MRSA不动杆菌属KollefMHClinicalInfDiseases31Suppl4:131-8,Sept2000VAP致病菌与经验性抗生素治疗错误的比例第10页/共65页抗MRSA治疗的几个临床问题经验性治疗还是靶向治疗？经验性治疗的指征是什么？利奈唑胺临床试验结果的解读临床如何实践MRSA防控？第11页/共65页经验性抗菌治疗不是个人经验或用药习惯基本参考依据病原菌的分布频率某类病原菌感染的危险因素当地药敏资料指南推荐第12页/共65页Table1-PathogensAssociatedWithHAP(n=194)Pathogensn%ofPneumonias%ofAllIsolatesSaureus443823Acinetobacterbaumannii292515Pseudomonasaeruginosa221911Hemophilusinfluenzae16148Serratiamarcescens13117Enterobactercloacae12106Klebsiellapneumoniae11106Enterobacteraerogenes1095Klebsiellaoxytoca874Streptococcuspneumoniae764Escherichiacoli543Citrobacterfreundii221Proteusmirabilis221Pseudomonasfluorescens221Stenotrophomonasmaltophilia221Streptococcusβ-hemolytic221Otherbacteria*764*OneisolateeachofEnterobacterasburiae,Morganellamorganii,Proteusvulgaris,Coagulase-negativeStaphylococcus,Eikenellacorrodens,Enterococcusfaecium,andBurkholderiacepacia.CHEST2006;130:787-793第13页/共65页G-菌株对哌拉西林-他唑巴坦的敏感性：肺炎起病时间的影响菌株数目对哌拉西林-他唑巴坦敏感对哌拉西林-他唑巴坦不敏感肺炎确诊时的住院天数第14页/共65页Table5-含阿米卡星或环丙沙星方案对迟发院内获得性肺炎的活性

方案肺炎事件(n=76)*肺炎菌株

(n=120)△哌拉西林-三唑巴坦，万古霉素，阿米卡星

71(93)115(96)头孢吡肟，万古霉素，阿米卡星

71(93)115(96)哌拉西林-三唑巴坦，万古霉素，环丙沙星

53(70)95(79)头孢吡肟，万古霉素，环丙沙星

53(70)96(80)*所有病菌至少对方案中的一种抗生素敏感的事件数目（百分比）

.△至少对方案中的一种抗生素敏感的菌株数目（百分比）第15页/共65页成人院内获得性肺炎的治疗开始治疗前取下呼吸道分泌物行定量培养和镜检（等待病原学报告期间不应延误初始治疗）评估危险因素，开始治疗住院<5天，无MDR病原菌感染的危险住院5-9天，伴MDR病原菌感染的危险住院≥10天头孢三嗪每天1or2g或莫西沙星每天400mg或氨苄青霉素/舒巴克坦1.5-3gq6h万古霉素＋（以下二选一）头孢吡肟2gq12h或哌啦西林-他唑巴坦4.5gq6h万古霉素＋阿米卡星＋（以下二选一）头孢吡肟2gq12h或哌啦西林-他唑巴坦4.5gq6h第16页/共65页MRSA的发生率与三代头孢使用量的关系第17页/共65页HA-MRSA当地检出率高有MRSA感染或定植病史与感染患者有密切接触长期住院生活在护理院侵袭性治疗透析插管肠道营养近期使用抗生素CA-MRSA当地检出率高有MRSA感染或定植病史与感染患者有密切接触群聚/不健康的生活方式监狱军营免疫功能地下某些体育运动共用器械/毛巾吸毒1.MRSAInfection.MayoC2007.Availabeat:/health/mrsa/DS00735/DSECTION=4.2.GraffunderEM,VeneziaRA.JAntimicrobChemother.2002;49:999-1005.3.SafdarN,MakiDG.AnnInternMed.2002;136:834-844.4.MoranGJ,etal.NEnglJMed.2006;355:666-74.MRSA感染的危险因素第18页/共65页经验性治疗:晚发或存在MDR病原菌感染

----ATS/IDSA治疗指南（2005）可能的病原菌联合抗菌治疗MDR病原菌有抗假单胞菌活性的头孢菌素(头孢吡肟，头孢他定)铜绿假单胞菌或肺炎克雷伯菌(ESBL阳性)有抗假单胞菌活性的碳青霉烯类(亚胺培南或美罗培南)不动杆菌或β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂(哌拉西林-舒巴坦)＋有抗绿脓杆菌活性的氟喹诺酮类(环丙沙星或左氧氟沙星)或氨基糖苷类(阿米卡星，庆大霉素或妥布霉素)＋甲氧西林耐药金葡菌

(MRSA)利奈唑胺或万古霉素*嗜肺军团菌*万古霉素的谷浓度必须达到：15-20µg/mL第19页/共65页肺炎(包括VAP)需要覆盖MRSA的考虑流感、糖尿病、颅脑外伤、肾衰、昏迷并发肺炎已接受长疗程SCs,FQs治疗已接受多种抗GNB治疗不效所在社区流行MRSA吸毒者MV>7d气管插管患者下呼吸道分泌物涂片见GPC第20页/共65页观点之一MRSA流行病学的新变化，临床上必须高度重视，采取积极态度并发展新技术，以期早期诊断。不能因为等待病原学诊断而延误及时的初始经验性治疗，需要提倡和确立：首先结合疾病和高危因素给予经验性治疗在获得病原学证据后予以靶向治疗第21页/共65页抗MRSA治疗的几个临床问题经验性治疗还是靶向治疗？经验性治疗的指征是什么？利奈唑胺临床试验结果的解读临床如何实践MRSA防控？第22页/共65页具有抗MRSA活性的药物包括:部分药物的局限包括：出现耐药，敏感性改变抑菌作用，而不是杀菌作用部分组织中的穿透性或活性较低(例如,肺部)副作用/毒性万古霉素利奈唑胺达托霉素替加环素TMP-SMXDrewRH.Pharmacotherapy.2007;27:227-249.TMP-SMX=甲氧苄啶-磺胺甲恶唑克林霉素治疗MRSA感染第23页/共65页美国每百万张病床万古霉素使用量为8.0吨35%用于预防32%用于经验治疗33%用于感染症治疗我国临床广泛使用的糖肽类抗生素主要有万古霉素去甲万古霉素替考拉宁全球万古霉素使用量逐年增加/news/news/show.php?id=57612世界每年万古霉素的需求量总计约20～25吨美国、法国、意大利、英国等国家使用万古霉素的现状DonaldP.LevineClinicalInfectiousDiseases2006;42:S5–12第24页/共65页争议：渐渐过时论（Obsolescence）“MICCREEP”（MIC漂移）敏感范围的上界(≤2ug/ml)出现治疗失败组织穿透力差增加剂量以克服其不足的努力会涉及安全性和有效性第25页/共65页万古霉素的肺组织药物浓度远低于血清浓度给药后采样时间平均浓度肺组织浓度/血清浓度血清浓度(mg/L)肺组织浓度(mg/kg)1小时40.589.610.242小时20.045.710.293-4小时12.304.170.356小时6.872.440.3612小时6.742.770.412.Mcrucianietal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.1996;38:865-869.一项对万古霉素*在30例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果显示*万古霉素单剂量1g,静脉滴注1h第26页/共65页Cruciani

Metal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.1996;38:865-869.一项对万古霉素(单剂量1g,静脉滴注1h)在30例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果给药后时间(小时)平均浓度(g/L或mg/Kg)肺上皮细胞衬液浓度血清浓度金葡菌MIC904ug/mL万古霉素的肺组织浓度远低于对金葡菌MIC90值第27页/共65页斯沃®在肺上皮细胞衬液中具有很高浓度一项前瞻性，开放性研究比较斯沃®在25名健康受试者肺组织中达稳态时肺上皮衬液/血浆浓度研究结果3.ConteJEJretal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:1475-1480.给药后采样时间平均浓度ELF/血浆浓度血浆浓度(ug/ml)ELF(ug/ml)4小时15.5±4.964.3±33.14.158小时8.9±3.231.4±33.03.5312小时10.2±2.324.3±13.32.3824小时1.8±0.67.6±6.04.2248小时0.2±0.20.7±0.83.50*口服斯沃600mg，每12小时一次，共给药5剂第28页/共65页斯沃在肺上皮衬液浓度远高于

金黄色葡萄球菌MIC90ConteJEJretal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:1475-1480.给药后时间(小时)肺上皮衬液浓度血浆浓度平均浓度(ug/mL)金葡菌MIC904ug/mL一项由25名健康志愿者参加的前瞻性、开放性研究，给予斯沃600mg，po，q12h,给药5次后测定受试者血浆及肺上皮衬液中药物浓度第29页/共65页斯沃与对照药比较治疗G+菌感染荟萃分析研究试验设计人群对照组肺炎菌血症SSTICepedaetal(2004)双盲、多中心√√替考拉宁Wilcoxetal(2004)多中心√√√替考拉宁Kaplanetal(2003)多中心√√√万古霉素Wunderinketal(2003)双盲、多中心√万古霉素Sanpedroetal(2002)多中心√√头孢菌素Stevensetal(2002)多中心√√√万古霉素Rubinsteinetal(2001)双盲、多中心√万古霉素Sharpeetal(2005)标准√万古霉素Weigeltetal(2005)多中心√万古霉素Lipskyetal(2004)多中心√阿莫西林+克拉维酸Wibleetal(2003)单盲、多中心√头孢菌素Stevensetal(2000)双盲、多中心√双氯西林第30页/共65页44篇(筛选文献)

32篇(可能有关RCTs试验)18篇(清晰可评估试验)14篇(可能适当RCTs试验)12篇(采用Meta-分析RCTs试验)12篇剔除

14篇剔除8篇斯沃药代动力学研究6篇住院时间及经济学研究4篇剔除Meta-分析部分符合要求的

RCTs试验

2篇剔除1篇来自俄罗斯1篇关于有/无中性粒细胞减少症的癌症患者试验FalagasMEetal.LancetInfectDis.2008;8:53-66.RCTs试验筛选流程图数据来源于1995年1月-2005年12月发表在PubMed文献、近期期刊报道及Cochrane图书馆RCTs试验资料库对12个RCTs*试验采用Meta-分析法，比较斯沃和糖肽类/β-内酰胺类抗菌药治疗6093例G+球菌感染患者的临床疗效试验设计*RCTs：随机对照试验第31页/共65页斯沃对金葡菌清除率显著优于对照组0.010.1110100Kaplanetal(2003)1.00(0.16-6.44)Lipskyetal(2004)1.18(0.56-2.47)Rubinsteinetal(2001)0.83(0.29-2.41)Sanpedroetal(2002)2.77(0.44-17.46)Sharpeetal(2005)8.83(1.01-76.96)Stevensetal(2000)1.95(0.79-4.81)Weigeitetal(2005)2.84(1.79-4.52)合计1.81(1.40-2.34)偏向斯沃偏向对照组Wibleetal(2003)1.08(0.49-2.37)P＜0.0001Wundrrinketal(2003)1.51(0.72-3.17)Wilcoxetal(2004)1.65(0.74-3.70)FalagasMEetal.LancetInfectDis.2008;8:53-66.第32页/共65页SSTI1.67(1.31-2.12)菌血症2.07(1.13-3.78)0.010.1110100偏向斯沃偏向对照组P＜0.0001P＝0.02斯沃治疗G+菌感染临床疗效评价专家指出：斯沃治疗G+SSTI临床疗效显著优于对照组斯沃治疗G+菌血症临床疗效显著优于对照组斯沃治疗G+肺炎临床疗效与对照组相当FalagasMEetal.LancetInfectDis.2008;8:53-66.肺炎1.03(0.75-1.41)第33页/共65页0.010.11101001.53(0.32-7.32)Lipskyetal(2004)1.75(1.01-3.02)Sharpeetal(2005)37.92(4.55-316.02)Stevensetal(2000)1.29(0.8.-2.09)Stevensetal(2002)1.40(0.44-4.47)Weigeltetal(2005)1.79(1.08-2.97)Wibleetal(2003)1.12(0.79-5.41)合计1.67(1.31-2.12)偏向斯沃偏向对照组Kaplanetal(2003)Wilcoxetal(2004)2.07(0.79-5.41)0.0011000斯沃治疗SSTI临床疗效显著优于对照组FalagasMEetal.LancetInfectDis.2008;8:53-66.P＜0.0001第34页/共65页0.010.1110100Cepedaetal(2004)1.73(0.47-0.39)Kaplanetal(2003)1.66(0.52-5.26)Sanpedroetal(2002)6.30(1.16-34.26)Stevensetal(2002)0.64(0.12-3.53)Wilcoxetal(2004)3.25(0.82-12.88)合计1.03(0.75-1.41)偏向斯沃偏向对照组斯沃治疗菌血症临床疗效显著优于对照组FalagasMEetal.LancetInfectDis.2008;8:53-66.P＝0.02第35页/共65页0.010.11101001.03(0.75-1.41)偏向斯沃偏向对照组FalagasMEetal.LancetInfectDis.2008;8:53-66.治疗G+肺炎，斯沃与对照组比较治疗G+肺炎，斯沃与对照组疗效相当。作者指出：本荟萃分析没有对不同的G＋做亚组分析疗效，但有2篇被2005ATS指南引用的回顾性研究对G＋进行更深入的亚组分析，提示利奈唑胺对MRSA所致的院内肺炎和呼吸机相关性肺炎的疗效优于万古霉素第36页/共65页Pro.Wunderink1于2003年斯沃治疗医院获得性肺炎研究提示：斯沃治疗MRSA所致医院获得性肺炎：生存率较万古霉素提高16.5%临床治愈率较万古霉素提高23.5%Prof.Kollef

2于2004年斯沃治疗呼吸机相关性肺炎研究提示：斯沃治疗MRSA所致呼吸机相关性肺炎：生存率较万古霉素提高22.4%临床治愈率较万古霉素提高41%细菌清除率较万古霉素提高37.6%2篇被2005ATS指南引用的研究

对G＋进行更深入的亚组分析1.WunderinkR.etal.Chest.2003;124:1789-97.2.KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.第37页/共65页专家指出：斯沃治疗G+菌感染临床疗效显著优于β-内酰胺类/糖肽类抗菌药斯沃对金葡菌细菌清除率明显高于β-内酰胺类/糖肽类抗菌药FalagasMEetal.LancetInfectDis.2008;8:53-66.第38页/共65页使用斯沃不良反应发生率低

不良反应发生率(％)StevensetalsharpeetalweigeltetallipskyetalKaplanetalSanPedroetal合计FalagasMEetal.LancetInfectDis.2008;8:53-66.第39页/共65页可能的致病菌联合抗菌治疗表3列出的致病菌和MDR致病菌有抗假单胞菌活性的头孢菌素(头孢吡肟，头孢他定)铜绿假单胞菌或肺炎克雷伯菌(ESBL阳性)有抗假单胞菌活性的碳青霉烯类(亚胺培南或美罗培南)不动杆菌或β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂(哌拉西林-舒巴坦)＋有抗绿脓杆菌活性的氟喹诺酮类(环丙沙星或左氧氟沙星)或氨基糖苷类(阿米卡星，庆大霉素或妥布霉素)＋甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)利奈唑胺或万古霉素嗜肺军团菌2005ATS/IDSA指南推荐斯沃替代

万古霉素治疗MRSA感染ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.第40页/共65页1.WunderinkR.etal.Chest.2003;124:1789-97.第41页/共65页1.WunderinkR.etal.Chest.2003;124:1789-97.*NP：院内肺炎患者分组情况：第42页/共65页P=0.82临床治愈率(%)P=0.18P<0.01(221/417)(202/387)(70/136)(59/136)(22/62)所有患者金葡菌肺炎MRSA肺炎(36/61)斯沃®治疗MRSA院内肺炎，临床治愈率较万古霉素提高23.5%

1.WunderinkR.etal.Chest.2003;124:1789-97.斯沃®治疗院内MRSA肺炎:

临床治愈率显著优于万古霉素第43页/共65页P=0.02580.0%63.5%患者生存率(%)诊断后天数1.WunderinkR.etal.Chest.2003;124:1789-97.(54/85)(60/75)斯沃®治疗院内MRSA肺炎：

生存率较万古霉素提高16.5%第44页/共65页OR11.9，p=0.038OR3.0(P=0.050)血肌肝≤229.8mol/LOR3.0(P=0.005)MRSA肺炎(n=160)无心脏病斯沃®治疗OR1.WunderinkR.etal.Chest.2003;124:1789-97.斯沃®治疗是

MRSA院内肺炎患者生存的重要预测指标第45页/共65页结论治疗MRSA感染院内肺炎，与万古霉素相比，斯沃®(利奈唑胺)具有显著意义生存率提高16.5%(P=0.03)临床治愈率提高23.5%(P<0.01)斯沃治疗是生存和临床治愈的重要预测指标治疗下述疑似MSA院内肺炎，应考虑早期经验性使用

斯沃®(利奈唑胺)入住存在MRSA的医疗机构染色提示为G＋球菌感染存在MRSA的高危因素1.WunderinkR.etal.Chest.2003;124:1789-97.第46页/共65页KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.第47页/共65页第48页/共65页与万古霉素组比较，斯沃®治疗组的临床治愈率提高41%万古霉素P=0.07P=0.02P=0.06(n=434)(n=214)(n=179)(n=70)P=0.001斯沃®临床治愈率(%)5.KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.斯沃®治疗MRSA所致呼吸机相关肺炎的

临床治愈率显著优于万古霉素第49页/共65页斯沃万古霉素细菌清除率(%)P=0.067P=0.091P=0.001(63/128)(44/112)(41/90)(31/93)(23/38)(8/35)斯沃®治疗MRSA呼吸机相关肺炎的：细菌清除率较万古霉素提高37.6%

5.KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.第50页/共65页斯沃®治疗MRSA呼吸机相关肺炎：生存率显著高于万古霉素与万古霉素组比较，斯沃®治疗组的患者生存率提高22.4%

斯沃万古霉素患者生存率(%)P=0.02(108/134)(92/130)(86/110)(78/111)(37/44)(29/47)P=0.07P=0.19G+VAP金黄色葡萄球菌VAPMRSAVAPP=0.15VAP(223/282)(193/262)5.KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.第51页/共65页对4种病人群VAP患者，斯沃®治疗和APACHEII评分≤20都是VAP患者临床治愈的重要预测指标，尤其在MRSA患者斯沃®治疗是MRSA所致呼吸机相关肺炎

临床治愈的重要预测指标APACHEII评分≤20斯沃®治疗MRSAVAP(n=70)金葡菌VAP(n=179)G＋菌VAP(n=214)VAP(n=434)P<0.001P＝0.003P=0.03P=0.01P=0.005P=0.014P=0.008P<0.001KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.OR第52页/共65页5.3

p=0.034.9

p=0.027.2

p=0.0034.6

p=0.01ORMRSAVAP(n=91)KollefMH.etal.Intens