ABmeetingAGI临床应用新启发

ABmeetingAGI临床应用新启发第1页/共36页内容123AGI是餐后血糖的基石AGI作用机制的新思考AGI临床应用新前景历久弥新，AGI临床应用新启发第2页/共36页15141312111098765024681012141618202224早餐‘黎明’时期A1C(%)葡萄糖水平(mmol/L)午夜后早餐后9.08.07.06.5/<6.5小时(n=130)以HbA1C水平分组的2型糖尿病患者的CGMS血糖波动谱在这项研究中，将130例2型糖尿病患者按HbA1C水平分成5组，用24小时动态血糖监测观察其血糖谱的不同。MonnierL,etal.DiabetesCare2007.30:263-269.餐后血糖升高是每个T2DM患者都要面临的问题第3页/共36页/webdata/docs/Guideline_PMG_final.pdf周健，贾伟平..中国医学前沿杂志（电子版）.2012年第4卷第3期‎:75-781天内2/3～3/4的时间

处于餐后高血糖状态一次餐后高血糖对个体可能就是一次危害负荷（危害负荷：餐后高血糖可引起餐后代谢紊乱和组织细胞功能异常。）第4页/共36页MaggsD,etal.DiabetesObesMetab.2008Jan;10(1):18-33.餐后血糖的升高

是内源性和外源性葡萄糖逐渐交替的过程0.40.20-0.2-0.4-30060120180时间（分）清除葡萄糖摄取利用总量来自肝脏的葡萄糖来自食物的葡萄糖出现葡萄糖流量（g/min）混合餐（加85g葡萄糖）外源性葡萄糖：饮食转化为葡萄糖吸收进入循环内源性葡萄糖：胰岛素抑制肝糖生成和输出循环葡萄糖在外周组织内储存和利用三个动力因素：第5页/共36页/webdata/docs/Guideline_PMG_final.pdf餐后高血糖危及患者预后，应规范管理餐后和负荷后高血糖与糖尿病患者的下列预后独立相关：大血管疾病（1+证据等级）视网膜病变（2+证据等级）癌症（2+证据等级）老年2型糖尿病患者的认知功能受损（2+证据等级）增加颈动脉内膜中层厚度（2+证据等级）降低心肌血容量和心肌血流（2+证据等级）氧化应激、炎症和内皮功能紊乱（2+证据等级）第6页/共36页食物的成份小肠的葡萄糖吸收肝脏和外周组织的葡萄糖代谢胰岛素分泌胃排空MaratheCS,etal.DiabetesCare.2013May;36(5):1396-405.多种因素影响着餐后血糖餐后血糖第7页/共36页MaratheCS,etal.DiabetesCare.2013May;36(5):1396-405.2013年版中国2型糖尿病防治指南餐后高血糖的治疗选择需要综合考虑食物的成份：医学营养治疗胃排空：DPP-4抑制剂、GLP-1激动剂小肠葡萄糖吸收：α-糖苷酶抑制剂（AGI）胰岛素分泌：格列奈类、磺脲类、胰岛素、GLP-1激动剂、DPP-4抑制剂肝脏和外周组织的葡萄糖代谢：双胍类、噻唑烷二酮类第8页/共36页2013年版中国2型糖尿病防治指南/files/final-file-hypo-guidelines.pdf/webdata/docs/Guideline_PMG_final.pdf‎AGI始终是控制餐后高血糖的基石2013年版中国2型糖尿病防治指南α-糖苷酶抑制剂适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者2013年ACCE糖尿病管理路径推荐α-糖苷酶抑制剂作为2型糖尿病患者一线治疗药物，尤其是当餐后血糖升高时2011年IDF餐后血糖管理指南优先降糖餐后血糖的药物包括α-糖苷酶抑制剂第9页/共36页内容21AGI是餐后血糖的基石AGI作用机制的新思考3AGI临床应用新前景历久弥新，AGI临床应用新启发第10页/共36页AGI作用机制的新思考—促进GLP-1的分泌AGIs经典途径新思考抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖增加GLP-1分泌，模拟肠促胰素效应第11页/共36页PratleyRE,etal.RevDiabetStud.2008Summer;5(2):73-94.GLP-1凭借多样性作用，成为糖尿病治疗领域的热点第12页/共36页SalcedoI,etal.BrJPharmacol.2012Jul;166(5):1586-99.宁光.中国内分泌代谢.2010;26(9):增录9GLP-1主要由远端回肠和升结肠的L细胞分泌主要生理刺激物为富含脂肪和碳水化合物的食物第13页/共36页本实验中给予雄性Sprague-Dawley大鼠（200-250克）小肠灌注5mM葡萄糖30min，作为对照时期，之后再进一步灌注25、50或100mM的葡萄糖，持续30min。分别在第一时相（30-40min）和第二时相（40-60min）阶段每隔5min收集浆膜分泌物，采用ELISA试剂盒来分析GIP、GLP和PPY的AUCreactive，统计学分析采用非配对t检验方法与5mM葡萄糖灌注时期的数值相比较。宁光.中国内分泌代谢.2010;26(9):增录9MaceOJ,etal.JPhysiol.2012Jun15;590(Pt12):2917-36.进餐后GLP-1分泌呈双相性第一时相：食物接触上部小肠K细胞，刺激GIP分泌，通过神经内分泌调节间接刺激GLP-1分泌第二时相：营养物质直接刺激L细胞分泌GLP-1第1时相第2时相第1时相第2时相*与5mM葡萄糖相比：P<0.05第二相分泌刺激的GLP-1分泌尤为重要第14页/共36页NauckMA,etal.Diabetologia.2011Jan;54(1):10-8.α-糖苷酶抑制剂能够延缓营养物质在肠道的吸收正常的糖吸收模式糖空肠回肠大肠十二指肠吸收部位较为集中糖伏格列波糖延迟的糖吸收模式空肠回肠大肠十二指肠消化吸收过程延长分泌GLP-1的L细胞主要分布在小肠远端第15页/共36页本实验，根据糖化血红蛋白、血糖、血胰岛素，血DPP-4活性、体重分组，把7周龄的糖尿病小鼠（ob/ob鼠）分为4组（每组6只），实验期间分别给予包含伏格列波糖0.001%（1.4mg/Kg/天）、伏格列波糖0.005%（6.5mg/Kg/天）、0.03%吡格列酮（46.8mg/Kg/天）的饮食，对照组ob/ob鼠及正常对照小鼠（？/+鼠）给予不含药物的饮食（vehicle饮食），给药28天后检测小肠近端、远端和结肠处的GIP和活性GLP-1水平。1.MoritohY,etal..JPharmacolExpTher.2009May;329(2):669-76.伏格列波糖刺激小肠远端和结肠的GLP-1第二相分泌肠道活性GLP-1含量（pmol/g）Vs.对照组ob/ob鼠*P≤0.025（单尾Williams’检验）#P≤0.025（单尾Shirley-Williams’检验）第16页/共36页伏格列波糖短期治疗和长期治疗对GLP-1分泌的影响短期治疗长期治疗伏格列波糖是否存在不同？第17页/共36页本实验，根据糖化血红蛋白、血糖、血胰岛素，血DPP-4活性、体重分组，把7周龄的糖尿病小鼠（ob/ob鼠）分为4组（每组6只），实验期间分别给予包含伏格列波糖0.001%（1.4mg/Kg/天）、伏格列波糖0.005%（6.5mg/Kg/天）、0.03%吡格列酮（46.8mg/Kg/天）的饮食，对照组ob/ob鼠及非糖尿病小鼠（？/+鼠）给予不含药物的饮食（vehicle饮食）1天，观察DPP-4酶活性和血浆活性GLP-1水平。1.MoritohY,etal..JPharmacolExpTher.2009May;329(2):669-76.伏格列波糖短期治疗显著提高活性GLP-1水平，

但不影响DPP-4酶活性血浆DPP-4酶活性（%ob/ob对照组）血浆活性GLP-1水平（pmol/L）给药第一天#P≤0.025Vs.对照组ob/ob鼠第18页/共36页一项双盲研究，72例志愿者在1次负荷剂量后用药7天，共分为6组，每组12名志愿者，分别接受伏格列波糖0.5mg、1.0mg、2.0mg、5.0mg和安慰剂。在标准化早餐后180min采取血样，分析葡萄糖，胰岛素，C肽，抑胃多肽，和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平。GökeB,etal.Digestion.1995;56(6):493-501.在健康志愿者中，

伏格列波糖短期治疗显著增加GLP-1分泌伏格列波糖与基线相比：*P<0.05；***P<0.001第19页/共36页

YusukeMoritoh,etal.MolCellPharmacol2009;1(4):188-192.伏格列波糖短期治疗提高GLP-1水平的机制短期治疗：直接刺激GLP-1分泌第20页/共36页本实验，根据糖化血红蛋白、血糖、血胰岛素，血DPP-4活性、体重分组，把7周龄的糖尿病小鼠（ob/ob鼠）分为4组（每组6只），实验期间分别给予包含伏格列波糖0.001%（1.4mg/Kg/天）、伏格列波糖0.005%（6.5mg/Kg/天）、0.03%吡格列酮（46.8mg/Kg/天）的饮食，对照组ob/ob鼠（6只）及非糖尿病小鼠（？/+鼠5只）给予不含药物的饮食（vehicle饮食），共持续干预20天，观察DPP-4酶活性1.MoritohY,etal..JPharmacolExpTher.2009May;329(2):669-76.伏格列波糖持续长期给药明显降低DPP-4酶活性降糖7 小鼠年龄（周）8 9 10 血浆DPP-4酶活性（参照未给药糖尿病小鼠）未给药糖尿病小鼠0.001%倍欣®的糖尿病小鼠0.005%倍欣®的糖尿病小鼠正常对照小鼠###与未给药糖尿病小鼠对比，P值≤0.025200406080100120140160(%)伏格列波糖降低血浆DPP-4的活性主要归咎于减少血浆中DPP-4酶蛋白浓度，其机制有待进一步确定第21页/共36页本实验，根据糖化血红蛋白、血糖、血胰岛素，血DPP-4活性、体重分组，把7周龄的糖尿病小鼠（ob/ob鼠）分为4组（每组6只），实验期间分别给予包含伏格列波糖0.001%（1.4mg/Kg/天）、伏格列波糖0.005%（6.5mg/Kg/天）、0.03%吡格列酮（46.8mg/Kg/天）的饮食，对照组ob/ob鼠（6只）及非糖尿病小鼠（？/+鼠5只）给予不含药物的饮食(vehicle饮食)，共持续干预28天，观察伏格列波糖和吡格列酮长期给药对神经分化因子1基因和胰高血糖素基因受体表达的影响1.MoritohY,etal..JPharmacolExpTher.2009May;329(2):669-76.伏格列波糖持续长期给药，

增加神经分化因子1基因和胰高血糖素基因的表达Vs.对照组ob/ob鼠*P≤0.025（单尾Williams’检验）结肠胰高血糖素mRNA水平（相对于ACTB的表达量）在17小时空腹后给药28天结肠神经分化因子1基因mRNA水平（相对于ACTB的表达量）结肠Gcg基因表达与Neurod1转录因子增加，促进肠道L细胞的分化，增加L细胞的数量，从而使GLP-1分泌增加第22页/共36页7周龄的糖尿病小鼠（ob/ob鼠）分为4组（每组6只），实验期间分别给予包含伏格列波糖0.001%（1.4mg/Kg/天）、伏格列波糖0.005%（6.5mg/Kg/天）的饮食，对照组ob/ob鼠（6只）及正常对照小鼠（？/+鼠5只）给予不含药物的饮食（vehicle饮食），给药23天后检测血活性GLP-1水平。MoritohY,TakeuchiK,Hazama.JPharmacolExpTher.2009May;329(2):669-76.伏格列波糖持续长期给药

升高血中总GLP-1水平与活性GLP-1水平*0.0010.005对照组伏格列波糖（%）对照组Ob/ob？/+181614121086420血总GLP-1水平（ng/ml）*P≤0.025Vs.对照组ob/ob鼠#0.0010.005对照组伏格列波糖（%）对照组Ob/ob？/+#30252015105035血活性GLP-1水平（pmol/l）#P≤0.025Vs.对照组ob/ob鼠第23页/共36页对2型糖尿病患者24例，每天餐前口服给药伏格列波糖0.3mg，在给药前和给药后12周进行饮食负荷试验，检测对肠促胰岛素的影响。1.NaritaTetal.DiabetesObesMetab.2012Mar;14(3):283-7.在2型糖尿病患者中：

伏格列波糖长期治疗显著升高活性GLP-1浓度0246810给药前活性GLP-1AUC（pmol·hr/L)12周后8.510.1P＜0.05n=24n=24mean±SE2468100分钟后（pmol/L)30分钟后60分钟后120分钟后*给药伏格列波糖12周后伏格列波糖给药前P＜0.05（vs给药前）活性GLP-1浓度0第24页/共36页

YusukeMoritoh,etal.MolCellPharmacol2009;1(4):188-192.伏格列波糖长期治疗提高GLP-1水平的机制短期治疗：直接刺激GLP-1分泌长期治疗：降低DPP-4酶蛋白水平，从而降低DPP-4活性增加GLP-1分泌增加NEUROD1和胰高血糖素基因的表达，从而增加肠道GLP-1含量第25页/共36页内容123AGI是餐后血糖的基石AGI作用机制的新思考AGI临床应用新前景历久弥新，AGI临床应用新启发第26页/共36页BaggioLL,etal.Gastroenterology.2007May;132(6):2131-57YukioHorikawa,etal.JDiabetesInvest,2011;2(3):200-203..AGIs与DPP-4抑制剂联合，具有协同效应进食小肠分泌活性GLP-1肠促胰素效应营养物质在肠道刺激无活性GLP-1DPP-4抑制剂AGIs延长碳水化合物吸收第27页/共36页6周龄的db/db鼠及db/+鼠，实验期间分别给予阿格列汀（0.03%），伏格列波糖（0.001%），或阿格列汀（0.03%）及伏格列波糖（0.001%）的饮食，对照组db/db鼠及正常对照小鼠（db/+）给予普通饮食，给药27天，在第23天时取血检测总体GIP、活性GLP-1、DPP-4酶活性。26天时取血样检测总体血浆GLP-1水平。1.MoritohY1,TakeuchiK,HazamaM.DiabetesObesMetab.2010Mar;12(3):224-33.动物实验：伏格列波糖单药显著降低DPP-4酶活性，

与阿格列汀协同升高活性GLP-1水平降糖*对照组对照组db/dbdb/+403020100活性GLP-1水平（pmol/L）50阿格列汀阿格列汀+伏格列波糖伏格列波糖60**P<0.01P<0.01P<0.05两者联合具协同效应1+1＞2DPP-4活性水平活性GLP-1水平*对照组对照组db/dbdb/+806040200DPP-4活性水平（%对战db/db鼠）100阿格列汀阿格列汀+伏格列波糖伏格列波糖120*P<0.01P<0.05两者联合对DPP-4酶作用无协同第28页/共36页6周大的ZDF-leprfa/Crl雄性小鼠，分别给予赋形剂或药物，利格列汀1mgkg、伏格列波糖1mg/kg和联合治疗，每天1次共3天，第4天在整夜空腹后行蔗糖口服糖耐量试验，分别在治疗前和给予蔗糖4g/kg口服后5、15,30,60,和120min检测血糖、胰岛素、DPP-4和GLP-1水平。JonesRB,etal.EurJPharmacol.2014Apr15;729:59-66.动物实验：伏格列波糖与DPP-4抑制联合，协同升高活性GLP-1水平*与利格列汀和伏格列波糖单药组相比：P<0.0011+1＞2第29页/共36页一项开放标签、随机、三治疗组、3期和6通道交叉研究，入组了24例2型糖尿病日本患者，分别给予维格列汀50mgbid，伏格列波糖0.2mgtid，或两药联合治疗3天，在稳态时采取血样，检测GLP-1、血糖、胰岛素等。YamaguchiM,etal.IntJClinPharmacolTher.2013Aug;51(8):641-51.临床研究：伏格列波糖与DPP-4抑制联合，协同升高GLP-1水平，降低血糖GLP-1(pM)血糖（mg/dl）联合组与维格列汀组相比：P<0.001与伏格列波糖组相比：P<0.0001联合组与两单药组相比：P<0.0001第30页/共36页151例原使用阿格列汀25mgqd血糖不达标的患者，随机加用伏格列波糖0.2mgqd，或伏格列波糖0.2mgtid，或安慰剂对照，治疗12周。1.TakaharaM,ShiraiwaT,KatakamiN,etal.EndocrJ.2014Feb22.临床研究：伏格列波糖与DPP-4抑制剂联用可进一步降低HbA1c且改善血糖漂移降糖注：1,5-脱水-D-山梨醇(1,5-AG)：一种反映短期内血糖波动的指标（24小时内可反映出变化），下降提示血糖波动较大，漂移明显安慰剂对照0.2mg